專利名稱：吖啶化合物在離子液體中的簡(jiǎn)便n-烷基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性涉及用于制備雜芳族化合物的N-烷基衍生物的合成方法。更具體 地說，本發(fā)明涉及離子液體溶劑在吖啶及相關(guān)化合物的N-烷基化中的用途。
背景技術(shù)：
化學(xué)發(fā)光的吖啶鐺化合物已顯露為極其有用的免疫分析和核酸分析的標(biāo)記。如 Law等人在美國專利No. 5，656，426和Natrajan等人在美國專利No. 6，664，043中所述的， 含有N-磺丙基(NSP)的親水性吖啶鐺酯類可用于蛋白標(biāo)記以及用于制備小分子共軛物；這 些專利的公開內(nèi)容通過引用并入到此處。這些親水性吖啶鐺酯類在免疫分析中提供了改進(jìn) 的性能。含有N-磺丙基的吖啶鐺酯類的合成必然伴有用強(qiáng)力的致癌原1，3_丙磺酸內(nèi)酯將 相應(yīng)的吖啶酯類N-烷基化。通常，如Law等人在美國專利No. 5，656，426中所述的，該反應(yīng) 通過在沒有溶劑的情況下加熱吖啶酯與巨大過量的丙磺酸內(nèi)酯來進(jìn)行，該專利通過引用并 入到此處。該反應(yīng)在

圖1中示出。如由Law所述的NSP-DMAE-NHS酯的合成反應(yīng)(圖1，R =NHS)具有幾個(gè)缺陷，包括較低的分離產(chǎn)物(25% )的收率以及需要使用相對(duì)于吖啶前體 巨大過量的丙磺酸內(nèi)酯(50倍)。如最近由Bolt 和 Golka 在 Toxicology Lett. 2004，151，251-254 中所報(bào)告的(該 文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用并入)，丙磺酸內(nèi)酯是直接烷基化的、有遺傳毒性的和致癌的。 Bolt和Golka發(fā)現(xiàn)，“在暴露于1，3-丙磺酸內(nèi)酯的一群人內(nèi)觀察到的惡性腫瘤令人驚訝地 與從現(xiàn)有的動(dòng)物研究所預(yù)期的結(jié)果一致”，且其特征在于潛伏時(shí)間為在有限時(shí)期的過去暴 露之后的多達(dá)30-40年或更久。因此，在限制使用該毒性試劑的反應(yīng)條件下的化學(xué)轉(zhuǎn)化是 所希望的。新近，Evangelista等人在美國專利No. 6，924，154(該專利的公開內(nèi)容通過引用 并入到此處)報(bào)告了通過微波加熱相應(yīng)的吖啶酯和20倍過量的純凈1，3-丙磺酸內(nèi)酯來合 成具有N-磺丙基的吖啶鐺酯。該合成方法需要將在與強(qiáng)酸的反應(yīng)中形成的多磺化吖啶鐺 酯類水解，從而將它們轉(zhuǎn)化為單磺化(monosulfonatdN-磺丙基的第二步，隨后進(jìn)行大規(guī) 模色譜提純，從而獲得總收率為53%的含有N-磺丙基的吖啶鐺酯。顯然，如果該吖啶酯含 有酸敏感的官能團(tuán)，例如NHS酯，則該酸水解步驟不能進(jìn)行，且所需單磺化產(chǎn)物的總收率很 可能非常低，如Law在美國專利No. 5，656，426中所觀察到的。另外，產(chǎn)物的大規(guī)模色譜提 純的必要性也是不希望有的。Adamczyk等人在J. Org. Chem. 1998，63，5636-5639 (該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用 并入到此處)中報(bào)告，在吖啶磺酰胺類中引入N-磺丙基可以使用試劑3-三氟甲磺酰氧基 (trifloxy)丙磺酸新戊酯來進(jìn)行。雖然這一程序不使用1，3_丙磺酸內(nèi)酯，但不得不單獨(dú)地 合成試劑3-三氟甲磺酰氧基丙磺酸酯，而且使用該試劑的N-烷基化需要7天來獲得34% 的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率。以上引用的文獻(xiàn)指出，將N-磺丙基引入到吖啶化合物中存在普遍的困難，這需要 在純凈烷基化劑如丙磺酸內(nèi)酯中在高溫下進(jìn)行反應(yīng)，隨后酸處理，以便水解多磺化材料，隨后大規(guī)模色譜提純所需的N-磺丙基吖啶鐺酯。顯然，有助于以良好的收率實(shí)現(xiàn)該化學(xué)轉(zhuǎn)化 但使用僅僅有限量的丙磺酸內(nèi)酯且不需要大規(guī)模色譜提純的適宜且相對(duì)有益于健康的反 應(yīng)介質(zhì)將是有利的。另外，最大限度減少多磺化物形成的任何方法可以將含有含有酸敏感 的官能團(tuán)的吖啶酯N-烷基化。近年來，離子液體(IL)已越來越普遍用于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，通常被稱為“綠色溶 劑”，不僅因?yàn)樗鼈兛梢灾貜?fù)利用，也因?yàn)樗鼈兙哂袠O低的揮發(fā)性、低毒性、不燃性、高熱 穩(wěn)定性以及溶解各種各樣的溶質(zhì)的能力。Holbrey和Seddon在Clean Products and Processes 1999，1，223-236 (其公開內(nèi)容通過引用在此處并入)中的綜述描述了離子液體 的一些性能。Hagiwara 和 Ito 在 J. Fluorine Chem. 2000，705，221-227 中的另一綜述(在 此處通過引用并入)描述了烷基咪唑鐺陽離子和氟陰離子的室溫離子液體。Hagiwara和 Ito指出，“室溫離子液體或熔鹽被定義為僅含有離子物質(zhì)而沒有任何中性分子且具有低于 298K的熔點(diǎn)的材料”。由烷基咪唑鐺陽離子衍生的許多離子液體可以市購，尤其已經(jīng)用于文 獻(xiàn)中的兩種是六氟磷酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺[BMIM] [PF6]和四氟硼酸1_ 丁基-3-甲基 咪唑鐺[BMIM] [BF4]。離子液體已經(jīng)作為各種合成有機(jī)轉(zhuǎn)化的反應(yīng)介質(zhì)研究，包括如Earle等人在Org. Lett. 2004，6，707-710 中所述的氧化；如由 Mo 等人在 J.Am. Chem. Soc. 2005，727，751-760 中所述的 Heck 反應(yīng)；如由 Jorapur 等人在 Tetrahedron Lett. 2006，47，2435-2438 中所 述的吡咯類和吲哚類的N-烷基化；如Le等人在Synthesis 2004，2，208-212中所述的鄰 苯二甲酰亞胺類的N-烷基化；以及如由Miao和Chan在J. Org. Chem. 2005，70，3251-3255 中所述的肽合成，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用并入到此處。Elomari的美國專利公開 2007/0142690 (其公開內(nèi)容通過引用并入到此處)披露了烯烴在離子液體中用異鏈烷烴的 烷基化。IL作為用于將吖啶酯N-烷基化為N-磺丙基吖啶鐺酯的反應(yīng)介質(zhì)的用途在文獻(xiàn)中 沒有被報(bào)道過。雖然離子液體可用于各種合成轉(zhuǎn)化，但它們的用途迄今為止是相當(dāng)有限的，尤其 對(duì)于工業(yè)規(guī)模的合成而言。發(fā)明概述已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過使吖啶化合物與烷基化劑在離子液體溶劑中接觸，可有 效地將吖啶化合物轉(zhuǎn)化為吖啶鐺化合物。通過該方法，與先前的方法相比，可以大大減少烷 基化劑的量，這是特別有利的，因?yàn)橥榛噭┦歉叨拘缘暮?或致癌的。根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了吖啶化合物的N-烷基化方法，該方法包括提供 包含該吖啶化合物、烷基化劑和離子液體溶劑的反應(yīng)混合物，并將該反應(yīng)混合物加熱到約 IOO0C -約200°C，從而將該吖啶化合物轉(zhuǎn)換為N-烷基吖啶鐺化合物。對(duì)該吖啶化合物的結(jié) 構(gòu)基本上沒有限制，它可以包括吖啶酯或磺酰胺類，兩者均在吖啶鐺核的C-9位置上形成。 在各種非限制性實(shí)施方案中，烷基化劑與吖啶化合物的摩爾比低于約20 1，典型地低于 約15 1，優(yōu)選低于約10 1，且該離子液體溶劑以至少約1 1，更典型地至少約2 1， 并且優(yōu)選至少約51的離子液體溶劑與吖啶化合物的摩爾比存在?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)的吖啶至吖啶鐺的總轉(zhuǎn)化率超過已知方法的總轉(zhuǎn)化 率，并且典型地是大于約70 %，更典型地大于約75 %，優(yōu)選大于約80 %，并且理想地大于約 85%。該高轉(zhuǎn)化效率部分歸因于最大限度減少離子液體溶劑中的多烷基化，這構(gòu)成了在已知方法之上的令人驚奇且有用的進(jìn)步。根據(jù)上述方法的優(yōu)選離子液體溶劑具有以下結(jié)構(gòu)式 其中η是1-9，優(yōu)選1-5的整數(shù)，更優(yōu)選η = 3 ；以及X表示陰離子，該陰離子可以是下列組中的成員四氯鋁酸根；六氟銻酸根；二氰 胺；硫氰酸根；硝酸根；商素；三氟乙酸根；四氟硼酸根；六氟磷酸根；甲基磺酸根；三氟甲 基磺酸根；三(五氟乙基)三氟磷酸根；雙(三氟甲基磺酰)亞胺；或它們的組合。優(yōu)選，χ 是四氟硼酸根或六氟磷酸根。在各種實(shí)施方案中，離子溶劑包括[BMIM] [PF6](六氟磷酸1_ 丁基_3_甲基咪唑 鐺)或[BMIM] [BF4](四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鐺)，各自是本發(fā)明實(shí)施中的優(yōu)選的單 獨(dú)或組合使用的離子液體溶劑。對(duì)烷基化劑沒有特別限制，且例如可以選自磺酸內(nèi)酯；鹵化乙酸酯；和烷基鹵或 三氟甲磺酸烷基酯，其中所述烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)雜原子和不飽和鍵；其中磺酸內(nèi)酯 是優(yōu)選的烷基化試劑，尤其具有以下結(jié)構(gòu)的磺酸內(nèi)酯 其中η = 1或2，按名稱分別為1，3_丙磺酸內(nèi)酯和1，4_ 丁磺酸內(nèi)酯，1，3_丙磺酸 內(nèi)酯是根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的烷基化劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述方法尤其可用于制備具有式(V)的結(jié)構(gòu)的
吖啶鐺酯化合物
8 其中R7和R8可以是相同或不同的，并且選自氫、鹵素、-OR和R ；其中R是含有至 多20個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中R12選自下 列基團(tuán)(i)-OR ；(ii) -O-N- 丁二酰亞胺基；(iii) -NH- (CH2) 5-C ( = 0) -O-N- 丁二酰亞胺基；以及(iv) -NH- (C2H4O)n-C2H4NH_C ( = 0) - (CH2) 3_C ( = 0) -O-N- 丁二酰亞胺基，其中 η = 0-5。根據(jù)該方面的方法包括(1)提供包括吖啶化合物、1，3_丙磺酸內(nèi)酯和離子液體 溶劑的反應(yīng)混合物，該吖啶化合物具有式(Vb)的結(jié)構(gòu) 其中R7、R8和R12如以上所定義；以及(2)將所述反應(yīng)混合物加熱至大約100°C到大約200°C，從而將所述式(Vb)的吖啶 化合物轉(zhuǎn)化為式(V)的吖啶鐺酯化合物。雖然預(yù)期1，3_丙磺酸內(nèi)酯與吖啶化合物的任何 摩爾比是有用的，但在各種非限制性實(shí)施方案中，1，3_丙磺酸內(nèi)酯與吖啶化合物的摩爾比 低于約20 1，典型地低于約15 1且優(yōu)選低于約10 1。類似地，可以使用任何量的離 子液體溶劑，然而，離子液體溶劑通常以至少約1 1，更典型地至少約2 1且優(yōu)選至少約 51的離子液體溶劑與吖啶化合物的摩爾比存在。在又一個(gè)方面，提供了制備具有式(VI)的結(jié)構(gòu)的吖啶鐺磺酰胺化合物的方法 其中R7和R8可以是相同或不同的，且選自氫、鹵素、-OR和R ；其中R是含有至多20個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中Rltl和R11可以 是相同或不同的，表示含有至多20個(gè)雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基；該方法 包括(1)提供包括吖啶化合物、1，3_丙磺酸內(nèi)酯和離子液體溶劑的反應(yīng)混合物，該吖 啶化合物具有式(Via)的結(jié)構(gòu) 其中R7、R8、R10和R11如以上所定義；以及(2)將該反應(yīng)混合物加熱到約100°C -約200°C，從而將該式(VIB)的吖啶化合物 轉(zhuǎn)化為式(VI)的吖啶鐺磺酰胺化合物。對(duì)1，3_丙磺酸內(nèi)酯、吖啶和離子溶劑的相對(duì)量沒 有特別限制，且可以如以上所規(guī)定。通過參照以下詳細(xì)說明、附圖和所附權(quán)利要求可以更好地理解本發(fā)明的這些和其 它方面。附圖簡(jiǎn)述圖1例示了用于合成NSP-DMAE-NHS (R = NHS)(如Law等人在美國專利 No. 5，656，426中所述的)以及用于合成NSP-DMAE-OMe (R = OMe)的、在沒有溶劑的情況下 吖啶酯用強(qiáng)力致癌原1，3-丙磺酸內(nèi)酯N-烷基化。圖2A是吖啶甲酯在純凈1，3-丙磺酸內(nèi)酯中的反應(yīng)的HPLC分析，顯示了對(duì)應(yīng)于多 磺化產(chǎn)物的幾個(gè)峰。圖2B是吖啶甲酯與1，3-丙磺酸內(nèi)酯在離子液體溶劑[BMIM] [PF6]中 的反應(yīng)的HPLC分析，其顯示了多磺化產(chǎn)物比圖2A中要少得多。圖3例示了實(shí)施例5的轉(zhuǎn)化，其中在吖啶核的C2和C7位置上具有給電子烷氧基 (-0R)官能團(tuán)的吖啶甲酯在離子液體溶劑[BMIM] [PF6]中在位阻吡啶堿的存在下用1，3_丙 磺酸內(nèi)酯進(jìn)行烷基化，從而提供N-磺丙基(NSP)吖啶鐺甲酯，后者隨后在酸中水解。詳細(xì)描述在這里使用的所有術(shù)語意欲具有本領(lǐng)域中的普通含義，除非另有規(guī)定。術(shù)語“離子 液體”是指室溫或接近室溫(例如士20°C )離子液體(或熔鹽)，其為僅含有離子物質(zhì)而無 任何中性分子且具有低于298K的熔點(diǎn)的材料。短語“無任何中性分子”是指，離子液體在 其最基本水平上由陽離子和陰離子組分組成，但不意味著，包括離子液體溶劑的溶劑體系 除了離子液體以外不包括中性物質(zhì)。
本發(fā)明一般性涉及吖啶鐺化合物，尤其吖啶鐺酯類和吖啶鐺磺酰胺類的合成方 法，該方法是通過將相應(yīng)的吖啶化合物在離子液體(IL)中進(jìn)行N-烷基化。該方法尤其可 用于制備親水性吖啶鐺酯類和磺酰胺類。本發(fā)明的轉(zhuǎn)化通?？梢耘e例說明如下 其中吖啶化合物丄通過在離子液體溶劑中用烷基化劑RX處理而轉(zhuǎn)化成吖啶鐺化 合物1烷基化劑RX包括烷基部分R和離去基團(tuán)X。如虛線所示，R可以是二價(jià)基團(tuán)，它可 以與X —起形成環(huán)，使得X可以有利地包括在吖啶鐺化合物1中，從而賦予官能團(tuán)(例如增 加親水性或作為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的起點(diǎn))。雖然該反應(yīng)路線舉例說明了未被取代的吖啶化合物 的簡(jiǎn)單情形，但在吖啶化合物攜帶附加官能團(tuán)，例如在C-9位置上攜帶酯或磺酰胺基團(tuán)和/ 或在更難于烷基化的吖啶核的C2和/或C7位置上攜帶給電子基團(tuán)的情況下，本發(fā)明的優(yōu) 點(diǎn)可以得到最充分的實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)包括改進(jìn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的分離收率，副產(chǎn)物如通常由烷 基磺內(nèi)酯烷基化劑的使用所導(dǎo)致的多磺化副產(chǎn)物的形成減少、以及高毒性的烷基化劑，例 如強(qiáng)力致癌原1，3-丙磺酸內(nèi)酯的使用減少。該方法還提供了在克規(guī)模下高收率合成含有 N-磺基烷基如N-磺丙基的親水性吖啶鐺酯類的一般程序。本發(fā)明也被考慮通常用于吖啶 化合物用其它烷基化劑的N-烷基化。所述反應(yīng)混合物將包括在室溫或室溫附近為液體的離子液體。離子液體典型地包 括有機(jī)陽離子和陰離子，該陰離子有時(shí)然而并非總是純粹的無機(jī)物質(zhì)。該有機(jī)陽離子典型 地是季銨化合物，包括四烷基銨在內(nèi)，且更典型地是N-烷基雜芳族物質(zhì)，例如N-烷基吡啶 鐺、1，3_ 二烷基咪唑鐺、N-二烷基吡咯烷鐺等。另外，鱗和锍型離子液體也可是適合的，但 它們是不太優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的陽離子。在各種N-烷基雜芳族陽離子中，特別可以提到N-烷基吡啶鐺和1，3-. 鐺陽離子。N-烷基吡啶鐺陽離子通?？梢杂檬?I)來表示
(I) 其中R1是C1,烴基，例如烷基，鏈烯基，炔基，芳基和芳烷基(例如，芐基)，各任選 包括一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氧、硫和它們的組合中的雜原子，前提條件是該雜原子沒有形成 可與該烷基化劑或與該吖啶化合物反應(yīng)的結(jié)構(gòu)部分；且其中R意欲表示在該環(huán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子上的任選的取代，且典型地選自氫、鹵素或烷基(甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己 基等)，并且它同時(shí)可包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，服從如上所述的相同前提條件。通常，R1是 C1^20烷基，更通常C1,烷基，優(yōu)選CV6烷基，其中可以列舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、正戊基、新戊基和異戊基。R表示在任何碳原子上的取代基，并且通常是氫，但也 可以是甲基、乙基、丙基等。各種式⑴的N-烷基吡啶鐺陽離子的代表不受限制地是N-甲 基吡啶鐺、N-乙基吡啶鐺、N-丙基吡啶鐺、N- 丁基吡啶鐺、N-戊基吡啶鐺和N-己基吡啶鐺。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，離子液體包括1，3-二烷基咪唑鐺陽離子。這種陽離子典 型地具有式(II)所示的結(jié)構(gòu) 其中R2和R3獨(dú)立地表示C1,烴基，例如烷基、鏈烯基、炔基、芳基和芳烷基(例如 芐基)，各自任選地包括一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氧、硫和它們的組合中的雜原子，前提條件是 所述雜原子不形成可與烷基化劑或與吖啶化合物反應(yīng)的結(jié)構(gòu)部分；且R4、R5和R6獨(dú)立地選 自氫、鹵素、烷基(甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)，且該烷基可以包括一個(gè)或多個(gè)雜 原子，服從如上所述的相同前提條件。在優(yōu)選實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地是CV2tl烷基，更典 型地C1,烷基，優(yōu)選Cp6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、新戊 基和異戊基。包括一個(gè)或多個(gè)雜原子、在本發(fā)明的條件下不反應(yīng)的基團(tuán)例如可以列舉出具 有氧雜取代的烷基(例如醚)、氟烷基或全氟烷基取代基。式(II)的代表性1，3-二烷基咪唑鐺陽離子包括、但不限于表1中給出的陽離子。
基咪唑鐺，1-戊基-3-甲基咪唑鐺，1-己基-3-甲基咪唑鐺，1-庚基-3-甲基咪唑鐺陽離子 以及1-辛基-3-甲基咪唑鐺。1-丁基-3-甲基咪唑鐺在文獻(xiàn)中經(jīng)常稱為[BMIM]，是用于 實(shí)施本發(fā)明的離子液體中的目前優(yōu)選的陽離子。 認(rèn)為適合的其它陽離子包括但不限于吡咯烷鐺陽離子，例如1-丁基-1-甲基吡咯烷鐺，烷基銨陽離子，包括三(乙基)己基銨和乙基二甲基丙基銨以及鱗陽離子，例如，三 (己基)四癸基鱗?？梢允菬o機(jī)或有機(jī)物質(zhì)的各種陰離子可以用作離子液體中的抗衡離子，包括但不 限于金屬或準(zhǔn)金屬鹵化物陰離子，例如四氯鋁酸根(AlCl4-)、四溴鋁酸根(AlBiV)、六氟銻 酸根(SbF6O、六氟砷酸根(AsF6-)(僅舉出幾個(gè)例子)。其他適合的陰離子包括但不限于鹵素 離子(Cr、Br_和Γ)、高氯酸根、氫氧根、F(HF)n_、四氟硼酸根(BF4)、四氯硼酸根、六氟磷酸 根(PF6-)、硝酸根、三氟甲烷磺酸根(三氟甲磺酸根)、甲基磺酸根(甲磺酸根)、對(duì)甲苯磺酸 根、二氰胺、全氟丁基磺酸根、三氟乙酸根(CF3COO-)、CF3CF2CF2C00_、二丁基磷酸根、碳酸根、 乳酸根、三(五氟乙基)三氟磷酸根[(C2F5)3PF3F、雙(三氟甲基磺酰)亞胺[(CF3SO2)2N-], 雙(全氟乙基磺酰)亞胺、硫酸氫根、甲基碳酸根、CV16烷基硫酸根，包括例如甲基硫酸根、 乙基硫酸根和辛基硫酸根、2-(2_甲氧基乙氧基)乙基硫酸根、硫氰酸根、三(三氟甲基磺酰 基)甲基[(CF3SO2)3Cl 等。在一個(gè)實(shí)施方案中，該陰離子是含氟陰離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該離子是無機(jī) 含氟離子。優(yōu)選地，該陰離子是四氟硼酸根(BF4-)或六氟磷酸根(PF6-)。雖然在室溫下熔 化的任何離子液體被認(rèn)為可根據(jù)本發(fā)明使用，但優(yōu)選的離子液體是根據(jù)式(I)和(II)的陽 離子的四氟硼酸(BF4-)或六氟磷酸(PF6-)鹽。根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的離子液體可以一般通過式(III)來描述 該化合物在這里縮寫為[BMIM] [X_]，其中X_表示在這里列舉的任何陰離子，優(yōu)選 四氟硼酸根[BF4-]和六氟磷酸根[PF6-]，鑒于用這些化合物獲得的優(yōu)異結(jié)果。這兩種陰離 子的離子液體因此被分別稱為[BMIM] [BF4I和[BMIM] [PF610根據(jù)式(III)的示例性離子 液體包括、但不限于四氯鋁酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；六氟銻酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；1- 丁基-3-甲基咪唑鐺二氰胺鹽；硫氰酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；硝酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；氯化1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；碘化1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；三氟乙酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；四氟硼酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；六氟磷酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；甲磺酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；三氟甲基磺酸I- 丁基-3-甲基咪唑鐺；三(五氟乙基)三氟磷酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺；
雙(三氟甲基磺酰)亞胺1- 丁基-3-甲基咪唑鐺?？紤]可用于實(shí)施本文所述的合成方法的離子液體的其它非限制性例子是其中上 述離子液體的丁基被其他C1,烷基鏈如甲基、乙基、丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸 基替換的那些離子液體。離子液體的其他非限制性例子是除式(III)離子液體之外的離子 液體，例如
0084]四氟硼丨酸三(乙基)己基銨；0085]六氟磷丨酸三(乙基)己基銨；0086]六氟銻丨酸三(乙基)己基銨；0087]雙(三氟甲基磺酰)亞胺三(乙基)0088]四氟硼丨酸三(己基)十四烷基鱗；0089]六氟磷丨酸三(己基)十四烷基鱗；0090]六氟銻丨酸三(己基)十四烷基鱗；0091]雙(三氟甲基磺酰)亞胺三(己基)0092]四氯鋁丨酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鐺0093]六氟銻丨酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鐺0094]四氟硼丨酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鐺0095]六氟磷丨酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鐺0096]甲基磺丨酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鐺
0097]三氟甲基磺酸1- 丁基-1-甲基吡咯烷鐺；
0098]三(五氟乙基)三氟磷酸1- 丁基-1-甲基吡咯烷鐺；
0099]雙(三氟甲基磺酰)亞胺1- 丁基-1-甲基吡咯烷鐺；
0100]四氯鋁酸N- 丁基吡啶鐺
0101]六氟銻酸N- 丁基吡啶鐺
0102]四氟硼酸N- 丁基吡啶鐺
0103]N-丁基吡啶鐺二氰胺鹽；
0104]硫氰酸N- 丁基吡啶鐺；
0105]硝酸N-丁基吡啶鐺
0106]氯化N-丁基吡啶鐺
0107]碘化N-丁基吡啶鐺
0108]六氟磷酸N- 丁基吡啶鐺
0109]三氟乙酸N- 丁基吡啶鐺
0110]甲基磺酸N- 丁基吡啶鐺
0111]三氟甲基磺酸N- 丁基吡啶鐺；
0112]三(五氟乙基)三氟磷酸N- 丁基吡啶鐺；
0113]雙(三氟甲基磺酰)亞胺N- 丁基吡啶鐺；和
0114]雙(三氟甲基磺酰)亞胺乙基二甲基丙基銨；
0115]六氟磷酸乙基二甲基丙基銨；
0116]四氟硼酸乙基二甲基丙基銨；和
0117]六氟銻酸乙基二甲基丙基銨。
該離子液體優(yōu)選具有高純度，所謂高純度是指大于95%的純度，更優(yōu)選大于97% 的純度，還更優(yōu)選大于98%的純度，最優(yōu)選大于99%的純度。這里提到的純度被理解為是 指不存在來自通常用于形成離子液體的反應(yīng)的未反應(yīng)起始原料和副產(chǎn)物，但未必排除存在 助溶劑，例如乙腈，以用于改良該溶劑體系的粘度和離子電導(dǎo)率，盡管在實(shí)踐中不優(yōu)選使用 助溶劑。所述烷基化劑可以是包括離去基團(tuán)的任何有機(jī)結(jié)構(gòu)部分，但典型地選自磺酸內(nèi) 酯；鹵代乙酸酯(例如，溴乙酸甲酯)；和式RL的化合物，其中R是任何適合的C1,烴基， 任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子取代且任選包括不飽和鍵，且L是任何離去基團(tuán)，比如鹵素(優(yōu)選 碘)或三氟甲磺酸根。該磺酸內(nèi)酯具有通式 其中η是通常1-4，更通常1-3的整數(shù)，且優(yōu)選是1或2。在η = 1的情況下，該磺 酸內(nèi)酯是1，3-丙磺酸內(nèi)酯，在η = 2的情況下，該磺酸內(nèi)酯是1，4- 丁磺酸內(nèi)酯。1，3-丙磺 酸內(nèi)酯代表根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的烷基化劑，這部分歸因于用N-磺丙基官能化的吖啶鐺酯 類在化學(xué)發(fā)光免疫分析等中的可取性。因此，開發(fā)本發(fā)明方法的以下論述針對(duì)1，3_丙磺酸 內(nèi)酯來描述，但應(yīng)該理解為一般可延伸到所有適合的烷基化劑。本發(fā)明由確定有助于進(jìn)行吖啶化合物與烷基化劑如1，3-丙磺酸內(nèi)酯的N-烷基化 的反應(yīng)介質(zhì)的大量工作而獲得，其中向該N-烷基化產(chǎn)物的化學(xué)轉(zhuǎn)化率是至少70%，且優(yōu)選 > 80%。還希望使用僅僅有限量的該烷基化試劑來實(shí)現(xiàn)該化學(xué)轉(zhuǎn)化，優(yōu)選不超過相對(duì)于該 吖啶化合物的10倍過量，因?yàn)?，3_丙磺酸內(nèi)酯具有極大毒性，它此前通常在缺乏溶劑的情 況下以很大的過量在反應(yīng)中使用。進(jìn)一步希望在最大限度減少多磺化物形成的反應(yīng)條件下 使用1，3-丙磺酸內(nèi)酯實(shí)現(xiàn)該N-烷基化反應(yīng)，使得不總是需要在反應(yīng)中形成的多磺化材料 的酸水解。然而，不知道或者不清楚用于實(shí)現(xiàn)這些目的的方法。在我們的初始工作中，我們調(diào)查了用10倍過量的蒸餾1，3-丙磺酸內(nèi)酯在各種溶 劑中在用于確保有效轉(zhuǎn)化的高溫下將圖1所示的吖啶甲酯進(jìn)行N-烷基化。這些小規(guī)模反應(yīng) 如實(shí)施例1所述進(jìn)行，產(chǎn)物形成的程度通過粗反應(yīng)混合物的HPLC分析(高壓液相色譜法) 來估計(jì)。所研究的溶劑涵蓋非極性的二甲苯到極性非質(zhì)子溶劑比如二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲亞砜(DMSO)、二甘醇二乙醚(DOTE)、環(huán)丁砜和離子液體四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑 鐺[BMIM] [BF4]和六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鐺[BMIM] [PF6]。也研究了在環(huán)丁砜中添 加的堿例如2，6- 二-叔丁基吡啶和2，6- 二-叔丁基-4-甲基吡啶對(duì)產(chǎn)物形成的程度的效 果。這些測(cè)量的結(jié)果總結(jié)于表2中。 溶劑二甲苯導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)化，在DMSO中，產(chǎn)物形成在1小時(shí)的短反應(yīng)時(shí)間下是最小 的，在16小時(shí)的較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間下觀察到了顯著的分解。在DMF中的反應(yīng)是稍好的，具有40% 轉(zhuǎn)化率，而在DGDE中幾何沒有觀測(cè)到任何反應(yīng)。溶劑環(huán)丁砜在6小時(shí)之后提供了 60%的適 度產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率，其在155°C下在24小時(shí)之后顯示了達(dá)到67%的僅僅輕微的改進(jìn)。將環(huán)丁砜 中的反應(yīng)溫度增加到210°C沒有改進(jìn)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率，發(fā)現(xiàn)為55%。還有，在環(huán)丁砜中的反應(yīng)中 引入堿2，6-二叔丁基吡啶(DtBP)或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DtBMP)沒有改進(jìn)產(chǎn)物 形成的程度，在兩種情況下均為60%。令人驚訝地，與其他溶劑相反，兩種離子液體被證明是使用有限量的丙磺酸內(nèi)酯 將吖啶甲酯N-烷基化的優(yōu)異介質(zhì)，如表2中的結(jié)果所示，獲得了 >80%轉(zhuǎn)化率。雖然表2 中總結(jié)的反應(yīng)以小規(guī)模進(jìn)行(25-50mg吖啶酯)，但是反應(yīng)按比例放大到l_2g的吖啶酯獲 得了更好的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率(> 85% )。在[BMIM] [PF6]中的反應(yīng)用2克的吖啶甲酯進(jìn)行，且 便利地通過在乙酸乙酯中稀釋反應(yīng)混合物和通過簡(jiǎn)單過濾收集粗產(chǎn)物來進(jìn)行后處理。甲酯 用鹽酸水解，隨后簡(jiǎn)單沉淀，獲得1.68g(66%)的優(yōu)異純度(94%)的吖啶鐺羧酸，如實(shí)施 例2所述。在實(shí)施例3中所述的類似反應(yīng)在[BMIM] [BF4]中進(jìn)行，使用Ig的吖啶酯，在甲酯 水解之后，獲得0. 79g的產(chǎn)物。在這兩種IL中的以上工序不需要色譜法，而是用簡(jiǎn)單的過 濾來分離最終產(chǎn)物。另外，在這兩種工序中的酸水解的目的主要用于水解甲酯，而非分解多 磺化物，因?yàn)槎嗷腔镄纬稍谶@些反應(yīng)中是最小的。這在圖2A和2B中舉例說明，其中示出 了在純凈1，3-丙磺酸內(nèi)酯或在[BMIM] [PF6]中吖啶甲酯用丙磺酸內(nèi)酯的N-烷基化反應(yīng)的 HPLC分析。從圖2B明顯可以看出，在離子液體中的反應(yīng)主要顯示了單磺化產(chǎn)物，而在純凈 丙磺酸內(nèi)酯中的反應(yīng)(圖2A)顯示了大量的多磺化物，表現(xiàn)為在主產(chǎn)物峰之后洗脫的強(qiáng)度 減低的一系列峰。
離子液體中不存在明顯的多磺化物使得可以改進(jìn)NSP-DMAE-NHS酯的產(chǎn)物收率， 如吖啶NHS酯用10當(dāng)量的丙磺酸內(nèi)酯在[BMIM][PF6]中進(jìn)行的N-烷基化所例示的。如實(shí) 施例4中所述，0. 5g的吖啶前體的N-烷基化在HPLC提純之后獲得了 0. 356g(56% )的產(chǎn) 物NSP-DMAE-NHS酯，這代表了與由Law等人在美國專利No. 5，656，426 (通過引用并入到此 處)中所述的工序相比使用1/5的1，3_丙磺酸內(nèi)酯而收率為2倍以上。在一個(gè)實(shí)施方案中，與使用純凈的1，3-丙磺酸內(nèi)酯但其它條件都相同的情況相 比，如果用1，3_丙磺酸內(nèi)酯在根據(jù)本發(fā)明的離子液體中將吖啶化合物烷基化，則所產(chǎn)生的 多磺化產(chǎn)物至少要少約50%。優(yōu)選地，與使用純凈的1，3_丙磺酸內(nèi)酯相比，用本發(fā)明的 方法產(chǎn)生的多磺化產(chǎn)物要少至少約60%，更優(yōu)選要少至少約70%，還更優(yōu)選要少至少約 80 %，且理想地要少至少約90 %。在吖啶環(huán)上含有官能團(tuán)的吖啶酯類用1，3_丙磺酸內(nèi)酯在離子液體中N-烷基化也 成功地進(jìn)行，如在圖3和實(shí)施例5中所舉例說明的。在該特定實(shí)施例中，該吖啶酯在吖啶環(huán) 的C-2和C-7位置上具有給電子烷氧基(OR)。該化合物用10當(dāng)量的丙磺酸內(nèi)酯進(jìn)行N-烷 基化獲得了 80%的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率。在這種情況下，轉(zhuǎn)化率通過在反應(yīng)介質(zhì)中引入堿2，6_二叔 丁基吡啶來改進(jìn)。在N-烷基化反應(yīng)之后的反應(yīng)的后處理，隨后水解該甲酯和然后HPLC提 純，導(dǎo)致52%的最終產(chǎn)物的分離產(chǎn)率。吖啶化合物用丙磺酸內(nèi)酯的N-烷基化可以在離子液體中使用有限量的磺內(nèi)酯進(jìn) 行，卻仍然具有優(yōu)異的轉(zhuǎn)化率并且可簡(jiǎn)單進(jìn)行產(chǎn)物分離，該令人驚奇的發(fā)現(xiàn)不僅提供了減 少使用致癌原丙磺酸內(nèi)酯的機(jī)會(huì)，而且提供了用于擴(kuò)大合成各種親水性吖啶鐺化合物的方 案。除了 [BMIM] [PF6]和[BMIM] [BF4]以外，預(yù)期如本文所述或者其他普遍已知的各種離子 液體均可用于本發(fā)明。在N-烷基化中，相比于吖啶化合物的5-20倍過量的離子液體是優(yōu) 選的，但其他比率也可能是有用的，因?yàn)殡x子液體只不過是反應(yīng)溶劑。用于進(jìn)行吖啶酯的N-烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度典型地為約100°C到約200°C，優(yōu)選 約120°C到約160°C。加熱可以用熱法如油浴或微波加熱來進(jìn)行。獲得良好化學(xué)轉(zhuǎn)化率(即 >70%)的最有效的反應(yīng)時(shí)間可以在約3到約24小時(shí)的范圍內(nèi)，約16到約24小時(shí)是優(yōu)選 的。長(zhǎng)于24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間可以用于進(jìn)一步改進(jìn)化學(xué)轉(zhuǎn)化率。在這里公開的離子液體中的烷基化反應(yīng)是非常多用途的，部分由于很大程度防止 了多磺化，因此避免對(duì)酸水解的需要，否則它將干涉分子中的酸不穩(wěn)定的官能團(tuán)。因此，對(duì) 可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行N-烷基化的吖啶化合物的結(jié)構(gòu)基本上沒有限制，可能的例外是，應(yīng)避 免可能與烷基化劑反應(yīng)的強(qiáng)親核性官能團(tuán)，或者應(yīng)該在進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)之前用適合的 保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的起始吖啶化合物是具有下面的結(jié)構(gòu) 的吖啶酯類 其中R7和R8可以是相同或不同的，且選自氫、鹵素、-OR和R ；其中R是含有至多 20個(gè)雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基；且R9是取代的或未被取代的烷基或芳基 結(jié)構(gòu)部分，通常是具有用于和被分析物、被分析物類似物或這種被分析物的抗體形成共軛 物的官能團(tuán)的取代芳基結(jié)構(gòu)部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7和R8各自表示氫。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，R7和R8分別是在吖啶核的C2和C7碳原子上的取代基。在其中R7和R8為式-OR 的一個(gè)特別有意義的變型中，R可以包括一個(gè)或多個(gè)式-(0-CH2-CH2)n-(n= 1-5)的乙二醇 單元，或者可以包括磺?；?-CH2-CH2-CH2-SO3-)，或它們的組合，例如-(O-CH2-CH2) n_CH 2-CH2-CH2-S(V或-CH2-CH2-CH2-SO2-NH-(O-CH2-CH2)n-等，且R可以任選是支化取代基，如圖 3 中所示的。優(yōu)選的根據(jù)該實(shí)施方案的吖啶酯的結(jié)構(gòu)具有以下結(jié)構(gòu) 其中R7和R8如以上所定義，且R12選自下列組中(i)-OR(其中R如以上所定義)；(ii)-O-N-丁二酰亞胺基；(iii) -NH- (CH2) 5-C ( = 0) -O-N- 丁二酰亞胺基；以及(iV)-NH-(C2H4O)n-C2H4NH-C( = 0)-(CH2) 3"C( = 0)-0-N-丁二酰亞胺基；其中 η =
200-5。
吖啶酯化合物的其他優(yōu)選的結(jié)構(gòu)具有以下結(jié)構(gòu)式其中R12如以上所定義；且R在所有情況下獨(dú)立地選擇，并且如以上所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，吖啶磺酰胺化合物可以在轉(zhuǎn)化為吖啶鐺磺酰胺的反應(yīng)中用 作起始吖啶化合物。典型地，吖啶磺酰胺類具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R7和R8獨(dú)立地選擇，并如以上所定義，且Rltl和R11可以是相同或不同的，表示 含有至多20個(gè)雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基。為了優(yōu)化在吖啶核上含有給電子基團(tuán)(例如-OR)的吖啶化合物的N-烷基化收 率，優(yōu)選在反應(yīng)混合物中包括堿，優(yōu)選是吡啶衍生物，更優(yōu)選不會(huì)與烷基化劑反應(yīng)的位阻吡 啶衍生物。優(yōu)選的堿是優(yōu)選的摩爾比為1 2(堿烷基化劑)的2，6-二-叔丁基吡啶或 2，6_ 二-叔丁基-4-甲基吡唳，但其他比率也可能是有用的。
可以根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物的其他實(shí)例包括在美國專利公開 2005/0221390和美國專利公開2004/0063147中披露的所有吖啶鐺酯類和吖啶鐺磺酰胺 類，所述公開由此通過引用并入到此處。實(shí)施例12'，6-二甲某-4'-甲氧,某羰某苯某吖啶-9-羧酸酯在各種溶劑中用丙磺酸內(nèi) 酯的小規(guī)樽N-烷基化的一般工序用DMF溶劑舉例說明的以下工序是典型的。將2' ,6' - 二甲基_4'-甲氧基羰 基苯基吖啶-9-羧酸酯(50mg，0. 13mmol)和蒸餾1，3-丙磺酸內(nèi)酯(160mg，10當(dāng)量)在無 水DMF(0. 5mL)中的混合物用油浴在155_160°C下加熱。6小時(shí)之后，使用4. 6X30cm, C18 柱和10 % — 100 % MeCN/水(各自含有0. 05 % TFA)的30分鐘梯度進(jìn)行HPLC分析，流速為 lmL/min，在260nm下的UV檢測(cè)指示，產(chǎn)物在 17. 5分鐘時(shí)洗脫。與在26分鐘時(shí)洗脫的未 反應(yīng)起始原料的量比較指示轉(zhuǎn)化率為大約40%。類似地在其他溶劑中進(jìn)行小規(guī)模反應(yīng)。實(shí)施例22' ,6-二甲基-4' _甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在「BMIM1「PF61中用丙磺 酸內(nèi)酯的克規(guī)樽N-烷某化2'，6' - 二甲某-4'-羧某苯某-10-磺丙某吖啶鑰-9-羧 酸酯的合成。在氮?dú)夥諊拢?打蘭管形瓶中添加2. Og (5. 19mmol)吖啶酯、15g (52. 8mmol)六 氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鐺(Fluka)和6. 34g(51. 9mmol)的蒸餾1，3-丙磺酸內(nèi)酯。將 該密封管形瓶加熱至155°C，保持24小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至40°C，在攪拌的同 時(shí)滴加到500ml乙酸乙酯中，獲得了黃色的沉淀。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，再過濾。 濾餅用乙酸乙酯(50ml X 3)洗滌，在高度真空下干燥，獲得了 6. 19g的黃色固體，然后如下 處理。將以上6. 19g的粗吖啶鐺酯加入到80ml的HCl溶液(8ml濃HCl和72ml去離子 水)中。將該反應(yīng)混合物加熱至110°c并保持4小時(shí)，然后冷卻至2-8°c過夜。形成了黃色 沉淀，然后過濾。濾餅用去離子水(40mlX3)和二乙醚(20mlX2)洗滌，然后在高度真空 下用P2O5干燥，獲得了 1.68g黃色粉末(基于2'，6' - 二甲基-4'-甲氧基羰基苯基吖 啶-9-羧酸酯的66%收率，94%純度，根據(jù)HPLC)。實(shí)施例32’，6_ 二甲基-4'-甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在「BMIMl「BFJ中用丙磺酸 內(nèi)酯的克規(guī)模的N-烷基化2'，6' - 二甲基-4'-羧基苯基-10-磺丙基吖啶鎰-9-羧 酸酯的合成在氮?dú)夥諊拢?打蘭管形瓶?jī)?nèi)添加1. Og(2. 6mmol)吖啶酯、10g(44. 2mmol)四 氟硼酸1- 丁基-3-甲基咪唑鐺[BMIM]BF4] (Fluka)和3. 18g(26. Ommo 1)蒸餾的1，3_丙 磺酸內(nèi)酯。將該密封的管形瓶加熱至155°C，保持24小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻到 室溫，獲得了紅色的透明液體(83%產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率，根據(jù)HPLC)。將以上吖啶鐺甲酯的紅色透 明液體加入到30ml的IM HCl溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至110°C，保持4小時(shí)，然后冷 卻至室溫，獲得了紅色溶液。將該反應(yīng)混合物傾倒入IOOOml的去離子水中，形成了黃色沉 淀。將該混合物在冰箱中保持過夜。然后將黃色沉淀過濾，用去離子水(40ml X 3)和二乙
22醚(40ml X 3)洗滌。然后在高度真空下用P2O5干燥，獲得0. 793g的黃色粉末狀的產(chǎn)物(基 于吖啶酯的62%收率，81%純度，根據(jù)HPLC)。實(shí)施例42’，6-二甲基-4' -N-丁二酰亞胺基氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在「BMIMl「PFj 中用丙磺酸內(nèi)酯的半克規(guī)樽的N-烷某化2’，6’ - 二甲某-4’ -N- 丁二酰亞胺某氧某羰某 苯某-10-磺丙某吖啶鑰-9-羧酸酯(NSP-DMAE-NHS)的合成。在氮?dú)夥諊?，?打蘭管形瓶?jī)?nèi)添加0. 50g(1.07mmOl)2 ‘，6_ 二甲 基-4' -N-丁二酰亞胺基氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯、5g(17.6mm0l)六氟磷酸1_ 丁 基-3-甲基咪唑鐺[BMIM]PF6] (Fluka)和1. 31g(107mmol)蒸餾的1，3_丙磺酸內(nèi)酯。將該 密封的管形瓶加熱至155°C，保持16小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至40°C，在攪拌下滴 加到IOOml乙酸乙酯，獲得了黃色沉淀。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，再過濾。將濾餅 用乙酸乙酯(30ml X 2)洗滌，在高度真空下干燥，獲得了 0. 753g的黃色固體。粗產(chǎn)物通過利 用Waters系統(tǒng)的制備HPLC來提純，該系統(tǒng)使用YMC、C18柱50 X 500mm，溶劑流速為60ml/ min,在260nm下進(jìn)行UV檢測(cè)，洗脫用35% B進(jìn)行，時(shí)間50分鐘(A 水/0. 05% TFA ；B 乙 腈/0. 05% TFA)。在HPLC級(jí)分凍干之后，獲得了黃色粉末狀的所需產(chǎn)物NSP-DMAE-NHS酯， 0. 356g(56% 收率)。實(shí)施例5&口丫口CT 卜.★辭合申子·_丫口定_「BMIM1 _ Φ_·__Ν-織將圖3中所示的吖啶酯(78mg，98微摩爾)、蒸餾的1，3_丙磺酸內(nèi)酯(120mg，10當(dāng) 量)和2，6-二叔丁基吡啶(0. 110mL，5當(dāng)量)在1. 2g[BMIM] [PF6]中合并，并在155°C的油 浴中加熱24小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻到室溫，如實(shí)施例1所述通過HPLC分析。觀測(cè)到了大 約80%的在19分鐘洗脫的產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，起始原料在25分鐘洗脫。將粗反應(yīng)混合物溶于 乙酸乙酯(5mL)中，施加于硅石柱。該柱首先用乙酸乙酯(500mL)洗脫，然后用1 1乙酸 乙酯/甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，在減壓下濃縮，獲得165mg粘性固體。將該產(chǎn)物 懸浮于IOmL IN HCl中，并在氮?dú)庀禄亓?。?小時(shí)之后，HPLC分析指示甲酯完全水解，且 顯示產(chǎn)物在16. 4分鐘洗脫。該產(chǎn)物通過使用YMC C 18，30 X 300mm柱的制備HPLC來提純。 將HPLC級(jí)分在減壓下濃縮。產(chǎn)量為46mg(總共52% )。這里引用的專利、專利文件和出版物以它們的全部?jī)?nèi)容被引入這里供參考，就好 像各自被逐一地引入供參考。不偏離由所附權(quán)利要求涵蓋的本發(fā)明的范圍和主旨的本發(fā)明 的各種變型和改動(dòng)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
2權(quán)利要求
吖啶化合物的N 烷基化方法，該方法包括提供包含所述吖啶化合物、烷基化劑和離子液體溶劑的反應(yīng)混合物，并將所述反應(yīng)混合物加熱到約100℃ 約200℃，從而將所述吖啶化合物轉(zhuǎn)換為N 烷基吖啶鎓化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述離子液體溶劑具有以下結(jié)構(gòu)式 其中η是1-9的整數(shù)；以及X選自四氯鋁酸根；六氟銻酸根；二氰胺；硫氰酸根；硝酸根；氯；碘；三氟乙酸根；四氟 硼酸根；六氟磷酸根；甲基磺酸根；三氟甲基磺酸根；三(五氟乙基)三氟磷酸根；雙(三氟 甲基磺酰)亞胺；或它們的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中X是四氟硼酸根或六氟磷酸根。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中η是3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述離子溶劑包括[BMIM][PF6](六氟磷酸1_ 丁 基-3-甲基咪唑鐺)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述離子溶劑包括[BMIM][BF4](四氟硼酸1_ 丁 基-3-甲基咪唑鐺)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基化劑選自磺酸內(nèi)酯；鹵化乙酸酯；烷基 鹵；以及三氟甲磺酸烷基酯，其中所述烷基任選包括一個(gè)或多個(gè)雜原子且任選包括一個(gè)或 多個(gè)不飽和鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述烷基化劑是磺酸內(nèi)酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述磺酸內(nèi)酯具有以下結(jié)構(gòu) 其中η= 1或2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述磺酸內(nèi)酯是1，3_丙磺酸內(nèi)酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述吖啶化合物是吖啶酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述吖啶化合物是吖啶磺酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括在反應(yīng)條件下與所 述烷基化劑不反應(yīng)的堿。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述堿是位阻吡啶衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述堿包括2，6_二叔丁基吡啶(DtBP)或2， 6_ 二叔丁基-4-甲基吡啶(DtBMP)或它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基化劑與所述吖啶化合物的摩爾比小于 約20 1，所述離子液體溶劑以至少約1 1的離子液體溶劑與所述吖啶化合物的摩爾比存在，且其中所述反應(yīng)混合物在約120°C到約160°C的溫度下加熱約3到約24小時(shí)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)所述N-烷基吖啶鐺衍生物的化學(xué)轉(zhuǎn)化率為至 少約70%。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對(duì)所述N-烷基吖啶鐺衍生物的化學(xué)轉(zhuǎn)化率為至 少約80%。
19.制備具有式(V)的結(jié)構(gòu)的吖啶鐺酯化合物的方法 其中R7和R8可以是相同或不同的，并且選自氫、鹵素、-OR和R ；其中R是含有至多20 個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中R12選自下列基 團(tuán)⑴-OR;(ii)-O-N-丁二酰亞胺基；(iii)-NH-(CH2)5-C( = 0)-O-N- 丁二酰亞胺基；以及(iv)-NH- (C2H4O)n-C2H4NH-C ( = 0) - (CH2) 3_C ( = 0) -O-N- 丁二酰亞胺基，其中 η = 0-5 ； 所述方法包括(1)提供包括吖啶化合物、1，3_丙磺酸內(nèi)酯和離子液體溶劑的反應(yīng)混合物，所述吖啶 化合物具有式(Vb)的結(jié)構(gòu) 其中R7, R8和R12如以上所定義；以及 (2)將所述反應(yīng)混合物加熱至大約100°C到大約200°C，從而將所述式(Vb)的吖啶化合 物轉(zhuǎn)化為式(V)的吖啶鐺酯化合物。
20.制備具有式(VI)的結(jié)構(gòu)的吖啶鐺磺酰胺化合物的方法 其中R7和R8可以是相同或不同的，且選自氫、鹵素、-OR和R ；其中R是含有至多20彳 選自氧、硫和氮中的雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中Rltl和R11可以是相 同或不同的，并表示含有至多20個(gè)雜原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基； 該方法包括(1)提供包括吖啶化合物、1，3_丙磺酸內(nèi)酯和離子液體溶劑的反應(yīng)混合物，所述吖啶 化合物具有式(Via)的結(jié)構(gòu) (VIb)其中R7、R8、R1(1和R11如以上所定義；以及(2)將所述反應(yīng)混合物加熱至約100°C到約200°C，從而將所述式(VIb)的吖啶化合物 轉(zhuǎn)化為式(VI)的吖啶鐺磺酰胺化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了吖啶化合物在離子液體溶劑中通常用1，3-丙磺酸內(nèi)酯烷基化劑進(jìn)行N-烷基化的方法，從而以高收率提供相應(yīng)的吖啶鎓化合物。
文檔編號(hào)C07D219/00GK101918367SQ200880125099
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者A·納特拉詹, D·文 申請(qǐng)人:西門子醫(yī)療保健診斷公司