專利名稱：1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d] 咪唑-2-基)脲的固體形式及其使用方法。
背景技術(shù)：
長期以來人們已經(jīng)認(rèn)識到了抗生素的細(xì)菌耐藥性，現(xiàn)在認(rèn)為這是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重 的健康問題。由于耐藥性，一些細(xì)菌感染難以用抗生素治療或者甚至無法治療。這一問題 隨著近年來在某些細(xì)菌株例如肺炎鏈球菌(SP)、金黃色葡萄球菌、結(jié)核分枝桿菌和腸球菌 中多重耐藥性的發(fā)展而變得特別嚴(yán)重。隨著抗生素的細(xì)菌耐藥性已經(jīng)變成了重要的公共健 康問題，人們持續(xù)需要開發(fā)出更新和更有效的抗生素。更具體地，所需要的抗生素代表了以 前沒有用于治療細(xì)菌感染的新一類的化合物。1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧啶_2_基)-IH-苯并[d]咪唑_2_基)
脲(化合物1)具有如下結(jié)構(gòu) 已經(jīng)證明，其具有治療細(xì)菌感染的效力，包括對一種或多種現(xiàn)有抗生素耐受 的那些細(xì)菌。在2005年2月15日公開的US2005/0038247，2006年6月8日公開的 US2006/0122196和2006年3月2日公開的W02006/022773中描述了化合物1，將它們以整 體通過參考引入本文。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了化合物1的固體形式。與其作為藥物的效力有關(guān)的固體性質(zhì)取決于 該固體的形式。例如，在藥物中，固體形式的變化會導(dǎo)致例如溶解速率、口服吸收、生物利用度、毒理學(xué)結(jié)果甚至臨床試驗(yàn)結(jié)果等性質(zhì)的不同。在一些實(shí)施方案中，化合物1的固體形式 是共存在-形式(co-forms)的，例如是化合物1的鹽、溶劑化物、共結(jié)晶和水合物。本文也包括化合物1的同位素標(biāo)記形式，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有與天然發(fā)現(xiàn) 的通常的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可以并入到本發(fā)明化合 物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如2h、3H、13C、14C、15N、18O 和170。這些放射性標(biāo)記和穩(wěn)定同位素標(biāo)記的化合物是有用的，例如用作研究或診斷工具， 或者作為治療性質(zhì)改善的回旋酶抑制劑。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射 圖中在2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約6. 2-約6. 6 (例如，約6. 4)，約9. 1-約9. 5 (例如， 約 9. 3)，約 12. 6-約 13. 0 (例如，約 12. 8)，約 13. 9-約 14. 3 (例如，約 14. 1)，約 15. 2-約 15. 6 (例如，約 15. 4)，約 19. 6-約 20. 0 (例如，約 19. 8)，約 20. 2-約 20. 6 (例如，約 20. 4)， 約 20. 5-約 20. 9 (例如，約 20. 7)，約 21. 9-約 22. 3 (例如，約 22. 1)，約 24. 0-約 24. 4 (例 如，約24. 2)，約26. 7-約27. 1 (例如，約26. 9)或約27. 5-約27. 9 (例如，約27. 7)。在一 個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并M 咪唑-2-基)脲的特征在于，其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖2。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，如在DSC中所測定，Tm為約270°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，如用DVS所測定，在25°C下相對濕度 從5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為8%。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲在pH 1下溶解度為至少2mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40°C /75%相對濕度下保持基本上相同的物理 形式至少約0.5，2，4，6個(gè)月。在另一個(gè)實(shí)施方案中，期望該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲在室溫下保持基本上相同的物 理形式至少約0. 5，2，4，6，12，18，24個(gè)月。本文使用的術(shù)語“室溫”是指保持為恒溫的一個(gè)溫度，包括19°C 25°C的通常性 和習(xí)慣性的操作環(huán)境，使得平均動力學(xué)溫度計(jì)算為不超過25°C，并允許約15°C 約30°C的 偏差。室溫的例子包括22°C +/_3°C，允許約15°C 約30°C的偏差。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40°C/75%相對濕度下保持化學(xué)穩(wěn)定形式 至少約0. 5，2，4或6個(gè)月。在另一個(gè)實(shí)施方案中，期望該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲在室溫下保持化學(xué)穩(wěn)定形式至 少約 0. 5，2，4，6，12，18，24 個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，在SS13C-NMR圖中具有一個(gè)或多個(gè) 下列峰約 162. 3，約 158. 8，約 157. 0，約 149. 5，約 142. 0，約 137. 5，約 136. 0，約 131. 8， 約125.9，約119.3，約114.7，約35. 9或約16. 3。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1_乙 基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于， 其SS13C-WR圖基本上類似于圖6。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種制備結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5_氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲的方法，該方法包括從水溶液 中沉淀1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征是結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5_氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽在pH 1. 6下水溶性大于150mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約6. 3-約6. 7 (例如，約6. 5)，約7. 0-約7. 4 (例如， 約 7. 2)，約 12. 4-約 12. 8 (例如，約 12. 6)，約 14. 2-約 14. 6 (例如，約 14. 4)，約 15. 4-約 15. 8 (例如，約 15. 6)，約 18. 4-約 18. 8 (例如，約 18. 6)，約 19. 4-約 19. 8 (例如，約 19. 6)，約 21. 5-約 21. 9 (例如，約 21. 7)，約 22. 4-約 22. 8 (例如，約 22. 6，約 25. 2-約 25. 6 (例如，約
25.4)或約26. 9-約27. 3 (例如，約27. 1)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1_乙基_3_ (5- (5-氟 吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于， 其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖7。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，如通過DSC所測定，Tm 為約216°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，在25°C下相對濕度從 5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為11%。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，X-射線粉末衍射圖中在 2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約6. 0-約6. 4 (例如，約6. 2)，約7. 2-約7. 6 (例如，約7. 4)， 約7. 9-約8. 3 (例如，約8. 1)，約12. 2-約12. 6 (例如，約12. 4)，約13. 0-約13. 4 (例如， 約 13. 2)，約 14. 3-約 14. 7 (例如，約 14. 5)，約 16. 1-約 16. 5 (例如，約 16. 3)，約 16. 9-約 17. 3 (例如，約 17. 1)，約 17. 6-約 18. 0 (例如，約 17. 8)，約 18. 4-約 18. 8 (例如，約 18. 6)，約 19. 6-約 20. 0 (例如，約 19. 8)，約 20. 8-約 21. 2 (例如，約 21. 0)，約 21. 3-約 21. 7 (例如， 約 21. 5)，約 22. 7-約 23. 1 (例如，約 22. 9)，約 24. 8-約 25. 2 (例如，約 25. 0)，約 25. 8-約
26.2 (例如，約 26. 0)，約 27. 0-約 27. 4 (例如，約 27. 2)或約 27. 7-約 28. 1 (例如，約 27. 9)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖11。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，當(dāng)通過DSC測定時(shí)，Tm 為 214°C 216°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽在40°C /75%相對濕度下保持基本 上相同的物理形式至少約2周。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽在40°C /75%相對濕度下保持化學(xué) 穩(wěn)定至少約2周。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，X-射線粉末衍射圖中在 2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約8. 0-約8. 4 (例如，約8. 2)，約9. 4-約9. 8 (例如，約9. 6)， 約 10. 1-約 10. 5 (例如，約 10. 3)，約 12. 2-約 12. 6 (例如，約 12. 4)，約 16. 3-約 16. 7 (例如， 約 16. 5)，約 18. 2-約 18. 6 (例如，約 18. 4)，約 20. 2-約 20. 6 (例如，約 20. 4)，約 22. 0-約 22. 4 (例如，約 22. 2)，約 24. 6-約 25. 0 (例如，約 24. 8)或約 25. 8-約 26. 2 (例如，約 26. 0)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖13。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并M咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，如用DSC所測定，Tm為 216 220 。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，在25°C下相對濕度從 5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為約4%。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽在40°C /75%相對濕度下保持基本 上相同的物理形式至少約6個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，在SS13C-NMR圖中 具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約161. 7，約159. 9，約157. 9，約153. 6，約146. 5，約140. 6，約 133. 8，約 132. 6，約 130. 0，約 127. 9，約 125. 8，約 125. 0，約 122. 8，約 119. 4，約 117. 8，約 107. 4，約39. 5，約38. 0或約15. 8。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1_乙基_3-(5-(5_氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，其 SS13C-WR圖基本上類似于圖17。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約7. 8-約8. 2 (例如，約8. 0)，約9. 1-約9. 5 (例如， 約 9. 3)，約 11. 1-約 11. 5 (例如，約 11. 3)，約 13. 0-約 13. 4 (例如，約 13. 2)，約 15. 9-約16.3 (例如，約 16. 1)，約 16. 4-約 16. 8 (例如，約 16. 6)，約 17. 1-約 17. 5 (例如，約 17. 3)，約 18. 8-約 19. 2 (例如，約 19. 0)，約 19. 2-約 19. 6 (例如，約 19. 4)，約 19. 6-約 20. 0 (例如， 約 19. 8)，約 21. 0-約 21. 4 (例如，約 21.2)，約 21. 3-約 21. 7 (例如，約 21.5)，約 21. 9-約 22. 3 (例如，約 22. 1)，約 23. 8-約 24. 2 (例如，約 24. 0)或約 26. 7-約 27. 1 (例如，約 26. 9)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽的特征在于，其X-射線粉末衍射圖 基本上類似于圖18。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并M咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽的特征在于，如用DSC所測定，Tm為 205 "C。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是1-乙基-3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽的特征在于，X-射線粉末衍射圖中 在2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約8. 5-約8.9 (例如，約8. 7)，約10. 4-約10. 8 (例如， 約 10. 6)，約 11. 4-約 11. 8 (例如，約 11. 6)，約 11. 8-約 12. 2 (例如，約 12. 0)，約 13. 2-約 13. 6 (例如，約 13. 4)，約 15. 4-約 15. 8 (例如，約 15. 6)，約 16. 2-約 16. 6 (例如，約 16. 4)，約
17.5-約 17. 9 (例如，約 17. 7)，約 19. 9-約 20. 3 (例如，約 20. 1)，約 21. 0-約 21. 4 (例如， 約 21. 2)，約 21. 7-約 22. 1 (例如，約 21.9)，約 24. 5-約 24. 9 (例如，約 24. 7)，約 26. 8-約 27. 2 (例如，約 27. 0)，約 30. 3-約 30. 7 (例如，約 30. 5)，或約 32. 8-約 33. 2 (例如，約 33. 0)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽的特征在于，其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖21。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽的特征在于，如用DSC所測定，1為 215°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽的特征在于，在25°C下相對濕度從 5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為4.6%。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽的特征在于，在pH 4. 4下水中溶解 度大于12mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽在40°C /75%相對濕度下保持基本 上相同的物理形式至少1個(gè)月。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽在40°C /75%相對濕度下保持化學(xué) 穩(wěn)定至少1個(gè)月。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽的特征在于，SS13C-NMR圖中在下列 ppm處具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約161. 7，約159. 9，約157. 9，約153. 6，約146. 5，約140. 6， 約 133. 8，約 132. 6，約 130. 0，約 127. 9，約 125. 8，約 125. 0，約 122. 8，約 119. 4，約 117. 8， 約107. 4，約39. 5，約38.0或約15.8。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1_乙基_3_ (5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽的特征在于，其 SS13C-NMR圖基本上類似于圖27。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽具有P2/I1空間群。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽具有下列晶胞大小
a = 14. 3人
b = 8. 8A
c = 17. O人。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽的特征在于，X-射線粉末衍射圖中 在2 θ度具有一個(gè)或多個(gè)下列峰約6. 8-約7. 2 (例如，約7. 0)；約13. 1-約13. 5 (例如， 約 13. 3)，約 13. 9-約 14. 3 (例如，約 14. 1)，約 14. 5-約 14. 9 (例如，約 14. 7)，約 16. 3-約 16. 7 (例如，約 16. 5)，約 18. 3-約 18. 7 (例如，約 18. 5)，約 19. 3-約 19. 7 (例如，約 19. 5)，約 20. 6-約 21. 0(例如，約 20. 8)，約 21. 0-約 21. 4 (例如，約 21. 2)，約 22. 9-約 23. 3 (例如，約 23. 1)或約23. 4-約23. 8 (例如，約23. 6)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1_乙基_3_ (5- (5-氟 吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽的特征在于， 其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖28。在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶1-乙基-3-(5_(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽的特征在于，當(dāng)用DSC測定時(shí)，Tm為 235 °C。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種組合物(或藥物組合物)，其中基本上所有的化 合物1都是本文所述的第一種形式，例如，通過評價(jià)本文所述的物理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)而 確定的例如 ΙΑ、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB 或 IIIC 型。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種組合物(或藥物組合物)，包含化合物1的第一 種固體形式(例如，通過評價(jià)本文所述的物理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)而確定的例如ΙΑ、IIA、 IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)和化合物1的第二種形式(例如，通過評價(jià)本文所述的物 理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)而確定的例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。在一些實(shí) 施方案中，第一和第二種形式包含至少一個(gè)同質(zhì)部分，即富含這些型中的一種例如IA、IIA、 IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，第一和第二種形式在該組合物 內(nèi)是不同質(zhì)的。
在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種藥物組合物，包含本文所述的1-乙 基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固體形式 (例如，認(rèn)、1認(rèn)、1仍、11(、110、1118或111(型)和藥學(xué)可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案 中，該組合物是水溶液。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含固體。在一些實(shí)施方案中，該組 合物是口服混懸液。在一些實(shí)施方案中，該組合物是固體口服劑型(例如，片劑或膠囊)。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含一種或多種其他治療劑。在一些實(shí)施方案中，其 他治療劑是抗生素、抗炎劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細(xì)胞因子拮抗劑、免 疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細(xì)胞因子、生長因子、免疫調(diào)節(jié)劑、前列腺素或抗血管過度增 殖化合物。在一些實(shí)施方案中，一種或幾種其他治療劑是抗生素，選自天然青霉素、耐青霉素 酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢 菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、氨基糖苷、大環(huán) 內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、四環(huán)素、糖肽、鏈陽性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素、磺胺甲噁唑或其他抗生
ο在一些實(shí)施方案中，一種或幾種其他治療劑是抗生素，選自青霉素、頭孢菌素、喹 諾酮、氨基糖苷或噁唑烷二酮。在其他實(shí)施方案中，其他治療劑選自天然青霉素，包括芐星青霉素G、青霉素G和 青霉素V ；耐青霉素酶青霉素，包括氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林和苯唑西林；抗假單胞菌 青霉素，包括羧芐西林、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林和替卡西林/ 克拉維酸鹽；氨基青霉素，包括阿莫西林、氨芐西林和氨芐西林/舒巴坦；第一代頭孢菌素， 包括頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐和頭孢噻啶；第二代頭孢菌素，包括頭孢克洛、頭孢 克洛-CD、頭孢孟多、頭孢尼西、頭孢丙烯、氯碳頭孢和頭孢呋辛；第三代頭孢菌素，包括頭 孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟和頭孢曲 松；第四代頭孢菌素，包括頭孢吡肟、Ceftaroline和Ceftobiprole ；頭霉素，包括頭孢替坦 和頭孢西丁 ；碳青霉烯，包括亞胺培南和美羅培南；單酰胺菌素，包括氨曲南；喹諾酮，包括 西諾沙星、萘啶酸、奧索利酸和吡哌酸；氟喹諾酮，包括環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、格帕 沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星；氨基糖苷，包括阿 米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、大觀霉素、鏈霉素和妥布霉素；大環(huán)內(nèi)酯， 包括阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素；酮內(nèi)酯，包括泰利霉素；四環(huán)素，包括金霉素、地美環(huán) 素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和四環(huán)素；糖肽，包括奧利萬星、達(dá)巴萬星、替拉萬星，替考拉寧和萬 古霉素；鏈陽性菌素，包括達(dá)福普汀/奎奴普丁 ；噁唑烷二酮，包括利奈唑胺；利福霉素，包 括利福布汀和利福平；及其他抗生素，包括桿菌肽、替加環(huán)素、達(dá)托霉素、氯霉素、克林霉素、 異煙胼、甲硝唑、多粘菌素B、吡嗪酰胺和甲氧芐啶/磺胺甲噁唑。在其他實(shí)施方案中，其他治療劑選自天然青霉素，包括青霉素G ；耐青霉素酶青霉 素，包括萘夫西林和苯唑西林；抗假單胞菌青霉素，包括哌拉西林/他唑巴坦；氨基青霉素， 包括阿莫西林；第一代頭孢菌素，包括頭孢氨芐；第二代頭孢菌素，包括頭孢克洛、頭孢克 洛-CD和頭孢呋辛；第三代頭孢菌素，包括頭孢他啶和頭孢曲松；第四代頭孢菌素，包括頭 孢吡肟；氟喹諾酮，包括環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；氨基糖苷，包括妥布 霉素；大環(huán)內(nèi)酯，包括阿奇霉素和克拉霉素；四環(huán)素，包括多西環(huán)素；糖肽，包括萬古霉素；利福霉素，包括利福平；及其他抗生素，包括異煙胼、吡嗪酰胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素或甲氧 芐啶/磺胺甲噁唑。在一些實(shí)施方案中，化合物1的一種形式，例如，ΙΑ、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或 IIIC的固體形式是作為組合物施用的，例如，作為固體、液體(例如，混懸液)或注射液(例 如，化合物1的一種形式溶于液體，而以靜脈注射形式施用)。在一些實(shí)施方案中，該組合 物是與其他治療劑例如抗生素(如上文所述的抗生素)一起施用的。其他治療劑例如抗生 素(如上文所述的抗生素)可以作為組合物施用，例如，作為固體、液體(例如，混懸液)或 注射液(例如，化合物1的一種形式溶于液體，而以靜脈注射形式施用)。其他治療劑可以 在施用包含化合物1的組合物之前(例如，約1天，約12小時(shí)，約8小時(shí)，約6小時(shí)，約4小 時(shí)，約2小時(shí)，約1小時(shí)，約30或約15分鐘或更短)，施用期間或施用之后(例如，約15分 鐘，約30分鐘，約1小時(shí)，約2小時(shí)，約4小時(shí)，約6小時(shí)，約8小時(shí)，約12小時(shí)或約1天或 更長)施用。在一些實(shí)施方案中，包含化合物1的組合物也包含其他治療劑，例如固體、液 體(例如，混懸液)或注射液(例如，化合物1的一種形式溶于液體，而以靜脈注射形式施 用)組合物包含化合物1的一種形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，和至 少一種其他治療劑，例如抗生素(如上文所述的抗生素)。在一些實(shí)施方案中，化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或 IIIC型，例如包含化合物1的固體形式的組合物，可以施用以治療革蘭氏陽性感染。在一 些實(shí)施方案中，該組合物是固體、液體(例如，混懸液)或注射液(例如，化合物1的一種形 式溶于液體，而以靜脈注射形式施用)組合物。在一些實(shí)施方案中，包含化合物1的組合物 與其他抗生素聯(lián)合施用，所述抗生素例如是天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青 霉素、氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、 碳青霉烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、四環(huán)素、糖 肽、鏈陽性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁唑。在一些實(shí)施方案中，包含化合物1的 固體形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的組合物是口服的，其他抗生素，例如 天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代 頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹 諾酮、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、四環(huán)素、糖肽、鏈陽性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺 胺甲噁唑是靜脈注射施用的。在一些實(shí)施方案中，化合物1的固體形式，例如認(rèn)、1認(rèn)、1仍、11(、110、1118或111〇 型，例如包含化合物1的固體形式的組合物，可以施用以治療革蘭氏陰性感染。在一些實(shí)施 方案中，該組合物是固體、液體(例如，混懸液)或注射液(例如，化合物1的一種形式溶 于液體，而以靜脈注射形式施用)組合物。在一些實(shí)施方案中，包含化合物1的組合物與其 他抗生素聯(lián)合施用，所述抗生素選自天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、 氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉 烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯或四環(huán)素。在一些 實(shí)施方案中，包含化合物1的固體形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的組合 物是口服的，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、氨基青 霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯、頭 霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯或四環(huán)素是口服的。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑是靜脈注射施用的。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括給患者施用 本文所述的化合物1的固體形式(例如ΙΑ、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括給患者施用 本文所述的藥物組合物(例如，包含化合物1的固體形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB 或IIIC型的藥物組合物)。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一 種或多種肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、變形桿 菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、流感嗜 血桿菌、炭疽桿菌、肺炎支原體、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)病桿菌、結(jié)核分枝桿 菌、幽門螺旋桿菌、腐生性葡萄球菌或表皮葡萄球菌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一種或多種肺炎 鏈球菌、化膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、炭疽桿 菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌或結(jié)核分枝桿菌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一種或多種肺炎 鏈球菌、糞腸球菌或金黃色葡萄球菌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一種或多種大腸 桿菌、粘膜炎莫拉菌或流感嗜血桿菌。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一種或多種耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌、耐氟喹諾酮金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素中間體金黃色葡萄球菌、耐 利奈唑胺金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌、耐氟喹諾酮肺炎 鏈球菌、耐萬古霉素糞腸球菌、耐利奈唑胺糞腸球菌、耐氟喹諾酮糞腸球菌、耐萬古霉素屎 腸球菌、耐利奈唑胺屎腸球菌、耐氟喹諾酮屎腸球菌、耐氨芐西林屎腸球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯流 感嗜血桿菌、耐β -內(nèi)酰胺流感嗜血桿菌、耐氟喹諾酮流感嗜血桿菌、耐β -內(nèi)酰胺粘膜炎 莫拉菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐萬古霉素表皮葡萄球菌、 耐氟喹諾酮表皮葡萄球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體、耐異煙胼結(jié)核分枝桿菌、耐利福平結(jié)核 分枝桿菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐氟喹諾酮凝固酶陰性葡萄球菌、耐糖肽中間 體金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、異質(zhì)性-耐萬古霉素中間體金黃色葡萄 球菌、異質(zhì)性耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯_林肯酰胺_鏈陽性菌素葡萄球菌、 耐β -內(nèi)酰胺糞腸球菌、耐β -內(nèi)酰胺屎腸球菌、耐酮內(nèi)酯肺炎鏈球菌、耐酮內(nèi)酯化膿鏈球 菌、耐大環(huán)內(nèi)酯化膿鏈球菌或耐萬古霉素表皮葡萄球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐甲氧西林葡萄球菌選自耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐 甲氧西林表皮葡萄球菌或耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌。在一些實(shí)施方案中，化合物1的形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型 用于治療社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(即，cMRSA)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐氟喹諾酮葡萄球菌選自耐氟喹諾酮金黃色葡萄球菌、耐 氟喹諾酮表皮葡萄球菌或耐氟喹諾酮凝固酶陰性葡萄球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐糖肽葡萄球菌選自耐糖肽中間體金黃色葡萄球菌、耐萬 古霉素金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素中間體金黃色葡萄球菌，異質(zhì)性耐萬古霉素中間體金 黃色葡萄球菌或異質(zhì)性耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐大環(huán)內(nèi)酯_林肯酰胺_鏈陽性菌素葡萄球菌是耐大環(huán)內(nèi) 酯_林肯酰胺_鏈陽性菌素金黃色葡萄球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐利奈唑胺腸球菌選自耐利奈唑胺糞腸球菌或耐利奈唑胺 屎腸球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐糖肽腸球菌選自耐萬古霉素屎腸球菌或耐萬古霉素糞腸 球菌根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐β _內(nèi)酰胺糞腸球菌是耐β “內(nèi)酰胺屎腸球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐青霉素鏈球菌是耐青霉素肺炎鏈球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐大環(huán)內(nèi)酯鏈球菌是耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐酮內(nèi)酯鏈球菌選自耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌和耐酮內(nèi)酯化 膿鏈球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐氟喹諾酮鏈球菌是耐氟喹諾酮肺炎鏈球菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐β _內(nèi)酰胺嗜血桿菌是耐β “內(nèi)酰胺流感嗜血桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐氟喹諾酮嗜血桿菌是耐氟喹諾酮流感嗜血桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐大環(huán)內(nèi)酯嗜血桿菌是耐大環(huán)內(nèi)酯流感嗜血桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐大環(huán)內(nèi)酯支原體是耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐異煙胼分枝桿菌是耐異煙胼結(jié)核分枝桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐利福平分枝桿菌是耐利福平結(jié)核分枝桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，耐β _內(nèi)酰胺莫拉菌是耐β “內(nèi)酰胺粘膜炎莫拉菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一種或多種耐甲 氧西林金黃色葡萄球菌、耐氟喹諾酮金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素中間體金黃色葡萄球菌、 耐利奈唑胺金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌、耐氟喹諾酮肺 炎鏈球菌、耐萬古霉素糞腸球菌、耐利奈唑胺糞腸球菌、耐氟喹諾酮糞腸球菌、耐萬古霉素 屎腸球菌、耐利奈唑胺屎腸球菌、耐氟喹諾酮屎腸球菌、耐氨芐西林屎腸球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯 流感嗜血桿菌、耐β-內(nèi)酰胺流感嗜血桿菌、耐氟喹諾酮流感嗜血桿菌、耐β-內(nèi)酰胺粘膜 炎莫拉菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐萬古霉素表皮葡萄球 菌、耐氟喹諾酮表皮葡萄球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎支原體、耐異煙胼結(jié)核分枝桿菌或耐利福平 結(jié)核分枝桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，細(xì)菌感染的特征在于，存在下列細(xì)菌中的一種或多種耐甲 氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐氟 喹諾酮金黃色葡萄球菌、耐氟喹諾酮表皮葡萄球菌、耐氟喹諾酮凝固酶陰性葡萄球菌、耐萬 古霉素金黃色葡萄球菌、耐糖肽中間體金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、耐萬 古霉素中間體金黃色葡萄球菌、異質(zhì)性耐萬古霉素中間體金黃色葡萄球菌、異質(zhì)性耐萬古 霉素金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素屎腸球菌、耐萬古霉素糞腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、 耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌、耐氟喹諾酮肺炎鏈球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯化膿鏈球菌或耐β -內(nèi)酰胺 流感嗜血桿菌。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，我們認(rèn)為，化合物1(例如，化合物1的固體形式，例如ΙΑ、 IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)也可以通過植入(例如，通過手術(shù))來遞送，例如用可 植入或內(nèi)置裝置?？芍踩牖騼?nèi)置裝置可以設(shè)計(jì)成長期或暫時(shí)放置于患者體內(nèi)。可植入或內(nèi)置裝置的例子包括但不限于，隱形眼鏡、中心靜脈導(dǎo)管和無針接頭、氣管內(nèi)插管、宮內(nèi)避孕 器、人工心臟瓣膜、起搏器、腹膜透析導(dǎo)管、假關(guān)節(jié)，例如髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換物、通氣管、導(dǎo) 尿管、人造發(fā)聲裝置、支架、輸送泵、血管濾器和可植入控釋組合物。生物膜對于置入可植入 或內(nèi)置醫(yī)療裝置的患者的健康是有害的，因?yàn)樗鼈儗⑷嗽旎|(zhì)引入體內(nèi)，會導(dǎo)致持續(xù)感染。 因此，在可植入或內(nèi)置裝置之中或之上提供化合物1可以防止或減少生物膜的產(chǎn)生。此外， 可植入或內(nèi)置裝置可以用作化合物1的貯存或貯存器。任何可植入或內(nèi)置裝置都可以用于 遞送化合物1，條件是a)該裝置、化合物1和任何包含化合物1的藥物組合物是生物相容 的，及b)該裝置可以遞送或釋放有效量的化合物1，以對所治療患者賦予治療效果。通過可植入或內(nèi)置裝置遞送治療劑是本領(lǐng)域已知的。參見例如，Hofma等 人的"Recent Developments in Coated Stents，，，公開于 Current Interventional Cardiology Reports 2001，3 :28_36，將其全部內(nèi)容，包括其引用的參考文獻(xiàn)，都通過參考 引入本文。對可植入裝置的其他描述可參見U. S. 6，569，195和6，322，847 ；以及U. S.專 利申請?zhí)?2004/0044405,2004/0018228,2003/0229390,2003/0225450,2003/0216699 和 2003/0204168，將每一篇都以整體通過參考引入本文。在一些實(shí)施方案中，可植入裝置是支架。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，支架可以包括 連鎖網(wǎng)狀的線纜。各線纜可以包括用于結(jié)構(gòu)支持的金屬線和用于遞送治療劑的聚合線。聚 合線可以通過將聚合物浸入到治療劑的溶液中來給藥?？商娲?，治療劑可以在由聚合前 體溶液形成線時(shí)包埋到聚合線中。在其他實(shí)施方案中，可以用包含治療劑的聚合物包衣包覆可植入或內(nèi)置裝置。該 聚合物包衣可以設(shè)計(jì)成控制治療劑的釋放速率。治療劑的控釋可以利用各種技術(shù)。已知裝 置具有一個(gè)統(tǒng)一的層或包衣，在聚合物中摻入了活性劑的異質(zhì)溶液和/或分散液，當(dāng)活性 劑通過該聚合物擴(kuò)散到聚合物一體液界面并釋放到周圍液中時(shí)，活性劑在其中的擴(kuò)散速率 受到了限制。在一些裝置中，也可以將可溶物溶解或分散于聚合物中，這樣在該物質(zhì)溶解后 就會留下附加的孔或通道。基質(zhì)裝置一般擴(kuò)散受到限制，但是該裝置的通道或其他內(nèi)部幾 何形狀也會在藥劑向體液的釋放中發(fā)揮作用。通道可以是預(yù)先存在的通道，或者是釋放藥 劑或其他可溶物后留下的通道?？汕治g或可降解裝置典型地含有物理固定于聚合物中的活性劑?；钚詣┛梢匀?解和/或分散到整個(gè)聚合物中。聚合物通常會隨著時(shí)間通過不穩(wěn)定鍵的水解而水解分解， 使得聚合物侵蝕到體液中，向體液中釋放出活性劑。親水性聚合物一般具有比疏水性聚合 物更快的侵蝕速率。人們認(rèn)為，活性劑幾乎完全在疏水性聚合物的表面擴(kuò)散，從表面向內(nèi)侵 蝕。而認(rèn)為親水性聚合物允許水滲透聚合物的表面，使得表面之下的不穩(wěn)定鍵水解，產(chǎn)生對 聚合物的均勻或大量的溶蝕?？芍踩牖騼?nèi)置裝置的包衣可以包含聚合物的混合物，各聚合物具有不同釋放速率 的治療劑。例如，包衣可以包含聚乳酸/聚氧乙烯(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸內(nèi) 酯(PLA-PCL)共聚物。聚乳酸/聚氧乙烯(PLA-PEO)共聚物可以顯示比聚乳酸/聚己酸內(nèi) 酯(PLA-PCL)共聚物更高的治療劑釋放速率?？梢酝ㄟ^控制較快釋放型聚合物與較慢釋放 型聚合物的相對量來控制所遞送治療劑的相對量和經(jīng)時(shí)給藥速率。為在開始時(shí)釋放速率較 高，可以增加較快釋放型聚合物相對于較慢釋放型聚合物的比例。如果大多數(shù)給藥需要較 長時(shí)間釋放，則大多數(shù)聚合物可以是較慢釋放型聚合物?？梢酝ㄟ^用聚合物、活性劑和溶劑
26的溶液或分散液對該裝置噴霧來給該裝置包衣?？梢哉舭l(fā)掉溶劑，留下聚合物和活性劑的 包衣。活性劑可以溶解和/或分散在聚合物中。在一些實(shí)施方案中，可以從裝置中擠出共 聚物。因此，本文所述的化合物、組合物和方法可以用于控制、治療或減輕醫(yī)源性或非醫(yī) 源性感染的發(fā)展、嚴(yán)重度或作用。醫(yī)源性或非醫(yī)源性感染的例子包括但不限于上呼吸道感 染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、泌尿道感染、腹腔內(nèi)感染、心血管感染、 血流感染、敗血癥、CNS感染、皮膚和軟組織感染、GI感染、骨和關(guān)節(jié)感染、生殖器感染、眼部 感染或肉芽腫感染。具體的細(xì)菌感染的例子包括但不限于非復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、 復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、咽炎、鼻竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區(qū)獲 得性肺炎(CAP)、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結(jié)石、前列腺炎、腹膜炎、透析相關(guān)性腹膜炎、內(nèi)臟膿 腫、心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包炎、輸血伴發(fā)性敗血癥、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、 生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、宮頸炎、牙齦炎、結(jié)膜炎、角膜炎、眼內(nèi)炎、囊性纖維變性患者 中的感染或發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥患者的感染。在一些實(shí)施方案中，化合物1可以預(yù)防性地用于防止細(xì)菌感染(例如，化合物1的 固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。在一些實(shí)施方案中，化合物1可 以在牙科或手術(shù)操作之前、期間或之后使用，以防止機(jī)會致病菌感染，例如在細(xì)菌性心內(nèi)膜 炎中所遇到的那些(例如，化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC 型)。在其他實(shí)施方案中，化合物1(例如，化合物1的固體形式，例如ΙΑ、IIA、IIB、IIC、 IID、IIIB或IIIC型)可以在牙科操作中預(yù)防性地使用，包括但不限于，拔牙、牙周病處理、 牙植入物放置和牙髓手術(shù)。在其他實(shí)施方案中，化合物1可以在手術(shù)操作中預(yù)防性地使用， 包括但不限于，普通外科手術(shù)、呼吸器官手術(shù)(扁桃體切除術(shù)/腺樣體切除體)、胃腸手術(shù) (上GI及選擇性小腸手術(shù)、食道硬化療法和擴(kuò)張術(shù)、大腸切除、急性闌尾切除術(shù))、創(chuàng)傷性手 術(shù)(穿透性腹部手術(shù))、泌尿生殖道手術(shù)(前列腺切除術(shù)，尿道擴(kuò)張、膀胱鏡檢查、陰道或腹 部子宮切除術(shù)、剖腹產(chǎn))、移植手術(shù)(腎、肝、胰臟或腎臟移植)、頭頸部手術(shù)(皮膚切除、頸 淋巴清掃術(shù)、喉切除術(shù)、頭頸癌手術(shù)、下頌骨骨折)、矯形外科(全關(guān)節(jié)置換、創(chuàng)傷性開放性 骨折)、血管外科手術(shù)(外周血管處理)、胸心外科手術(shù)、冠狀動脈旁路手術(shù)、肺切除術(shù)和神 經(jīng)外科。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌感染是醫(yī)源性感染(例如，泌尿道感染、肺炎、外科傷口 感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及血流感染)。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌感染是醫(yī)源性感染(例如， 泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腹腔內(nèi)感染、腦膜炎、腦膿 腫、感染性腹瀉和胃腸道感染、手術(shù)預(yù)防、及對發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥患者的治療)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用其他治療劑。在一些實(shí)施方案中，其他治療 劑與1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 聯(lián)合施用。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑是抗生素、抗炎劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、脂氧 合酶抑制劑、細(xì)胞因子拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細(xì)胞因子、生長因子、免疫調(diào) 節(jié)劑、前列腺素或抗血管過度增殖化合物。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種評價(jià)化合物1的固體形式(例如，化合物1的固體形 式，例如認(rèn)、1認(rèn)、1比、11(、110、1118或111(型)的方法。該方法包括提供對本文所述的物理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)的評價(jià)，例如通過粉末X-射線衍射評價(jià)是否存在一個(gè)或多個(gè)峰(在該評價(jià)中，所鑒定的特征或值在本文中有時(shí)稱作“標(biāo)志”)，任選地，確定參數(shù)的值或標(biāo)志(例如，對應(yīng)于不存在或存在的值或標(biāo)志)是否滿足 預(yù)選的標(biāo)準(zhǔn)，例如，存在或存在于預(yù)選范圍內(nèi)，由此評價(jià)或處理該混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括提供該值或標(biāo)志與參照值的比較，由此評 價(jià)樣品。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該比較包括確定所測定的值或標(biāo)志與參照值是否具有預(yù)選 的相關(guān)性，例如確定它是否滿足參照值。該值或標(biāo)志不需要是數(shù)字，但是要能顯示出該形式 是否存在。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括確定該測定的值或標(biāo)志是否等于或大于參 照值、是否小于或等于參照值、或者是否落在一定范圍內(nèi)(包括或排除該范圍的端點(diǎn))。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該測定的值或標(biāo)志或是否滿足預(yù)選的相關(guān)性的指示可以記 錄于，例如計(jì)算機(jī)可讀記錄中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，采取決定或步驟，例如，將樣品分類、選擇、接受或排除、釋 放或抑制、加工到藥品中、運(yùn)輸、運(yùn)到新地方、配制、貼標(biāo)簽、包裝、進(jìn)入商業(yè)、銷售或許諾銷 售。這可以是基于是否滿足預(yù)選標(biāo)準(zhǔn)，例如，基于確定是否存在標(biāo)志的結(jié)果，可以加工批次， 從該批次中可取出樣品。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的方法和組合物從方法的觀點(diǎn)來看是有用的，例 如，用于檢測或確認(rèn)批次間的一致性或質(zhì)量，或者用于相對于參照值，例如預(yù)選值來評價(jià)樣
P
ΡΠ ο在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的方法和組合物可以用于確定化合物1的固體形 式(例如，化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的試驗(yàn)批次 是否有望具有化合物1(例如，化合物1的固體形式，例如ΙΑ、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或 IIIC型)的參照物或標(biāo)準(zhǔn)品的一種或多種性質(zhì)。這些性質(zhì)可以包括如藥物批準(zhǔn)形式的產(chǎn) 品插入說明所列的性質(zhì)，即在概覽表例如美國藥典中顯示的性質(zhì)，或者管理機(jī)構(gòu)例如美國 食品和藥品管理局(FDA)對商用所要求的性質(zhì)。通過本文所述的方法進(jìn)行的確定可以是直 接或間接來測定上述性質(zhì)，例如當(dāng)所要求的性質(zhì)為所測定個(gè)體的預(yù)選水平時(shí)可以是直接測 定。在間接測定中，所測定個(gè)體與所要求的性質(zhì)例如本文所述的性質(zhì)相關(guān)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)行評價(jià)的團(tuán)隊(duì)不需要實(shí)施本文所述的方法或分析， 而是只依賴于本文所述的方法或分析得到的結(jié)果即可。本文所述的一些方法包括評價(jià)化合物1的固體形式，例如化合物1的IA、IIA、IIB、 IIC、IID、IIIB或IIIC型的物理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本 文所述的化學(xué)、物理或生物學(xué)參數(shù)是用于評價(jià)或確定化合物1的固體形式，例如，評價(jià)本文 所述的藥物的一種形式為下列中的一種或多種。這些參數(shù)中的一種或多種的值或評價(jià)有時(shí) 也在本文中稱作“標(biāo)志”。這些參數(shù)包括本文所公開的下列預(yù)選中的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的；增重的值，例如用DVS所測定的，在25°C下相對濕度從5%變?yōu)?5%時(shí)；溶解度；
在預(yù)選條件下基本上保持相同物理形式的能力的測定；SS13C-WR圖的一個(gè)或多個(gè)峰；P2/I1空間群；及晶胞大小。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物形式為化合物1的IA型，標(biāo)志為本文所公開的下 列中的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的；增重的值，例如用DVS所測定的，在25°C下相對濕度從5%變?yōu)?5%時(shí)；溶解度；在預(yù)選條件下基本上保持相同物理形式的能力的測定；及SS13C-NMR圖的一個(gè)或多個(gè)峰。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物形式為化合物1 ·單乙磺酸鹽，標(biāo)志是溶解度。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物為化合物1的IIA型，標(biāo)志為本文所公開的下列中 的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的；增重的值，例如用DVS所測定的，在25°C下相對濕度從5%變?yōu)?5%時(shí)；及溶解度；在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物為化合物1的IIB型，標(biāo)志為本文所公開的下列中 的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的；及在預(yù)選條件下基本上保持相同物理形式的能力的測定。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物為化合物1的IIC型，標(biāo)志為本文所公開的下列中 的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的；增重的值，例如用DVS所測定的，在25°C下相對濕度從5%變?yōu)?5%時(shí)；溶解度；在預(yù)選條件下基本上保持相同物理形式的能力的測定；及SS13C-NMR圖的一個(gè)或多個(gè)峰。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物為化合物1的IID型，標(biāo)志為本文所公開的粉末 X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物為化合物1的IIIB型，標(biāo)志為本文所公開的下列 中的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的；增重的值，例如用DVS所測定的 在25°C下相對濕度從5%變?yōu)?5%時(shí)；
溶解度；在預(yù)選條件下基本上保持相同物理形式的能力的測定；SS13C-WR圖的一個(gè)或多個(gè)峰；P2/I1空間群；及晶胞大小。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物為化合物1的IIIC型，標(biāo)志為本文所公開的下列 中的一個(gè)或多個(gè)粉末X-射線衍射圖的一個(gè)或多個(gè)峰；及吸熱量或Tm，例如，在DSC中測定的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種對方法例如制備方法進(jìn)行分析的方法。該方 法包括提供化合物1的固體形式(例如，ΙΑ、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的制 備；提供對本文所述的物理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)的評價(jià)，例如當(dāng)通過粉末X-射線衍射 測定時(shí)是否存在一個(gè)或多個(gè)峰，和任選地，提供對參數(shù)的值或標(biāo)志是否滿足預(yù)選標(biāo)準(zhǔn)(例如存在或存在于預(yù)選范圍 內(nèi))的確定，由此分析該方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括比較所確定的值和參照值，由此分析該制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括至少部分基于該分析來維持該制備方法。在一 個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括至少部分基于該分析來調(diào)整該制備方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括評價(jià)一種方法，例如制備方法，化合物1 的固體形式的制備可以通過一種選擇的方法來進(jìn)行，所述方法包括基于本文所述的方法或 分析(例如，化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)來作出對 方法的確定。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括至少部分基于方法或分析來維持或調(diào)整制 備方法。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)行評價(jià)的團(tuán)隊(duì)不需要實(shí)施本文所述的方法或分 析，而是只依賴于本文所述的方法或分析得到的結(jié)果即可。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括在監(jiān)測或控制批次間差異的方法中比較兩 種或多種制備，或者比較制備物和標(biāo)準(zhǔn)參照物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括至少部分基于該確定作出決定，例如，將制品分 類、選擇、接受或排除、釋放或抑制、加工到藥品中、運(yùn)輸、運(yùn)到不同地方、配制、標(biāo)記、包裝、 進(jìn)入商業(yè)、銷售或許諾銷售。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是，一種評價(jià)方法，例如評價(jià)如本文所述化合物1的 固體形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的制品的質(zhì)量的方法，例如，在 質(zhì)量控制或釋放規(guī)范分析中。該方法包括提供對本文所述的物理、化學(xué)或生物學(xué)參數(shù)的評價(jià)，例如通過粉末X-射線衍射測 定是否存在一個(gè)或多個(gè)峰，及任選地，確定參數(shù)的值或標(biāo)志是否滿足預(yù)選的標(biāo)準(zhǔn)，例如，存在或存在于預(yù)選范圍 內(nèi)，
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如果所述確定的值與所述標(biāo)準(zhǔn)品具有預(yù)定的相關(guān)性，例如在值的預(yù)選范圍內(nèi)，然 后選擇該制品(其中選擇可以是選擇用于包裝、使用、銷售、進(jìn)入商業(yè)、排除等等)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征是一種評價(jià)本文所述的化合物1的固體形式(例如， IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的制品的方法。該方法包括接收本文所述的化合物1的固體形式(例如，認(rèn)、1認(rèn)、1仍、11(、110、1118或111〇 型)中某一形式存在或存在水平的數(shù)據(jù)，例如，其中該數(shù)據(jù)是由本文所述的一種或多種方 法得到的；提供記錄，其包括所述數(shù)據(jù)并任選包括對本文所述的化合物1的固體形式(例如， ΙΑ、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB 或 IIIC 型)的某一批次的鑒定；將所述記錄提交給決策者，例如政府機(jī)構(gòu)，例如，F(xiàn)DA ；任選地，接收所述決策者的通信；任選地，根據(jù)決策者的通信，決定是否將該批次的本文所述的化合物1的固體形 式(例如，認(rèn)、1認(rèn)、118、11(、110、1118或111(型)投放到市場中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該 方法還包括投放樣品。本文使用的術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定的，，是指當(dāng)在特定條件例如，40°C /75%相對濕度或室 溫下，該形式的化合物1(例如，本文所述的化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、 IID、IIIB或IIIC型)在一段具體時(shí)間，例如1天，2天，3天，1周，2周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè) 月，6個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月或更長時(shí)間不會分解成一種或多種不同的化合物。在 一些實(shí)施方案中，小于25%該形式的化合物1分解，在一些實(shí)施方案中，在特定條件下，小 于約20 %，小于約15 %，小于約10 %，小于約5 %，小于約3 %，小于約1 %，小于約0. 5 %的 該形式的化合物1分解。在一些實(shí)施方案中，沒有可檢測量的該形式的化合物1分解。本文使用的術(shù)語“物理穩(wěn)定的”是指當(dāng)在特定條件例如，40°C/75%相對濕度或室 溫下，該形式的化合物1(例如，本文所述的化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、 IID、IIIB或IIIC型)在一段具體時(shí)間，例如1天，2天，3天，1周，2周，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè) 月，6個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月或更長時(shí)間不會變成化合物1的一種或多種不同的物 理形式(例如，通過XRPD、DSC等所測定的不同的固體形式)。在一些實(shí)施方案中，在特定條 件下小于25%的該形式的化合物1變成一種或多種不同的物理形式。在一些實(shí)施方案中， 當(dāng)在特定條件下時(shí)，小于約20 %，小于約15 %，小于約10 %，小于約5 %，小于約3 %，小于約 1%，小于約0. 5%的該形式的化合物1變成化合物1的一種或多種不同物理形式。在一些 實(shí)施方案中，沒有可檢測量的該形式的化合物1變成化合物1的一種或多種不同物理形式。除非另有說明，本文使用的術(shù)語“治療(treaTment) ”是指如本文所述的方法所提 供的、治療或預(yù)防細(xì)菌感染，包括治愈、減輕所述疾病的癥狀或延緩所述疾病的發(fā)展。術(shù)語 “治療(treat)”和“治療(treating) ”的定義與前述術(shù)語“治療(treaT^nt) ”的定義相同。除非另有說明，本文使用的術(shù)語“在患者中預(yù)防細(xì)菌感染”是指預(yù)防性地使用抗生 素例如本發(fā)明的回旋酶抑制劑，來預(yù)防細(xì)菌感染。用回旋酶抑制劑治療的確可以預(yù)防性地 防止對回旋酶抑制劑敏感的生物體導(dǎo)致的感染。其中可以認(rèn)為是預(yù)防性治療的一組常見情 況是，當(dāng)個(gè)體由于例如免疫減弱、手術(shù)、創(chuàng)傷、體內(nèi)存在人造裝置(暫時(shí)或長期)、解剖學(xué)缺 陷、暴露于高水平的細(xì)菌或可能暴露于致病病菌而更易受到感染傷害時(shí)的情況?？梢詫?dǎo)致 免疫減弱的因素的例子包括化療、放射治療、糖尿病、逐漸年老、HIV感染和移植。解剖學(xué)缺陷的例子是心臟瓣膜的缺陷，它會增加細(xì)菌性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。人造裝置的例子包括人工 關(guān)節(jié)、手術(shù)針、導(dǎo)管等。適合預(yù)防性使用回旋酶抑制劑的另一組情況是，防止個(gè)體間病原體 的擴(kuò)散(直接或間接)。預(yù)防性用于防止病原體擴(kuò)散的具體例子是在醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)(例如 醫(yī)院或療養(yǎng)院)中個(gè)體使用回旋酶抑制劑。當(dāng)表示指定形式的化合物1(例如，本文所述的固體或結(jié)晶形式)時(shí)，術(shù)語“基本上 不含”是指存在小于20% (重量)的該指定形式或共存形式(例如，化合物1的結(jié)晶或無 定形)，更優(yōu)選存在小于10% (重量)的該指定形式，進(jìn)一步優(yōu)選存在小于5% (重量)的 該指定形式，最優(yōu)選存在小于(重量)的該指定結(jié)晶形式。當(dāng)表示指定形式的化合物1(例如，本文所述的固體或結(jié)晶形式)時(shí)，術(shù)語“基本上 純”是指該指定結(jié)晶形式包含小于20% (重量)的殘留組分，例如化合物1的可替代的多 晶型或同型結(jié)晶形式或共存形式。優(yōu)選化合物1的基本上純的形式包含小于10% (重量) 的化合物1的可替代的多晶型或同型結(jié)晶形式，更優(yōu)選小于5% (重量)的化合物1的可替 代的多晶型或同型結(jié)晶形式，最優(yōu)選小于(重量)的化合物1的可替代的多晶型或同型 結(jié)晶形式。本專利常常涉及評價(jià)本文所述的化學(xué)、物理或生物學(xué)參數(shù)。這些參數(shù)可以用其他 化學(xué)、物理或生物學(xué)參數(shù)來替代，這些其他參數(shù)盡管本文沒有公開，但在鑒定形式方面與本 文所述的參數(shù)是基本上類似的。本文所述的方法和組合物可以在混合物中存在、分布或有一定量的一種或多種結(jié) 構(gòu)具有或影響生物學(xué)活性時(shí)使用。該方法也可以用于結(jié)構(gòu)_活性預(yù)測，以評價(jià)或確認(rèn)生物 學(xué)等價(jià)性。在所附的附圖和下面的說明中舉出了本文的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的詳述。由這些 說明、附圖和權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。


圖Ia和Ib描述的是所觀察到的IA型的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。圖2描述的是IA型的示例性的XRPD。圖3描述的是IA型的示例性的DSC描跡線。圖4描述的是IA型的示例性的TGA描跡線。圖5描述的是IA型的示例性的DVS描跡線。圖6描述的是IA型的示例性的SS13C-NMR描跡線。圖7描述的是IIA型的示例性的XRPD。圖8描述的是IIA型的示例性的DSC描跡線。圖9描述的是IIA型的示例性的TGA描跡線。圖10描述的是IIA型的示例性的DVS描跡線。圖11描述的是IIB型的示例性的XRPD。圖12描述的是IIB型的示例性的DSC描跡線。圖13描述的是IIC型的示例性的XRPD。圖14描述的是IIC型的示例性的DSC描跡線。圖15描述的是IIC型的示例性的TGA描跡線。
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圖16描述的是IIC型的示例性的DVS描跡線。
圖17描述的是IIC型的示例性的SS13C-NMR描跡線。
圖18描述的是IID型的示例性的XRPD。
圖19描述的是IID型的示例性的DSC描跡線。
圖20描述的是IID型的示例性的TGA描跡線。
圖21描述的是IIIB型的示例性的XRPD。
圖22描述的是IIIB型的示例性的DSC描跡線。
圖23描述的是IIIB型的示例性的TGA描跡線。
圖24描述的是IIIB型的示例性的DVS描跡線。
圖25描述的是IIIB型的示例性的結(jié)晶結(jié)構(gòu)圖。
圖26描述的是IIIB型的示例性的1H NMR描跡線。
圖27描述的是IIIB型的示例性的SS13C-NMR描跡線。
圖28描述的是IIIC型的示例性的XRPD。
圖29描述的是IIIC型的示例性的DSC描跡線。
圖30描述的是IIIC型的示例性的TGA描跡線。各圖中相同的參照符號表示相同的要素。
具體實(shí)施例方式化合物1的固體形式及其制備方法化合物1已經(jīng)制成了各種固體形式，包括鹽和共溶劑化物。在下表1中提供了這 些固體形式各自的參照形式和名稱表1 化合物1的固體形式 使用下述一種或多種分析技術(shù)分析上述所列的各固體形式單晶分析、X-射線粉 末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析(TGA)、動態(tài)蒸汽吸收(DVS)、ss13C-NMR、 1H NMR、穩(wěn)定性分析(例如，化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性)及溶解度分析。IA 型IA型的制備，包括從水溶液中沉淀化合物1，例如通過調(diào)節(jié)酸性溶液至pH 7。在一 些實(shí)施方案中，可以用質(zhì)子溶劑例如甲醇(例如，熱甲醇)研磨所得固體。在一些實(shí)施方案 中，化合物1的水溶液是化學(xué)合成化合物1的產(chǎn)物，例如在實(shí)施例1中所提供的。如在室溫下通過單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)所觀察到的，IA型是三斜晶P-I系統(tǒng)，具有如下的 晶胞大小a = 10.088 (2) A, b = 12.866 (3) A,c = 14· 242 ⑶ Aα = 82. 700(14) °，β = 83. 793(14) °，γ = 72. 628(13) °
晶胞體積=1745. 1 (7) A 3IA型的單晶結(jié)構(gòu)如圖Ia和Ib所示。IA型的代表性的XRPD在圖2中提供。XRPD中觀察到的代表性的峰在下表1中提 供表1 IA型的代表性的XRPD峰 如通過DSC所觀察，IA型的特征在于Tm為約270°C。當(dāng)進(jìn)行分級等溫研究(例如， DVS)時(shí)，如相對濕度從5%至95%時(shí)所觀察到的，IA型一般增重約8%。IA型在pH約1時(shí) 溶解度為約2mg/mL。IA型的特征在于如圖6所示的SS13C-NMR圖。如以ppm測定，示例性的峰包括下 列中的一個(gè)或多個(gè)162. 3，158. 8，157. 0，149. 5，142. 0，137. 5，136. 0，131. 8，125. 9，119. 3， 114. 7,35. 9 和 16. 3。在各種條件，包括在40°C /75% RH下(例如，在開放容器中)，IA型一般在至少約 2周(例如，至少約4周，2個(gè)月，3個(gè)月或6個(gè)月)是化學(xué)和物理穩(wěn)定的。如本文所述，例如 用HPLC觀察時(shí)，化學(xué)穩(wěn)定的化合物在特定條件下幾乎不乃至完全不分解。例如用XRPD觀 察時(shí)，物理穩(wěn)定的化合物一般不會在特定條件下轉(zhuǎn)化為不同的固體形式。當(dāng)進(jìn)行輕度機(jī)械 應(yīng)激例如碾磨時(shí)，IA型一般也是化學(xué)和物理穩(wěn)定的。IIA 型制備IIA型，包括在加熱和攪拌下將化合物1溶于EtOH/CH2Cl2的混合物中，并向 該混合物中加入1當(dāng)量的乙磺酸。開放溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，直至開始形成結(jié)晶。然后可以加入 更多的溶劑，以溶解所形成的結(jié)晶。然后用具有三個(gè)小孔的鋁箔封閉該瓶，攪拌下(例如， 溫和攪拌，例如小于IOOrpm)保持在室溫。繼續(xù)攪拌該混合物，直至溶劑蒸發(fā)并形成固體物 質(zhì)。然后過濾所得物質(zhì)并干燥。也可以采用上述一般性操作方法，用下列任意的溶劑系統(tǒng) 制備IIA型乙腈/水；乙腈/甲醇；MIK/甲醇，氯仿；甲苯/甲醇，己烷/甲醇，以及，丙酮 /水。在一些情況中，當(dāng)必要時(shí)，加入其它溶劑，同時(shí)加熱以溶解初始化合物。在一些情況 中，可以將EtOH/CH2Cl2的溶液加入到乙醚的攪拌溶液中，以制備IIA型。IIA型的代表性的XRPD在圖7中提供。圖7的XRPD中代表性的峰在下表2中提 供表2 IIA型的代表性的XRPD峰 如通過DSC所觀察，IIA型的特征在于Tm為約215°C。當(dāng)進(jìn)行分級等溫研究(例 如，DVS)時(shí)，例如相對溫度從5%至95%時(shí)所觀察到的，IIA型一般增重約10%。IIA型在 PH約/大約1. 2-1. 6時(shí)溶解度為約150mg/ml-250mg/ml，例如，在pH約1. 6下溶解度為> 150mg/ml。IIB 型IIB型可以通過將IIA型轉(zhuǎn)化為IIB型來制備。例如，可以通過將IIA型置于 400C /75%的條件下約24小時(shí)或約2周，以將其轉(zhuǎn)化為IIB型。IIB型的代表性的XRPD在圖11中提供。XRPD中觀察到的代表性的峰在下表3中 提供表3 IIB型的代表性的XRPD峰
角 2- θ °d值 埃強(qiáng)度 %Pick6. 214. 2821. 1氺
36 IIB型的特征在于Tm為約214_216°C。IIB型在pH約/大約1. 2-1. 6時(shí)，溶解度 為約 150mg/ml-250mg/ml，例如，在 pH 約 1.6 下，溶解度為> 150mg/ml。IIC 型制備IIC型，包括在加熱和攪拌下將化合物1溶于EtOH/CH2Cl2的混合物中，向該 混合物中加入1當(dāng)量的乙磺酸，并在較高溫度(例如，40°C )下加熱直至溶解。過濾該溶液， 真空濃縮，用CH2Cl2稀釋，并滴加乙醚的攪拌溶液。過濾所得固體并干燥，產(chǎn)生固體I。然 后溶解固體I并在乙腈、甲醇或乙醇之一中重結(jié)晶，產(chǎn)生IIC型的固體。IIC型的代表性的XRPD在圖13中提供。XRPD中觀察到的代表性的峰在下表4中提供表4 IIC型的代表性的XRPD峰 如通過DSC所觀察，IIC型的特征在于Tm為約216° _220°C。當(dāng)進(jìn)行分級等溫研 究(例如，DVS)時(shí)，例如相對溫度從5%至95%時(shí)所觀察到的，IIC型一般增重約4%。IIC 型在PH約1. 6時(shí)在水溶液中的溶解度為> 150mg/ml。IIC型的特征在于如圖17所示的SS13C-NMR圖。如以ppm測定，示例性的峰包括下 列中的一個(gè)或多個(gè)160. 9，159. 2，157. 1，151. 7，146. 3，142. 0，139. 0，135. 4，131. 0，129. 7， 127. 5，124. 1，119. 8，113. 7，106. 4，14. 1 和 9. 1。在各種標(biāo)準(zhǔn)貯存條件下，包括在40°C /75% RH(例如，在開放容器中)下，IIC型 一般在至少約2周(例如，至少約4周，至少約2個(gè)月，至少約3個(gè)月，至少約4個(gè)月或至少 約6個(gè)月)是化學(xué)和物理穩(wěn)定的，由此可以預(yù)計(jì)，在室溫下，IIC型在至少約上述時(shí)間內(nèi)是 穩(wěn)定的。IID 型可以用與制備IIA型類似的方法來制備IID型，其中溶劑系統(tǒng)是乙醇/甲醇溶劑 系統(tǒng)。IID型的代表性的XRPD在圖18中提供。XRPD中觀察到的代表性的峰在下表5中 提供
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表5 IID型的代表性的XRPD峰 如通過DSC所觀察，IID型的特征在于Tm為約205°C。IID型在pH約1. 6時(shí)，在水 溶液中的溶解度為> 150mg/ml。IIIB 型制備IIIB型，包括將化合物1混懸于EtOH/CH2Cl2中，向該混懸液中加入甲磺酸， 并攪拌所得混合物直至溶解。然后過濾該溶液，真空濃縮，將所得油性殘?jiān)偃芙庥贑H2Cl2 中。將所得溶液滴加到乙醚的攪拌溶液中，得到灰白色沉淀。如在單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中所觀察到的那樣，IIIB型具有P2/I1空間群和下列晶胞大
a = 14. 3252 (8) A
b = 8. 7553 (5)A
c = 17. 0047 (IO)A,α =90° 。β = 95. 340 (3) °。γ = 90° 。體積2123. 5 (2) A3Rl = 0. 0304，wR2 = 0. 0832。IIIB型的單晶結(jié)構(gòu)如圖25所示。IIIB型的代表性的XRPD在圖21中提供。XRPD中觀察到的代表性的峰在下表7 中提供表7 所收集的IIIB型的XRPD數(shù)據(jù)的峰列表 如通過DSC所觀察，IIIB型的特征在于Tm為約215°C。當(dāng)進(jìn)行分級等溫研究 (例如，DVS)時(shí)，例如在25°C下相對濕度從5%至95%時(shí)所觀察到的，IIIB型一般增重約 4.6%。IIIB型在pH約4. 4時(shí)溶解度為約> 12mg/ml，在模擬胃液(SGF)中為> 12mg/ml。IIIB型的特征在于如圖27所示的SS13C-NMR圖。如以ppm測定，示例性的峰包括下 列中的一個(gè)或多個(gè)161. 7，159. 9，157. 9，153. 6，146. 5，140. 6，133. 8，132. 6，130. 0，127. 9， 125. 8，122. 8，119. 3，117. 8，107. 4,39. 5,38. 0 和 15. 8。在一般貯存條件(例如，環(huán)境)或在加速條件下，例如包括在40°C /75%相對濕度 下，IIIB型一般在至少約2周(例如，至少約1個(gè)月)是穩(wěn)定的(例如，化學(xué)穩(wěn)定和物理穩(wěn) 定的)。IIIC 型IIIC型的制備，包括將化合物1懸浮在氯仿中，并加入甲磺酸的水溶液。研磨所得 漿體，過濾并干燥(例如，風(fēng)干)，得到IIIC型。IIIC型的代表性的XRPD在圖28中提供。XRPD中觀察到的代表性的峰在下表8 中提供表8 所收集的IIIC型的XRPD數(shù)據(jù)的峰列表 如用DSC所觀察，IIIC型的特征在于Tm為約235°C?；衔?及其固體形式的使用方法本文所述的化合物1的固體形式一般用于體內(nèi)控制細(xì)菌感染?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的 組合物和方法控制的細(xì)菌有機(jī)體的例子包括但不限于下列有機(jī)體肺炎鏈球菌、化膿鏈球 菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、粘質(zhì) 沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、流感嗜血桿菌、炭疽桿菌、肺炎支原體、 粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)病桿菌、結(jié)核分枝桿菌、幽門螺旋桿菌、腐生性葡萄球 菌或表皮葡萄球菌。化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，例如包含化合 物1的固體形式的組合物，可以用于治療革蘭氏陽性感染。例如，該組合物可以是固體、液 體(例如，混懸液)或注射液(例如，化合物1的一種形式溶于液體，而以靜脈注射形式施 用)組合物。包含化合物1的組合物可以與其他抗生素聯(lián)合施用，所述抗生素例如是天然青 霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌 素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、 氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、四環(huán)素、糖肽、鏈陽性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁 唑。包含化合物1的固體形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的組合物可以口 服，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、氨基青霉素、第 一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素、單 酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯、四環(huán)素、糖肽、鏈陽性菌素、噁唑 烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁唑可以靜脈注射施用?；衔?的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，例如包含化合 物1的固體形式的組合物，可以用于治療革蘭氏陰性感染。例如，該組合物可以是固體、液 體(例如，混懸液)或注射液(例如，化合物1的一種形式溶于液體，而以靜脈注射形式施 用)組合物。包含化合物1的組合物可以與其他抗生素聯(lián)合施用，所述抗生素選自天然青 霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假單胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌 素、第三代頭孢菌素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、 氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)酯或四環(huán)素。包含化合物1的固體形式例如ΙΑ、IIA、IIB、IIC、 IID、IIIB或IIIC型的組合物可以口服，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、 抗假單胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、第四 代頭孢菌素、碳青霉烯、頭霉素、單酰胺菌素、喹諾酮、氟喹諾酮、氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯、酮內(nèi)
42酯或四環(huán)素也可以是口服的。或者，其他治療劑可以靜脈注射施用。本文所述的化合物1的固體形式用于，例如控制、治療或減輕醫(yī)源性或非醫(yī)源性 感染的發(fā)展、嚴(yán)重度或作用。醫(yī)源性感染應(yīng)用的例子包括但不限于泌尿道感染、肺炎、手術(shù) 傷口感染、骨和關(guān)節(jié)感染、及血流感染。非醫(yī)源性應(yīng)用的例子包括但不限于泌尿道感染、肺 炎、前列腺炎、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腹腔內(nèi)感染、腦膜炎、腦膿腫、感染性腹瀉 和胃腸道感染、外科手術(shù)預(yù)防以及發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥患者的治療。術(shù)語“非醫(yī)源性感 染”也稱作社區(qū)獲得性感染。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的方法用于治療獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的患者，包括但不限于， 動物園動物、實(shí)驗(yàn)室動物、人類陪伴動物，以及農(nóng)場動物，包括靈長類、嚙齒類、爬行類和鳥 類。所述動物的例子包括但不限于，豚鼠、倉鼠、沙鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、貓、馬、豬、綿羊、 牛、山羊、鹿、獼猴、猴、羅望子(tamarinds)、猿、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿、鴕鳥、 小雞、火雞、鴨和鵝。本發(fā)明的藥物組合物包含本文所述的化合物1的固體形式例如，ΙΑ、IIA、IIB、 IIC、IID、IIIB或IIIC型和藥學(xué)可接受的載體。這些組合物任選可以包含其他治療劑。所 述治療劑包括但不限于，抗生素、抗炎劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細(xì)胞因 子拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細(xì)胞因子、生長因子、免疫調(diào)節(jié)劑、前列腺素或抗 血管過度增殖化合物。術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”是指非毒性載體，可以與本發(fā)明的化合物一起施用于患 者，而不會破壞后者的藥理學(xué)活性。在本發(fā)明的藥物組合物中可以使用的藥學(xué)可接受的載體包括但不限于，離子交換 劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)類例如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽、甘 氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽、或電解質(zhì)類例如硫酸 魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維 素類物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯類、蠟類、聚乙烯_聚氧丙烯_嵌段聚合 物、羊毛脂和自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)例如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯或其 他類似的聚合物遞送基質(zhì)。在僅包含本文所述的化合物1的固體形式例如認(rèn)、1認(rèn)、1仍、11(、110、1118或111〇 型作為活性成分的藥物組合物中，施用這些組合物的方法還包括給患者施用其他藥物的步 驟。這些藥物包括但不限于，抗生素、抗炎劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、細(xì) 胞因子拮抗劑、免疫抑制劑、抗癌劑、抗病毒劑、細(xì)胞因子、生長因子、免疫調(diào)節(jié)劑、前列腺素 或抗血管過度增殖化合物。術(shù)語“藥學(xué)有效量”是指有效治療或改善患者細(xì)菌感染的量。術(shù)語“預(yù)防有效量” 是指有效預(yù)防或基本上減輕患者細(xì)菌感染的量。本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)方式用于控制體內(nèi)細(xì)菌感染水平，并治療疾病或減輕 細(xì)菌介導(dǎo)的作用的發(fā)展或嚴(yán)重度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以由可用的方法和技術(shù)選擇這些 治療方法、它們的給藥水平和需要。例如，可以以藥學(xué)可接受的方式并以有效減輕感染或疾病嚴(yán)重度的量，將本文所 述的化合物1的固體形式例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型與藥學(xué)可接受的佐 劑聯(lián)合施用于患有細(xì)菌感染或疾病的患者。
43
可替代地，本文所述的化合物1的固體形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或 IIIC型可以在用于在較長時(shí)間治療或保護(hù)個(gè)體免受細(xì)菌感染或疾病危害的組合物和方法 中使用。這些化合物可以單獨(dú)或與本發(fā)明的其他化合物一起，以與藥物組合物中酶抑制劑 的常規(guī)用法相符的方式使用在組合物中。例如，本發(fā)明的化合物可以與常規(guī)用于疫苗的藥 學(xué)可接受的佐劑組合，以預(yù)防有效量施用，從而保護(hù)患者在較長時(shí)間免受細(xì)菌感染或疾病 的危害?；衔?的固體形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型也可以與其他 抗生素聯(lián)合施用，以增強(qiáng)治療或預(yù)防各種細(xì)菌感染的效果。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其他藥物 在聯(lián)合治療中施用時(shí)，它們可以相繼或同時(shí)施用于患者?？商娲兀景l(fā)明的藥物組合物或 預(yù)防性組合物包含本文所述的化合物1的固體形式和另一種治療性或預(yù)防性藥物的組合。本發(fā)明的藥物組合物可以口服、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、通過眼用溶液或軟 膏、經(jīng)直腸、鼻、舌下、陰道或通過植入型藥盒施用。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任何常規(guī) 的無毒性藥學(xué)可接受的載體、佐劑或賦形劑。在一些情況下，可以用藥學(xué)可接受的酸、堿或 緩沖液調(diào)節(jié)制劑的PH，以增強(qiáng)所配制化合物或其遞送形式的穩(wěn)定性。本文使用的術(shù)語“胃 腸外”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、創(chuàng)口內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸 注技術(shù)。藥物組合物可以是無菌可注射制劑的形式，例如作為無菌可注射水或油性混懸 液。該混懸液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮?例如，吐溫80)和 助懸劑來配制。無菌可注射制劑也可以是在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌 可注射溶液或混懸液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是甘 露醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油一般用作溶劑或助懸介質(zhì)。為 此，可以使用任何刺激性小的不揮發(fā)性油，包括合成型甘油一或二酯。脂肪酸例如油酸及其 甘油酯衍生物可以用于注射劑的制備，例如天然型藥學(xué)可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油， 特別是它們的聚氧乙基化形式。這些油性溶液或混懸液也可以包含長鏈醇稀釋劑或分散 劑，例如在Pharmacopeia Helvetica中描述的那些或類似的醇。本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型口服，這些劑型包括但不限 于，膠囊、片劑及水性混懸液和溶液。在口服使用片劑的情況中，一般使用的載體包括乳糖 和玉米淀粉。典型地也加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對于膠囊形式的口服，有用的稀釋劑包 括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)口服水性混懸液、溶液和丙二醇時(shí)，將活性成分與乳化劑和助懸劑 組合。如果需要，可以加入某些甜味和/或調(diào)味和/或著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以以栓劑的形式直腸給藥。制備這些組合物，包括將本 發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)脑谑覝叵率枪腆w但在直腸溫度下是液體的無刺激性賦形劑混合，因 此在直腸中熔化，釋放出活性組分。這些物質(zhì)包括但不限于，可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。當(dāng)所需的治療涉及局部應(yīng)用于易接近的區(qū)域或器官時(shí)，局部施用本發(fā)明的藥物組 合物是特別有用的。對于皮膚的局部應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)用包含懸浮或溶解于載體中的活性組分的 適當(dāng)軟膏配制該藥物組合物。用于局部施用本發(fā)明化合物的載體包括但不限于，礦物油、液 體石蠟、白礦物油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？商娲兀梢杂眠m當(dāng) 的包含懸浮或溶解于載體中的活性化合物的洗劑或乳膏來配制該藥物組合物。適當(dāng)?shù)妮d體 包括但不限于，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過直腸栓劑或適當(dāng)?shù)墓嗄c劑 局部應(yīng)用于下腸道。局部施用的透皮貼劑也包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過鼻腔噴霧或吸入劑施用。這些組合物是根據(jù)藥物制 劑領(lǐng)域公知的技術(shù)制備的，可以使用苯甲醇或其他適當(dāng)?shù)姆栏瘎?、用以提高生物利用度?吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或本領(lǐng)域已知的其他增溶劑或分散劑，制備成鹽水中的溶液。對于預(yù)防和治療由細(xì)菌例如肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎 克雷伯菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、大腸桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌、凝 固酶陰性葡萄球菌、流感嗜血桿菌、炭疽桿菌、肺炎支原體、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原體、嗜 肺軍團(tuán)病桿菌、結(jié)核分枝桿菌、幽門螺旋桿菌、腐生性葡萄球菌或表皮葡萄球菌導(dǎo)致的細(xì)菌 感染的單一治療，活性成分化合物的劑量水平約0. 01-約100mg/kg體重/日，優(yōu)選0. 5-約 75mg/kg體重/日，最優(yōu)選約l-50mg/kg體重/日是特別有用的。典型地，本發(fā)明的藥物組合物是每天1-5次施用的，或者可替代地，連續(xù)輸注。這 種施用可以用于慢性或急性治療?？梢耘c載體物質(zhì)組合產(chǎn)生單獨(dú)劑型的活性成分的量可以 各不相同，這取決于所要治療的宿主和具體的施用方式。典型的制劑包含約5% -約95% 的活性化合物(w/V)。優(yōu)選地，該制劑包含約20%-約80%的活性化合物。當(dāng)本發(fā)明的組合物包含化合物1的固體形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或 IIIC型與一種或多種其他治療或預(yù)防劑的組合時(shí)，該化合物和其他藥物應(yīng)當(dāng)以在單一治療 方案常用劑量的約10% -80%的劑量水平存在。隨著患者情況的改善，如果必要，可以施用本發(fā)明的化合物、組合物或組合的維持 劑量。然后，可以調(diào)節(jié)劑量、劑型或施用頻率，或者都進(jìn)行調(diào)節(jié)。但是在一些情況中，由于任 意的復(fù)發(fā)或疾病癥狀，患者需要長期的間歇治療。也可以要求比上述更低或更高的劑量。任意特定患者的具體劑量和治療方案將 取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施 用時(shí)間、清除速率、藥物組合、疾病的嚴(yán)重度和階段、以及患者對疾病的看法、主治醫(yī)師的判 斷。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種在患者中治療或預(yù)防細(xì)菌感染或疾病的方法， 包括給該患者施用本文所述的任意化合物、藥物組合物或組合和藥學(xué)可接受的載體的步
馬聚ο實(shí)施例實(shí)施例1 化合物6，IA型的合成用下面提供的合成路線和實(shí)驗(yàn)制備化合物6，IA型。如在合成路線后提供的實(shí)驗(yàn)， 通過從水溶液中沉淀合成的產(chǎn)物(即，中和水溶液)來提供IA型。在下面整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中使用的分析方法包括(A) HPLC，在 Waters XBridge Phenyl 柱上，4. 6x75mm，3. 5 微米。流動相 A 是水/IM 甲酸銨，PH 7.0(99 1)。流動相 B 是 ACN/水/IM 甲酸銨，pH 7.0(90 9 1)。在 10-12 分鐘為10-100% B的梯度。流速1. 2mL/分鐘。在UV 245nm檢測。T = 30°C。(B) LC，在 Agilent RP18 上，4. 6x250mm 柱。流動相 ACN/H20/TFA (60 40 0. 1)。 在265nm檢測。流速1. OmL/分鐘。運(yùn)行時(shí)間22分鐘。(06(，在朋_5柱上。使用H2作為載氣，溫度梯度為8-2-10-240。流速1. 4mL/分3)。在 220nm 檢
鐘。運(yùn)行時(shí)間24分鐘。(D)HPLC，在 Altima C18 4. 6x250mm 柱上。流動相 ACN/H20(7 測。流速1. OmL/分鐘。環(huán)境溫度。運(yùn)行時(shí)間21分鐘。(E)同(D)，流動相 ACN/H20/TFA (70 30 0. 1)，在 250nm 檢測。(F)LC，在Agilent HC-C18 4. 6x250mm柱上。流動相ACN/H20/TFA(50 50 0. 1)。 在250nm檢測。流速1. OmL/分鐘。環(huán)境溫度。運(yùn)行時(shí)間25分鐘。(G)同(E)，但流速較低，為0.8ml/分鐘，流動相70 30 0.1%。01)6(，在了驟 DB-I 柱上，60mx0. 32mm i. d.，膜厚度 3. 0mm。載氣為 He。運(yùn)行時(shí)間 17.0分鐘。初始溫度為40°C，保持在40°C共5分鐘。加熱至100°C (10°C/分鐘)，然后加 熱至240°C (35°C /分鐘)，保持在240°C共2分鐘。柱流速2. 5mL/分鐘氦氣(恒定)。FID
檢測器。分流比30 1。
下列定義描述了本文使用的術(shù)語和
Ac乙?；?br> Bu丁基
Et乙基
Ph苯基
Me甲基
THF四氫呋喃
DCM二氯甲烷
CH2Cl2二氯甲烷
EtOAc乙酸乙酯
CH3CN乙腈
EtOH乙醇
MeOH甲醇
MTBE甲基叔丁基醚
DMFN, N-二甲基年
DMAN, N-二甲基Z
DMSO二甲亞砜
HOAc乙酸
TFA三氟乙酸
Et3N三乙胺
DIPEA二異丙基乙胺
DIEA二異丙基乙胺
K2CO3碳酸鉀
Na2CO3碳酸鈉
Cs2CO3碳酸銫
NaHCO3碳酸氫鈉
NaOH氫氧化鈉
Na2SO4硫酸鈉LC/MS
HPLC
GC
LC
Hr或h
aTm
rt 或 RT
TLC
HCl
H2O
EtNCO
Pd/C
NaOAc
H2SO4
N2
H2
n-BuLi
Piv
DI
Pd (OAc)2 PPh3 i-PrOH NBS
SS13C-WR TGA DSC MIK
說明書
磷酸鉀 氯化銨
液相色譜/質(zhì)譜 高效液相色譜 氣相色譜 液相色譜 小時(shí) 大氣壓 室溫
薄層色譜
鹽酸
水
異氰酸乙酯 鈀碳 乙酸鈉 硫酸 氮?dú)?氫氣
正丁基鋰 新戊酰基 去離子 乙酸鈀(II)
三苯膦 異丙醇
N-溴琥珀酰亞胺
32/51頁
Pd [(Ph3) Pl4四(三苯膦)鈀(II)
PTFE聚四氟乙烯
NLT不小于
NMT不超過
rpm每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)
SM原料
Equiv.當(dāng)量
1H-NMR質(zhì)子核磁共振
固體碳核磁共振 熱重分析法 差示掃描量熱法 甲基異丙基酮
本文使用的其他縮寫、符號和約定與當(dāng)代科學(xué)文獻(xiàn)中所使用的那些是一致的。參 如，Janet S. Dodd, ed.，The ACS Style Guide :A Manual for Authors and Editors，
47第 2 版，Washington，D. C. =American Chemical Society，1997，將它們以整體通過參考引 入本文。合成路線1 在合成路線1中，化合物2是由3-溴-5-氟吡啶(下面的合成路線3)制備的，或 者可替代地，是市購的(例如，HonestJoy(CAS#719268-92-5)) 0化合物3可以根據(jù)下面的 合成路線4和下面描述的實(shí)驗(yàn)方法制備?？商娲?，化合物3可以根據(jù)WO 05/012292所述 的方法制備，將其通過參考引入本文。在適當(dāng)?shù)臏囟?例如，40°C 120°C)下，使用適當(dāng)?shù)?過渡金屬催化劑(例如，乙酸鈀(II))、適當(dāng)?shù)撵⒋呋瘎?例如，三苯膦)和適當(dāng)?shù)南噢D(zhuǎn)移 催化劑(例如，溴化十六烷基三甲基銨)，將式2的硼酸酯與式3的芳基溴在無機(jī)堿(例如 堿金屬的堿例如碳酸鉀或磷酸鉀)的水溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如，1，2_ 二甲氧基乙烷 或乙醇)的雙相混合物中交叉偶聯(lián)，得到式4的化合物。在還原條件(例如，在鈀催化劑存 在下、在適當(dāng)?shù)臍錃鈿夥?下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，N，N-二甲基乙酰胺)中將式4化合物 的硝基轉(zhuǎn)化為苯胺，得到所需的式5的二胺。在適當(dāng)?shù)臏囟?例如，40°C 120°C )下，式5 的二胺的酸性水溶液(例如，乙酸鈉溶于水，用適當(dāng)?shù)乃崂鐫饬蛩釋H調(diào)節(jié)至3-4)與在 有機(jī)溶劑(例如，1，2_ 二甲氧基乙烷)中的式8化合物的溶液反應(yīng)，得到化合物1。化合物 8可以根據(jù)下面的合成路線2和下面所述的實(shí)驗(yàn)方法制備。合成路線2 在合成路線2中，制備式8a的異硫脲，包括將在適當(dāng)溶劑(例如，丙酮)中的式8c 的硫脲加入到在適當(dāng)溶劑(例如，丙酮)中的式8d的溴化物的混合物中。在水和有機(jī)溶劑 (例如，1，2_ 二甲氧基乙烷)的適當(dāng)混合物中，用過量的異氰酸乙酯處理式8a的異硫脲，得 到式8的假硫脲。合成路線3 在合成路線3中，制備式2b的硼酸，包括在硼酸酯(例如，硼酸異丙酯)的存在 下，在適當(dāng)?shù)氖栀|(zhì)子溶劑(例如，四氫呋喃)中將市購的式2a的3-溴-5-氟吡啶與強(qiáng)鋰堿 (例如，正丁基鋰)反應(yīng)。然后用無機(jī)酸水溶液(例如，9% HCl水溶液)使中間體硼酸酯 混合物停止反應(yīng)并水解，得到硼酸2b。隨后，在80°C 150°C的較高溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇?(例如，甲苯)中，用頻哪醇酯化式2b的硼酸，得到式2的化合物。合成路線4: 至于合成路線4，制備式3b的新戊酰胺，包括在-20°C 25°C的溫度下，在適當(dāng)?shù)?堿(例如，有機(jī)叔胺堿例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)?shù)氖栀|(zhì)子溶劑(例如，二氯甲烷)中用新戊酰氯處理式3a的溴苯胺。實(shí)現(xiàn)式3c的相應(yīng)的硼酸的制備，包括在適當(dāng)?shù)氖栀|(zhì)子溶劑 (例如，四氫呋喃)中將式3b的溴化物與強(qiáng)鋰堿(例如，正丁基鋰)反應(yīng)，然后在適當(dāng)?shù)臏?度(例如，_45°C -100°C)下加入適當(dāng)?shù)呐鹚狨?例如硼酸異丙酯)。制備二芳基中間體 3d，包括在適當(dāng)?shù)臏囟?例如，25°C 120°C)下，使用適當(dāng)?shù)倪^渡金屬催化劑(例如，四(三 苯膦)鈀(0))，將硼酸3c與2-氯嘧啶在無機(jī)堿(例如堿金屬的堿例如碳酸鈉)的水溶液 和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如，乙二醇二甲醚)的二相混合物中發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然后在適 當(dāng)?shù)臏囟?例如，25°C 80°C)下，在冰乙酸中用適當(dāng)?shù)匿寤瘎?例如，NBS或N-溴琥珀酰 亞胺)溴化式3d的化合物，得到式3e的芳基溴。完成3e的硝化，包括在適當(dāng)?shù)乃?例如， 硫酸)中將3e的冷水溶液(例如，_20°C 10°C )與硝酸反應(yīng)，得到式3f的化合物。在適 當(dāng)?shù)臏囟?例如，30°C 120°C )下，在有機(jī)溶劑(例如，無水乙醇)中用適當(dāng)?shù)乃?例如， 鹽酸)實(shí)現(xiàn)對新戊酰保護(hù)基的去除，得到式3的化合物。實(shí)驗(yàn)方法5-氟吡啶-3-硼酸(2b)的制備將3-溴-5-氟吡啶(2a) (25kg，142摩爾，1. 0當(dāng)量)，THF (222. 5kg)和硼酸異丙酯 (28kg，149. 3摩爾，1.05當(dāng)量)加入到700L低溫反應(yīng)器中。在攪拌的同時(shí)將所得混合物冷 卻至-90°C _80°C。然后在將溫度保持在_87°C以下的同時(shí)滴加(2kg/h)n-BuLi (40. 2kg， 2. 5M，142摩爾，1. 0當(dāng)量)。在加入完成后，將該混合物保持在-88 _83°C下2. 5小時(shí)。 當(dāng)通過HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入9% HCl水溶液(7.7kg)使反應(yīng)停止。將該混合 物轉(zhuǎn)移到1000L玻璃襯里的反應(yīng)器中，將溫度恢復(fù)至-20 -10°C。然后再加入HCl溶液 (122. 3kg)，直至pH調(diào)節(jié)至1-2，同時(shí)保持溫度為0 10°C。然后將該混合物靜置0. 5小時(shí) 以使其分層。分離有機(jī)層，用飽和鹽水(38kg)洗滌。攪拌0.5小時(shí)，然后再靜置0.5小時(shí) 以分層。分離水層，用EtOAc將合并的水層萃取兩次(51+25kg)。分離有機(jī)相，用30% NaOH 水溶液(27.4kg)調(diào)節(jié)pH值為6。在該pH下沉淀出了固體。離心過濾該漿體，并在40 45°C下在盤式干燥器中干燥。得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2b) (17.5kg，87.4%，純度 98. 6% AUC，使用方法B)。5-氟吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(2)的制備向1000L玻璃襯里的反應(yīng)器中加入甲苯(20L/kg)，然后加入5_氟吡啶_3_硼酸 (2a) (19. 45kg，138摩爾，1.0當(dāng)量)和頻哪醇(16. 3kg，138摩爾，1. 0當(dāng)量)。將所得混 合物加熱至114_118°C，并在相同溫度下保持21小時(shí)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)，直至檢測不到 SM。然后將該混合物冷卻至80°C，并繼續(xù)冷卻至20-25°C。在該點(diǎn)用真空過濾器過濾。在 T彡80°C且P < -0. OSMPa下真空濃縮濾液，直至蒸餾不出餾分。然后在將該混合物冷卻至 60°C，加入環(huán)己烷(27. 4kg)，并在相同條件下再次蒸發(fā)該混合物，直至觀察不到蒸餾。保持 溫度為55-65°C，加入異丙醇(20. 8kg)，將所得混合物加熱至70_80°C，使產(chǎn)物在5_15°C下 結(jié)晶12小時(shí)。過濾所得漿體，將濾餅在37-43°C下在盤式干燥器上干燥，得到呈白色固體 的產(chǎn)物(25kg，81.2%，純度98% AUC，通過方法C確定)。產(chǎn)物(2)的典型保留時(shí)間是9. 6 分鐘。1H NMR(O)Cl3, 300MHz) δ 8. 75 (1Η, s), 8. 53 (1H, d)，7. 75 (1H，m)，1. 96 (12H，s) ppm02-(4-硝基芐基)異硫脲氫溴化物(8a)的制備
在氮?dú)夥障?，將硫?8c) (1. 55kg)和丙酮(30L)加入到72_L反應(yīng)器中。攪動該 混合物。向另一個(gè)燒瓶中加入4-硝基苯基甲基溴(8d) (4.00kg)和丙酮(15L)。攪拌該混 合物，直至該溴化物溶解(可能需要加熱)。將該溴化物溶液加入到硫脲的混合物中，保持 溫度在40°C以下。在30分鐘內(nèi)形成了稠密溶液。在攪拌2小時(shí)后，該混合物的HPLC分析 表明>99%已經(jīng)轉(zhuǎn)化。過濾該混合物，用1 1的MTBE 丙酮溶液(8L)沖洗濾餅。干燥 該固體，得到呈白色固體的5.09kg(93%收率)的所需產(chǎn)物(8a)。N，N-二乙基脲氨-2-(4-硝基芐基)-2-硫代假脲(8)的制備將2-(4-硝基芐基)異硫脲氫溴化物(8a) (748g，2. 56摩爾，1. 0當(dāng)量)、水(1. 0L, 1.4vol)和DME(2L，2.8L)裝入到IOL morton燒瓶中，該燒瓶配有頂置式攪拌器和熱電偶。 向該澄清的黃色溶液中加入異氰酸乙酯(800mL，10. 2摩爾，4. 0當(dāng)量)，在15_25°C下將所 得二相混合物(EtNCO層和水/DME層)劇烈攪拌21-24小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，該混合物包 括澄清且無色的水上層和澄清且黃色的有機(jī)下層。除去水層，并向該Morton燒瓶中加入 DME (2L，2. 8vol)，然后在35-40°C下減壓濃縮至2. Svol。再重復(fù)該蒸餾1次，然后將包含式 (8)化合物的剩余混合物直接用于下一步驟。在進(jìn)行下一步驟前，分析該混合物(方法H) 以確保所有異氰酸酯已被除去(如果不是這樣，需要再進(jìn)行蒸餾)。N，N- 二乙基脲氨-2- (4-硝基芐基)_2_硫代假脲(8)的可替代分離法向2-(4-硝基芐基)異硫脲氫溴化物(8a) (2. 15g，7. 33mmol)的pH 7. 0緩沖溶液 (3. OmL)的混懸液和1，2_ 二甲氧基乙烷(4. OmL)中加入異氰酸乙酯(2. 40mL，30. 6mmol)。 將該二相溶液攪拌18小時(shí)，在該點(diǎn)觀察到了白色混懸液。過濾該固體。用水洗滌該濾餅， 然后用乙醚洗滌，在風(fēng)干后得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(8) (1. 76g,68% )。標(biāo)題化合物 存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。1H NMR: δ 12. 00 (bs, 1NH) ,8. 15(d，2H，J = 8. 1Hz)，7. 95 (bs，1NH)，7. 69 (d，2H，J = 8. 3Hz)，7. 64 (app t, 1NH)，4. 29 (s, 2H)，3. 10 (5 重峰，2H, J = 6. 6Hz) ,3. 01(5 重峰，2H, J = 7. OHz)，1. 07 (t, 3H, J = 7. IHz)，1. 00 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ppm。N- (2-溴苯基)新戊酰胺(3b)的制備在0°C下，將DCM(670Kg)和Et3N(76. 4Kg)加入到1000L玻璃襯里的反應(yīng)器中。然 后在攪拌下加入2-溴苯胺(3a) (100Kg，581摩爾，1.0當(dāng)量)。將所得混合物冷卻至0-10°C， 并在保持相同溫度的同時(shí)滴加(5kg/h)新戊酰氯(77. lkg，640摩爾，1. 1當(dāng)量)。將該混 合物在該溫度下攪拌1小時(shí)25分鐘。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)確認(rèn)反應(yīng)完成時(shí)，以 2kg/分鐘的速度加入5% Na2CO3的水溶液(120kg)使反應(yīng)停止。加入后，將該混合物攪拌 1.5小時(shí)，測定pH值為7-8。將反應(yīng)放置20-30分鐘，分離出有機(jī)相。水層用DCM萃取2次 (60x2kg)。在每次萃取期間，將該二相混合物攪拌15-20分鐘，然后靜置在15 20°C以使 其分層。合并所有的有機(jī)層，加入3%HC1水溶液(251.8kg)，調(diào)節(jié)pH值為5-6。然后分離 水層，用飽和NaHCO3 (150L)洗滌有機(jī)層。在洗滌期間，將該二相混合物攪拌30分鐘，靜置 30分鐘。分離有機(jī)相，攪拌下用Na2SO4(50kg)干燥13小時(shí)。用50L真空過濾器真空過濾所 得漿體。濾餅用DCM洗滌2次(25kgx2)。在大氣壓和T ^ 50°C下，蒸發(fā)濃縮濾液，直至不 再蒸餾出溶劑。然后在65-70°C下再一次真空(PSMPa)蒸發(fā)濃縮。在濃縮后，將該混合物 冷卻至55-60°C，加入THF(993kg)。然后在上述相同條件下再蒸發(fā)濃縮該混合物。使用方 法F，通過GC監(jiān)測DCM的含量，直至< 0. 1 %。在N2下將該混合物冷卻至20_30°C，然后通過硅膠(8kg)真空過濾以進(jìn)行干燥。硅塞用THF洗滌2次(20kgx2)，得到粗(3b)的溶液， 將其轉(zhuǎn)移到200L圓筒中，用于下一步驟。原料(3a)的典型保留時(shí)間是8.0分鐘，產(chǎn)物(3b) 是8. 9分鐘。N-(2，2-二甲基-丙酰胺)-1_苯基-硼酸(3c)的制備在隊(duì)下，在1500L鈦反應(yīng)器中，將上述^(2_溴苯基)新戊酰胺(3b)的THF(278kg) 溶液與THF(102. 7kg)混合。在攪拌下，將所得溶液冷卻至-65 -70°C。然后在保持相同 的溫度范圍下，滴加n-BuLi (2. 5M，73. 4kg，2. 4當(dāng)量)(2. 5/3. Okg/h)。在加入后，將反應(yīng)在 該溫度下攪拌45分鐘。然后加入剩余的n-BuLi (73. 4kg)，在第二次加入后，將該混合物 在-60 -70°C下攪拌1小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，直至檢測到鋰化比率> 96%。然后 在-60 -70°C下以10-15kg/h的速率加入硼酸異丙酯(105. 9kg，563摩爾，2. 6當(dāng)量)。將 所得混合物在相同溫度下攪拌4小時(shí)20分鐘。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，直至完成。加入石油 醚(241.2kg)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，并將其加熱至0-5°C，并在該溫度下保持2小時(shí)。通 過洗滌、離心過濾所得混合物，攪拌下用飽和NH4Cl水溶液(159kg)洗滌該濾餅1小時(shí)。然 后再離心過濾該洗滌混合物，在T ^ 35°C和P ^ -0. 09MPa下真空濃縮合并的濾液，直至不 再蒸餾出餾分。將該混合物冷卻至27°C，并再次離心。用水(150kg)洗滌該濾餅0.5-1小 時(shí)，并再次離心。用MTBE(114kg)洗滌該濾餅0.5-1小時(shí)，并離心過濾。在干燥后，得到呈 灰白色固體的硼酸(3c) (51kg，98. 6% )。SM(3b)的典型保留時(shí)間是2. 3分鐘。N-(2-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3d)的制備在隊(duì)下，向500L玻璃襯里的反應(yīng)器中加入乙二醇二甲醚(152. 3kg，5L/kg)。然 后在攪拌下加入2-氯嘧啶(18. 4kg，160摩爾，1. 01當(dāng)量)，然后加入Pd [ (Ph3)Pj4 (3. 65kg， 3. 2摩爾，0. 02當(dāng)量)。將所得混合物在15-25°C下攪拌20-30分鐘，然后整份加入N_(2， 2-二甲基-1-丙酰胺)-苯基-硼酸(3c) (35Kg的產(chǎn)物，包含Ilkg另外的鹽，158摩爾，1.0 當(dāng)量)。在加入后，迅速加入Na2CO3水溶液(132. 8kg，2M)，將該混合物加熱至78_83°C，并 回流3h。使用方法H通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，直至SM(3c) < 3%。然后將該混合物輕微冷卻 至70-75°C，加入冷的純凈水(5-10°C，525kg)使反應(yīng)停止，在0_10°C下繼續(xù)攪拌1_2小時(shí)。 然后離心過濾該混合物，用純凈水洗滌濾餅。合并4批次(規(guī)模為7，35和35kg)的濕潤 產(chǎn)物，在盤式干燥器上干燥1周，然后在旋轉(zhuǎn)式圓錐形干燥器上干燥，但是仍有一些水(至 少3%重量)無法除去。得到呈黃色濕潤固體的標(biāo)題化合物(3d) (157kg, > 100%，純度> 98%，通過方法F確定)。該產(chǎn)物的典型保留時(shí)間是15. 9分鐘。N- (4-溴-2-(嘧啶-2-基)新戊酰胺(3e)的制備將乙酸(367. 5kg)裝入到500L反應(yīng)器中。然后加入N_(2_(嘧啶_2_基)苯基) 新戊酰胺(3d) (35kg的產(chǎn)物，包含水，137. 3摩爾，1.0當(dāng)量)，然后加入NBS (26. 9kg，151. 1 摩爾，1.1當(dāng)量)。將所得混合物加熱至50-55°C并攪拌5小時(shí)。通過HPLC(方法I)監(jiān)測 反應(yīng)進(jìn)程，直至(3d) <2%。將反應(yīng)液倒入預(yù)先冷卻至0-5°C的純凈水(350kg)中使反應(yīng) 停止。攪拌下，將該混合物保持在0-10°C下1-2小時(shí)。然后離心過濾該混合物。將3批次 (分別為35kg的3d)的合并濾餅在攪拌下用純凈水洗滌2次(550+500kg)，共0. 5-1小時(shí)。 在第二次離心過濾并干燥后，得到呈淡黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(3e) (105. 6kg，80%，80%，純 度99.3%，通過分析方法G確定)。SM(3d)的典型保留時(shí)間是7. 5分鐘，產(chǎn)物(3e)是15. 1 分鐘。
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N- (4-溴-2-硝基-6-嘧啶_2_基)苯基)新戊酰胺(3f)的制備將水(7.4Kg)裝入200L反應(yīng)器中。在冷卻至0-5°C后，在T彡30°C下加入濃 H2SO4(138kg，98%, 3. 77L/kg)。將所得混合物再冷卻至0-5°C，分4份加入N-(4-溴-2-嘧 啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3e) (20kg，59. 8摩爾，1.0當(dāng)量)，同時(shí)保持溫度恒定。在加入 后，將該混合物在5-10°C下攪拌0. 5-1小時(shí)，直至固體完全溶解。在冷卻至-10 _5°C后， 保持該溫度并滴加(2kg/h) HNO3 (12kg，98 %，0. 4L/kg)。在加入后，將該混合物在相同溫度 下攪拌30分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至檢測不到SM(3e)。在保持溫度為-10 -0°C 的同時(shí)，通過將其倒入在1000L玻璃襯里的反應(yīng)器中的碎冰(280kg)和自來水(420kg)的 混合物中來停止反應(yīng)。然后將該混合物保持在0-10°C下0. 5-1小時(shí)。離心過濾該混合物，洗 滌濾餅，直至其PH為6-7。將所得產(chǎn)物在50-60°C下干燥。合并若干批次(規(guī)模為3x20kg) 的粗產(chǎn)物，溶解于DCM (469kg)，攪拌下用Na2SO4 (25kg)干燥4小時(shí)，通過硅膠(40kg)加壓過 濾。硅塞用DCM洗滌2次(90kgx2)。在T < 50°C下真空濃縮合并的濾液，以除去溶劑。然后 加入石油醚(141. 7kg)，在40-50°C下再次濃縮該溶液，直至蒸餾不出餾分。離心過濾所得 粗產(chǎn)物。合并濾餅，得到呈淺灰棕色固體的標(biāo)題化合物(3f) (62kg，91%，純度> 92. 7%, 通過方法G確定)。產(chǎn)物(3f)的典型保留時(shí)間是11. 3分鐘。4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺(3)的制備將EtOH (87. 4kg，3. 12kg/kg)裝入到500L容器中。然后在攪拌下，加入HCl的EtOH 溶液(168kg, 35%,6kg/kg)0最后，整份加入N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基)苯基) 新戊酰胺(3f) (28kg，73. 8摩爾，1.0當(dāng)量)。在加入后，將該混合物加熱至80_88°C，并回 流49小時(shí)。通過HPLC(方法I)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至(3f) <3%。再加入HCl/EtOH溶液 (50. 5kg)，將該混合物再繼續(xù)回流9. 5小時(shí)。將該混合物冷卻至30 40°C，并倒入冷的純 凈水(280kg)中使反應(yīng)停止。離心過濾該混合物，攪拌下，用水洗滌濾餅2次(450kgx2)，共 1小時(shí)。在N2和40-50°C下，干燥所得固體，得到呈褐黃色固體的標(biāo)題化合物(3) (20. 9kg， 96%，純度99.0%，通過方法G確定)。(3)的典型保留時(shí)間是10. 1分鐘。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 00 (1Η, d)，8. 85 (1H, d)，8. 46 (1H, d)，7. 29 (2H, m) ppm。4- (5-氟吡啶-3-基)-2-硝基_6_ (嘧啶_2_基)苯胺⑷的制備3L圓底燒瓶配有機(jī)械頂置式攪拌器、回流冷凝器和溫度計(jì)，并用N2吹掃。加 入3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)吡啶(2) (95. Og, 421mmol,l. 2 當(dāng)量)，4_ 溴-2-硝基 _6_(嘧啶-2-基)苯胺(3) (104. 55g, 354mmol, 1. 0 當(dāng)量)，K3PO4(93. lg,438mmol, 1. 25 當(dāng)量，Riedel-deHaen#S29375_366)，Pd(OAc)2(0. 80g, 3. 5mmol, Imol %, Aldrich#06410JE)，十六烷基三甲基溴化銨(1. 28g，3. 5mmol, Imol %, Aldrich#0823CE)和 PPh3 (3. 74g, 14mmol, 4mol%, Fluka#1093859)，然后加入 EtOH(IOvol) 和水(1. lvol)。劇烈攪拌(> 300rpm)該異質(zhì)反應(yīng)混合物，并加熱回流(80°C )。6小時(shí)后， 取出樣品，用于分析反應(yīng)是否完成(方法C)。在判斷反應(yīng)完成后，將該混合物冷卻至30°C， 然后加入水(IOvoI)，將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)。過濾所得漿體，用水(2X5vol)和乙腈(2X5vol) 洗滌濾餅。然后將濾餅再裝回?zé)恐校尤胨?lOvol)。將該漿體在30°C下攪拌3小時(shí)，并 再次過濾。然后將濾餅轉(zhuǎn)移到盤中，在60-80°C下真空干燥12小時(shí)，得到呈桔色粉末的化 合物(4) (104.87g，88%，純度96. 14% AUC，使用方法A確定)。SM(2)典型的保留時(shí)間是 7. 9分鐘，產(chǎn)物(4)是6. 9分鐘。
5- (5-氟吡啶3-基)-3-(嘧啶_2_基)苯_1，2_ 二胺(5)的制備向配有BUchi氣體控制器和Huber溫度控制器的20L Buchi氫化器中加入 4- (5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(4) (1095g, 3. 58Imo 1,1. 00 當(dāng)量)， 5% (1/((4388，50%濕度)禾0嫩(3(隊(duì)^二甲基乙酰胺，11. OL, IOvol)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng) 器(3次)，然后用氫氣吹掃(3次)。將反應(yīng)溫度設(shè)置為23°C，使用氫氣將反應(yīng)器的壓力設(shè) 置為50psi。以1350rpm攪動該該混合物。通過氫吸收曲線監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，所述曲線在1. 7 小時(shí)后開始變平坦。再繼續(xù)氫化2小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)器(3次)。取出等分部分，通 過HPLC (方法A)分析，得到(4)的NMT 1% AUC0再繼續(xù)氫化0. 5小時(shí)，然后釋放壓力，并 用N2吹掃(3次)。通過硅藻土墊(400g，用1. 50L的DMAc濕潤)和#3 WhaTman濾紙過濾 反應(yīng)混合物。用DMAc (1. 10L)洗滌該氫化器，并通過硅藻土墊過濾。用0. 300L的DMAc洗 滌濾餅。合并所得濾液，并用活性炭處理2次(每次493g)。在第二次洗滌后，過濾除去活 性炭，通過#3濾紙過濾濾液。緩慢加入水(20. 0L)，以保持溫度為NMT 40°C，沉淀出黃色固 體。在室溫下通過#3WhaTman濾紙過濾該漿體，并用6. OL的水洗滌該黃色固體。在60°C 下在真空干燥箱中干燥該黃色固體，得到呈白色粉末的標(biāo)題化合物(5) (671g,68%,99.2% AUC，使用方法A)。SM(4)的典型保留時(shí)間是7. 08分鐘，產(chǎn)物(5)是5. 03分鐘。1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶_3_基)_7_ (嘧啶_2_基)-IH-苯并[d]咪唑_2_基) 脲(6)，IA型的制備將NaOAc (1040g，12. 7 摩爾，6.0 當(dāng)量)和水(16L, 10. 5vol)裝入到 22L Morton 燒 瓶中，該燒瓶配有頂置式攪拌器、PH探針、熱電偶和兩個(gè)回流冷凝器。該溶液的pH讀數(shù)是 8.3。加入H2SO4的濃溶液(328mL，3. 94摩爾，0. 547vol)，直至該溶液的pH讀數(shù)是3. 5。然 后加入5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(5) (600g，2. 13摩爾，1.0當(dāng) 量)。然后向該黃色混懸液中直接加入上述實(shí)施例3得到的(8) (1. 2當(dāng)量)的DME溶液。 劇烈攪拌(200-250rpm)該異質(zhì)混合物，并加熱回流(80°C )。在反應(yīng)過程中，該黃色混懸 液首先轉(zhuǎn)變成黑黃色混懸液，然后變成了黃褐色混懸液。4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至 22-35°C。過濾該黃褐色混懸液，用水(8X2L)、Et0Ac(5X4L)洗滌濾餅，在40-50°C下真空干 燥，得到呈淺褐色粉末的化合物(6)(7478，93%，純度99.32%々肌，通過方法幻。典型保 留時(shí)間假異硫脲中間體(8)7. 3分鐘，產(chǎn)物(6)6. 3分鐘，SM (5) 5. 4分鐘。用下列分析方法評價(jià)IA型的各種物理特征X-射線粉末衍射(XRPD) =IA型的XRPD圖是在室溫下使用配有密封管放射源和 Hi-Star 區(qū)域檢測器(Bruker AXS,Madison, WI)的 Bruker D8 Discover 系統(tǒng)，以反射模式 記錄的。X-射線發(fā)生器是在40kV的電壓和35mA的電流下操作的。將粉末樣品置于零-背 景的硅片上。分別用120秒的暴露時(shí)間記錄兩個(gè)幀。然后在3° -41° 2Θ的范圍，以步長 0.02°整合數(shù)據(jù)，并合并到一個(gè)連續(xù)圖中。IA型的示例性的XRPD在圖2中提供。差示掃描量熱法(DSC) =DSC是在IA型的樣品上，使用DSC 2920差示掃描量熱 計(jì)(TA Instruments, New Castle, DE)進(jìn)行的。該儀器是用銦校準(zhǔn)的。將約l_2mg的樣品 在鋁盤中稱重，該鋁盤用沒有小孔或有4個(gè)小孔的蓋封閉。以10°C /分鐘的加熱速率從 25°C _275°C掃描DSC樣品。通過Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 Universal Analysis 軟件(ΤΑ Instruments,New Castle,DE)分析。IA 型的代表性的 DSC 描跡線在圖3中提供。在DSC數(shù)據(jù)中，對應(yīng)于IA型的熔化僅看到一個(gè)尖銳的吸熱事件。熔點(diǎn)較高，為 270°C。如TGA所觀察，熔化時(shí)化合物分解。熱重量分析(TGA)使用 Model Q500 熱重量分析儀(TAInstruments，New Castle, DE)進(jìn)行TGA測定。以10°C /分鐘的加熱速率從25°C _300°C掃描重量約3_5mg的IA型樣 品。通過 ThermalAdvantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 Universal Analysis 軟件 (ΤΑ Instruments, New Castle, DE)分析。IA型的示例性的TGA描跡線在圖4中提供。當(dāng) 以10°C /分鐘的加熱速率從室溫至最高 175°C加熱IA型粉末時(shí)，TGA數(shù)據(jù)顯示重量損失 為 0.8%。從 200°C開始，樣品重量的顯著降低與樣品的分解相關(guān)。與上述DSC數(shù)據(jù)的 比較表明，當(dāng)熔化時(shí)化合物分解。動態(tài)蒸汽吸收(DVS)分級等溫研究(25°C )是在IA型的代表性的樣品中，使用 VTI SGA 100均衡性蒸汽吸收分析儀進(jìn)行的。在開放的鉬皿上稱取約IOmg的一份，并在 25°C下暴露于不同的濕度水平。相對濕度(RH)的級別是從5% -95% (吸收)和以5% RH 為增量的從95%-5% (解吸)。平衡標(biāo)準(zhǔn)是5分鐘內(nèi)變化為0.0100wt%，最大平衡時(shí)間為 180分鐘。IA型的示例性的DVS描跡線在圖5中提供。在95%相對濕度(RH)下，樣品吸收 了 8wt%水分。吸收的所有水都在解吸階段被釋放。該化合物沒有形成水合物。這些數(shù) 據(jù)表明，該化合物只有輕度的吸濕性。SS13C-NMR =IA型的SS13C-NMR譜是用4500Hz MAS裝置獲得的，在臨放入樣品前通 過使用六甲基苯收集光譜來歸零。在運(yùn)行樣品前，六甲基苯的甲基峰校準(zhǔn)為17. 35ppm。IA 型的示例性的SS13C-NMR譜在圖6中提供。溶解度在環(huán)境條件下確定IA型在各種介質(zhì)中的溶解度，通過在振蕩床上使藥 物粉末部分和溶劑保持平衡24小時(shí)來進(jìn)行。離心樣品，然后分離藥物的飽和溶液，并通過 HPLC分析。樣品體積是100 μ L，靶濃度是10mg/mL。適當(dāng)稀釋該飽和溶液，并通過HPLC分 析。溶解度數(shù)據(jù)是用HPLC法獲得的(HPLC柱=Waters C18，3. 5 μ m, 75mm ；流速1. 7mL/分 鐘，流動相A (85%水，包含0. 1 % H3PO4)和B (15%乙腈，包含0. 1% H3PO4)的混合物，使用 梯度法B的15-35%梯度，共6分鐘；然后是B的35-15%梯度，共30秒；然后保持15% B 1. 5分鐘；保留時(shí)間4. 0分鐘，波長284nm。下表9和10提供了 IA型在各種示例性溶劑 系統(tǒng)中的代表性溶解度。表9和10提供的數(shù)據(jù)是代表性的。具體樣品的不同批次之間可 能會有一定程度的差異，例如，約10%。表9 IA型在各種水性和有機(jī)介質(zhì)中的溶解度 *NA是指由于技術(shù)問題，用小pH探針沒有檢測出來。表10 IA型在不同pH的0.05M緩沖液中的溶解度 實(shí)施例3 IIA型的物理特征IIA型是用下面兩種結(jié)晶方法制備的。方法I 向化合物1游離堿(173. 5mg)的EtOH/CH2Cl2 (1 l，20mL)混懸液中加入 乙磺酸(95%，得自Aldrich，1.0當(dāng)量，38yL)。在 45°C下攪拌該混合物，直至溶解。然 后過濾該溶液，真空濃縮，將所得油狀殘?jiān)偃芙庥贑H2Cl2(IOmL)，將該溶液滴加到乙醚的 攪拌溶液( IOOmL)中。過濾所得灰白色沉淀，在氮?dú)庀掠靡颐严礈?，然后?40-45°C 和高真空下干燥該固體過夜，得到呈棕色粉末的IIA型(174. 6mg) =HPLC =Rt = 4. 92分鐘。 (方法溶劑 B :0. TFA/l%MeCN/水，溶劑 D :0. TFA/MeCN。梯度為 10% D 至 90% D， 共8分鐘。流速為ImL/分鐘。方法時(shí)長12分鐘。柱1 (YMC 3x150)。1H NMR (CD3OD, 500MHz) 9. 04 (d, J = 4. 9Ηζ，2Η)，8· 83 (q, J = 1. 6Hz，2H)，8· 56 (d, J =2. 6Hz，2H)，8· 09-8. 07(m，2H)，8· 04 (d, J = 1. 6Hz，2H)，7· 52 (t，J = 4. 9Hz，2H)，3· 39 (q, J = 7. 3Hz，2H)，2. 82 (q, J = 7. 4Hz，2H)，1. 31(t，3H)，1. 25(t，3H)，0· 00 (TmS) ppm。MS (ES+) m/z (M++1) 378. 3。方法II 向化合物1游離堿(3. 12g)的EtOH/CH2Cl2 (1 l，80mL)混懸液中加入 乙磺酸(95%，得自Aldrich，1.0當(dāng)量，677yL)。在 40°C下攪拌該混合物，直至溶解。然 后過濾所得黑色溶液，真空濃縮至 10mL，用CH2Cl2(30mL)稀釋，將該溶液滴加到乙醚的攪 拌溶液( 450mL)中。過濾所得灰白色沉淀，在氮?dú)庀掠靡颐严礈欤缓笤?5°C和高真空 下干燥該固體過夜，得到呈淺褐色粉末的IIA型(3. 64g) =HPLC =Rt = 4. 80分鐘。(方法 溶劑 B 0. 1% TFA/MeCN/水，溶劑 D :0. 1% TFA/MeCN。梯度為 10% D 至 90% D，共 8 分 鐘。流速ImL/分鐘。方法時(shí)長12分鐘。柱1 (YMC 3x150)。1H NMR (CD3OD, 500MHz) 8. 99 (d, J = 4. 9Hz, H) ,8. 78 (t, J= 1. 5Hz, H), 8. 71 (d, J =1. 6Hz，H)，8. 54 (d, J = 2. 6Hz，H)，8. 04(dt, J = 9. 7,2. 2Hz，H)，7. 95 (d, J=L 6Hz，H)， 7. 48 (t, J = 4. 9Hz, H)，3. 37 (q, J = 7. 3Hz, H)，3. 31 (qn, J=L 6Hz,甲醇 _d4)，2. 87 (q, J =7. 4Hz, H)，1. 34 (t, J = 7. 4Hz, H)，1. 25 (t, J = 7. 3Hz, H) ppm。MS(ES+)m/z(M++l)378. 14。用下列分析方法評價(jià)IIA型的各種物理特征X-射線粉末衍射(XRPD) :IIA型的XRPD圖是在室溫下用X-射線發(fā)生器(Rigaku/ MSC RUH3R)和X-射線檢測器(Rigaku/MSC Raxis IIC)，以傳輸方式記錄的。在50KVxl00mA 下使用Cu Ka輻射，2 θ增大速率為1° /s。在0-40° 2 θ的范圍運(yùn)行掃描，步長1°，每 步時(shí)間1秒。將粉末樣品放置于直徑2mm的毛細(xì)管試樣架上(Hampton Research, Laguna Niguel, CA)。IIA型的示例性的XRPD在圖7中提供。
差示掃描量熱法(DSC) :DSC是在IIA型的樣品上，使用DSC QlOO差示掃描熱量計(jì) (TA Instruments, New Castle, DL)進(jìn)行的。該裝置是用銦校準(zhǔn)的。將約2mg的樣品在鋁 盤中稱重，該鋁盤用有1個(gè)小孔的蓋封閉。所使用的DSC方法的加熱速率是10°C /分鐘，有 至 300°C。使用 Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 UniversalAnalysis 軟件分析。IIA型的代表性的DSC描跡線在圖8中提供。對應(yīng)于化合物的熔化僅觀察到一 個(gè)尖銳的吸熱事件。熔點(diǎn)是 216°C。如下述采用TGA也觀察到的那樣，確定化合物熔化時(shí) 分解。熱重量分析(TGA)使用 Model Q500 熱重量分析儀(TAInstruments，New Castle, DL)進(jìn)行IIA型樣品的TGA測定。將重約3-8mg的樣品放置于鉬盤中。所使用的TGA方法 的加熱速率是10°C/分鐘，至300°C。通過Thermal Advantage Q Series軟件收集數(shù)據(jù)，并 通過Universal Analysis軟件分析。當(dāng)以10°C /分鐘的加熱速率從室溫至最高 180°C 加熱該藥物粉末時(shí)，TGA數(shù)據(jù)顯示重量損失為 0. 5%。IIA型的示例性的TGA描跡線在圖 9中提供。從 200°C開始，樣品重量的顯著降低與樣品的分解相關(guān)。與DSC數(shù)據(jù)的比較表 明，當(dāng)熔化時(shí)化合物分解。動態(tài)蒸汽吸收(DVS)分級等溫研究(25°C )是在IIA型的樣品中，使用VTI SGA 100均衡性蒸汽吸收分析儀進(jìn)行的。在開放的鉬皿上稱取約IOmg的部分，并在25°C下暴 露于不同的濕度水平。相對濕度(RH)的級別是5%-95% (吸收)和以5% RH為增量的 95% -5% (解吸)。IIA型的示例性的DVS描跡線在圖10中提供。平衡標(biāo)準(zhǔn)是5分鐘內(nèi)變 化為0.0100wt%，最大平衡時(shí)間180分鐘。在95%相對濕度(RH)下，樣品吸收了 llwt% 水分。吸收的所有水不都在解吸階段釋放出來。實(shí)施例4 :IIB型的物理特征獲得IIB型，包括在較高溫度和濕度(40°C /75% RH)下將IA型在開放容器中靜 置1周。用下列分析方法評價(jià)IIB型的各種物理特征X-射線粉末衍射(XRPD) =XRPD圖是在室溫下用X-射線發(fā)生器(Rigaku/MSC RUH3R)和X-射線檢測器(Rigaku/MSC Raxis IIC)，以傳輸模式記錄的。在50KVxl00mA 下使用Cu Ka輻射，2 θ增大速率為1° /s。在0-40° 2 θ的范圍運(yùn)行掃描，步長1°，每 步時(shí)間1秒。將粉末樣品放置于直徑2mm的毛細(xì)管試樣架上(Hampton Research, Laguna Niguel, CA)。IIB型的示例性的XRPD在圖11中提供。差示掃描量熱法(DSC) :DSC是使用DSC QlOO差示掃描熱量計(jì)(TAInstruments， New Castle, DL)進(jìn)行的。該裝置是用銦校準(zhǔn)的。將約2mg的樣品在鋁盤中稱重，該鋁盤用有 1個(gè)小孔的蓋封閉。所使用的DSC方法的加熱速率是10°C /分鐘，至300°C。使用Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過Universal Analysis軟件分析。IIB型的示 例性DSC描跡線在圖12中提供。盡管由于殘留的有機(jī)溶劑附著在原物質(zhì)上而沒有顯著的 重量損失，但是在 70°C下觀察到的吸熱事件主要與水喪失有關(guān)。在 216°C下觀察到的 第二個(gè)尖銳的吸熱事件與熔化轉(zhuǎn)化有關(guān)。實(shí)施例5 :IIC型的物理特征IIC型是通過下列結(jié)晶方法之一制備的。向化合物1游離堿(2. 16g)的EtOH/CH2Cl2(l l，60mL)混懸液中加入乙磺酸 (95%，得自Aldrich，1.0當(dāng)量，491yL)。在 40°C下攪拌該混合物，直至溶解。然后過濾所得黑色溶液，真空濃縮至 10mL，用CH2Cl2 (30mL)稀釋，將該溶液滴加到乙醚的攪拌溶液 ( 450mL)中。過濾所得灰白色沉淀，在氮?dú)庀赂稍?30分鐘)，得到VX-883-單乙磺酸的 灰白色固體I (2. 545g)。固體I用作下列4種方法的原料。方法1:IIC型的制備向圓底燒瓶中裝入固體I (835mg)和乙腈(106mL)。將該混懸液在 40°C下攪拌 10分鐘。加入去離子水(5mL)溶解該混懸液。將所得溶液在室溫下緩慢攪拌，并在緩慢的 氮?dú)饬飨戮徛舭l(fā)至干(6天)。在高真空下再干燥(5天)殘留固體，得到呈灰白色固體的 IIC 型(842mg) =HPLC =Rt = 2. 87 分鐘。(方法溶劑 B 0. 1 % TFA/1 % MeCN/ 水，溶劑 D 0. 1% TFA/MeCN。梯度為10% D-90% D，共4分鐘。流速ImL/分鐘。方法時(shí)長7分鐘。柱 2 (Lighting,3 μ m,2. Immx5Omm)。1H NMR (CD3OD, 500MHz) 9. 05-9. 04 (m，2H)，8. 84 (dd，J = 1. 4，4. 2Hz，2H)，8. 56 (d，J =2. 5Hz, 1H)，8. 09 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，8. 04 (d, J=L 4Hz, 1H)，7. 53 (m, 1H)，3. 39 (q, J = 7. 3Hz，2H)，2. 81 (q, J = 7. 4Hz，2H)，1. 33-1. 24 (m, 6H)，ppm。MS(ES+)m/z(M++l)378. 14。方法2:IIC型的制備向圓底燒瓶中裝入固體I (830mg)和甲醇(46mL)。將該混懸液在 30°C下攪拌5 分鐘。然后在室溫下緩慢攪拌該澄清溶液，并在緩慢的氮?dú)饬飨戮徛舭l(fā)至干(7天)。在高 真空下再干燥(5天)殘留固體，得到呈灰白色固體的IIC型(840mg) =HPLC =Rt = 2. 86分 鐘。(方法溶劑 B :0. TFA/l%MeCN/水，溶劑 D :0. TFA/MeCN。梯度為 10% D_90% D，共4分鐘。流速ImL/分鐘.方法時(shí)長7分鐘。柱2 (Lighting，3 μ m，2. Immx50mm)。1H NMR(CD3OD, 500MHz) 9. 02 (d, J = 3. 3Hz，2H)，8· 80 (d, J = 13. 0Hz，2H)，8· 55 (s, 1H)，8· 07 (d, J = 9. 5Hz, 1H)，8· 00 (s, 1H)，7· 50 (m, 1Η)，3· 38 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，2· 85 (q, J =6. 8Ηζ，2Η)，1. 32 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，1. 25 (t, J = 7. 2Hz，3H)ppm。MS(ES+)m/z(M++l)378. 14。方法3:IIC型的制備向圓底燒瓶中裝入固體I (880mg)，乙醇(41mL)和甲醇(27mL)。將該混懸液在 40-45°C下攪拌10分鐘。然后在室溫下緩慢攪拌該澄清溶液，在緩慢的氮?dú)饬飨戮徛舭l(fā) 至干(7天)。在高真空下再干燥(5天)殘留固體，得到呈灰白色固體的IIC型(898mg) HPLC =Rt = 2. 87 分鐘。(方法溶劑 B 0. 1% TFA/1 % MeCN/ 水，溶劑 D 0. 1% TFA/MeCN。 梯度為10% D-90% D，共4分鐘。流速ImL/分鐘。方法時(shí)長7分鐘。柱2 (Lighting，3 μ m， 2. Immx5Omm)。1H NMR(CD3OD, 500MHz) 9. 02 (d, J = 4. 4Hz，2H)，8· 81 (s, 1H)，8· 78 (s, 1H)，8· 55 (s, 1Η)，8· 06 (d, J = 9. 5Hz, 1Η)，8· OO (s, 1Η)，7· 50 (m, 1Η)，3· 38 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，2· 85 (q, J =7. 3Ηζ，2Η)，1. 32 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，1. 25 (t, J = 7. 2Hz，3H)ppm。MS(ES+)m/z(M++l)378. 14。方法4:根據(jù)上述方法2，由7. 06g的化合物1游離堿開始，使用乙磺酸(1. 6mL)和 甲醇(480mL)制備IIC型，得到呈淺褐色固體的8. 58g的IIC型HPLC =Rt = 2. 86分鐘。 (方法溶劑 B 0. 1% TFA/MeCN/水，溶劑 D :0. 1% TFA/MeCN。梯度為 10% D-90% D,共4分鐘。流速ImL/分鐘。方法時(shí)長7分鐘。柱2(1^8社1叫，3“111，2.1_150_)。1H NMR (CD3OD 和 DMS0-d6, 500MHz) 9. 02 (d, J = 4. 8Ηζ，Η)，8· 84(s，H)，8· 76 (d, J = 1. 5Hz, H)，8. 59 (d, J = 2. 5Ηζ, H)，8. 10 (dd, J = 2. 0,9. 7Ηζ, H)，8. 02 (d, J=L 4Ηζ, H)， 7. 51 (t, J = 4. 9Ηζ, H)，3. 37 (q, J = 7. 2Hz, H)，2. 81 (q, J = 7. 4Hz, H)，1. 31-1. 23 (m, H) ppm0MS(ES+)m/z(M++l)378. 14。用下列分析方法評價(jià)IIC型的各種物理特征X-射線粉末衍射(XRPD) :IIC型的XRPD圖是在室溫下用配有密封管放射源和 Hi-Star 區(qū)域檢測器(Bruker AXS, Madison, WI)的 BrukerD8 Discover 系統(tǒng)，以反射模式 記錄的。X-射線發(fā)生器是在40kV的電壓和35mA的電流下操作的。將粉末樣品置于零-背 景的硅片上。分別用120秒的暴露時(shí)間記錄兩個(gè)幀。然后在3° -41° 2Θ的范圍，以步長 0.02°記錄數(shù)據(jù)，并合并到一個(gè)連續(xù)圖中。示例性的XRPD在圖13中提供。差示掃描量熱法(DSC) =DSC是在IIC型的樣品上，使用DSC 2920差示掃描熱量 計(jì)(TA Instruments, New Castle, DE)進(jìn)行的。該裝置是用銦校準(zhǔn)的。將約l_2mg的樣品 在鋁盤中稱重，該鋁盤用沒有小孔或有4個(gè)小孔的蓋封閉。以10°C /分鐘的加熱速率從 25°C _275°C掃描DSC樣品。通過Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 Universal Analysis 軟件(ΤΑ Instruments, New Castle, DE)分析。示例性的 DSC 描跡線 在圖14中提供。在DSC數(shù)據(jù)中，對應(yīng)于該化合物的熔化僅看到一個(gè)尖銳的吸熱事件。熔點(diǎn) 為 220°C，伴隨著分解。熔化時(shí)化合物分解(用TGA確認(rèn))。熱重量分析(TGA)使用Model Q500 熱重量分析儀(TAInstruments，New Castle, DE)進(jìn)行TGA測定。以10°C /分鐘的加熱速率從25°C _300°C掃描重量約3_5mg的IIC型 樣品。通過 ThermalAdvantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 Universal Analysis 軟 件(TA Instruments, New Castle, DE)分析。示例性的TGA描跡線在圖15中提供。當(dāng)以 10°C /分鐘的加熱速率從室溫至最高 175°C加熱該藥物粉末時(shí)，TGA數(shù)據(jù)顯示重量損失 為 0.26%。從 190-200°C開始，樣品重量的顯著降低與樣品的分解相關(guān)。與DSC數(shù)據(jù) 的比較表明，當(dāng)熔化時(shí)化合物分解。動態(tài)蒸汽吸收(DVS)在分級等溫研究(25°C )是在IIC型的樣品中，使用VTI SGA 100均衡性蒸汽吸收分析儀進(jìn)行的。在開放的鉬皿上稱取約IOmg的部分，并在25°C下暴露 于不同的濕度水平。相對濕度(RH)的級別是從5% -95% (吸收)和以5% RH為增量的 95% -5% (解吸)。平衡標(biāo)準(zhǔn)是5分鐘內(nèi)變化為0. OlOOwt%，最大平衡時(shí)間為180分鐘。 IIC型的示例性的DVS掃描在圖16中提供。在95%相對濕度(RH)下，樣品吸收了 4wt% 水分。吸收的所有水都在解吸階段釋放出來。所觀察到的滯后類型啟示，水的吸附僅是在 該物質(zhì)的表面。該化合物沒有形成水合物。ss13C-WR :ss13C-WR譜是在IIC型的樣品上，使用5500Hz MAS裝置收集的，在臨 放入樣品前通過使用六甲基苯收集光譜來使峰歸零。在運(yùn)行樣品前，六甲基苯的甲基峰校 準(zhǔn)為17. 35ppm。IIC型的示例性的SS13C-NMR譜在圖17中提供。溶解度在環(huán)境條件下確定IIC型在各種介質(zhì)中的溶解度，通過在振蕩床上使藥 物粉末部分和溶劑保持平衡24小時(shí)來進(jìn)行。旋轉(zhuǎn)樣品，并小心地分離上清液，用穩(wěn)定性指 示法在24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)通過HPLC分析。表11和12提供IIC型在各種溶劑和緩沖系統(tǒng)中的示例性溶解度。表11提供的數(shù)據(jù)是代表性的。具體樣品的不同批次之間可能會有某種 程度的差異。表11 :IIC型在各種水性和有機(jī)介質(zhì)中的溶解度(24h平衡) *由于形成了凝膠，樣品太過粘稠而無法對其進(jìn)行適當(dāng)分析。表12 =IIC型在不同pH的0. 05M緩沖液中的溶解度(24小時(shí)平衡) NA-未檢測出，由于形成了凝膠，樣品太過粘稠而無法對其進(jìn)行適當(dāng)分析實(shí)施例6 :IID型的物理特征用下列分析方法評價(jià)IID型的各種物理特征 X-射線粉末衍射(XRPD) :IID型的XRPD圖是在室溫下用X-射線發(fā)生器(Rigaku/ MSC RUH3R)和X-射線檢測器(Rigaku/MSC Raxis IIC)，以傳輸模式記錄的。在50KVxl00mA 下使用Cu Ka輻射，2 θ增大速率為1° /s。在0-40° 2 θ的范圍運(yùn)行掃描，步長1°，每步時(shí)間1秒。將粉末樣品放置于直徑2mm的毛細(xì)管試樣架上(HamptonResearch，Laguna Niguel，CA)。示例性的XRPD在圖18中提供。差示掃描量熱法(DSC) =DSC是在IID型的樣品上，使用DSC QlOO差示掃描熱量計(jì) (TA Instruments, New Castle, DL)進(jìn)行的。該裝置是用銦校準(zhǔn)的。將約2mg的樣品在鋁 盤中稱重，該鋁盤用有1個(gè)小孔的蓋封閉。所使用的DSC方法的加熱速率是10°C /分鐘，至 300°C。使用 Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 UniversalAnalysis 軟 件分析。IID型的示例性的DSC圖在圖19中提供。在DSC數(shù)據(jù)中，僅觀察到一個(gè)尖銳的吸 熱事件對應(yīng)于化合物的熔化。熔點(diǎn)是 205°C。通過TGA確認(rèn)了熔化時(shí)化合物分解。熱重量分析(TGA)使用 Model Q500 熱重量分析儀(TAInstruments，New Castle, DL)進(jìn)行IID型樣品的TGA測定。將重約3-8mg的樣品放置于鉬盤中。所使用的TGA方法的 加熱速率是10°C/分鐘，至300°C。通過Thermal Advantage Q Series軟件收集數(shù)據(jù)，并通 過Universal Analysis軟件分析。示例性的TGA描跡線在圖20中提供。當(dāng)以10°C/分鐘 的加熱速率從室溫至最高 175°C加熱該藥物粉末時(shí)，TGA數(shù)據(jù)顯示重量損失為 0.6%。 從 180-190°C開始，樣品重量的顯著降低與樣品的分解相關(guān)。實(shí)施例8 IIIB型的物理特征向化合物1游離堿(162.9mg)的EtOH/CH2Cl2(l 1，20mL)混懸液中加入甲磺酸 (28μ 。在 45°C下攪拌該混合物，直至溶解。然后過濾該溶液，真空濃縮，將所得油狀 殘?jiān)偃芙庥贑H2Cl2 (IOmL)中，將該溶液滴加到乙醚的攪拌溶液( IOOmL)中。過濾所得 灰白色沉淀，在氮?dú)庀掠靡颐严礈?，然后將固體在高真空和 40-45°C下干燥過夜，得到呈 淺褐色粉末的 IIIB 型(164. 2mg) =HPLC =Rt = 4. 91 分鐘。(方法溶劑 B 0. 1% TFA/1% MeCN/水，溶劑D :0. TFA/MeCN。梯度為10 % D_90 % D，共8分鐘。流速ImL/分鐘。方 法時(shí)長12分鐘。柱1 (YMC3xl50)。1H 匪R (CD3OD, 500MHz) 9. 02 (d，J = 4. 9Hz，2H)，8· 83-8. 80 (m，2H)，8· 57 (d，J = 2. 6Hz, 1H)，8· 11-8. 08 (m, 1H)，8· 01 (d, J=L 6Hz, 1H)，7. 51 (t, J = 4. 9Hz, 1H)，3. 38 (q, J =7. 3Hz，2H)，2· 74(s，3H，MsOH)，1. 25 (t, J = 7. 3Hz，3H)，0· 00 (TmS) ppm。MS (ES+) m/z (M++1) 378. 3。用下列分析方法評價(jià)IIIB型的各種物理特征X-射線粉末衍射(XRPD) IIIB型的XRPD圖是在室溫下用配有密封管放射源和 Hi-Star 區(qū)域檢測器(Bruker AXS, Madison, WI)的 Bruker D8 Discover 系統(tǒng)(Asset Tag V012842)，以反射模式記錄的。X-射線發(fā)生器是在40kV的電壓和35mA的電流下操作的。將 粉末樣品置于零-背景硅片上。分別用120秒的暴露時(shí)間記錄兩個(gè)幀。然后在3° -41° 2 θ 的范圍，以步長0.02°整合記錄數(shù)據(jù)，并合并到一個(gè)連續(xù)圖中。IIIB型的示例性的XRPD在 圖21中提供。差示掃描量熱法(DSC) =DSC是在IIIB型的樣品上，使用Q200 DSC差示掃描熱量 計(jì)(TA Instruments, New Castle, DE)進(jìn)行的。該裝置是用銦校準(zhǔn)的。將約3_7mg的樣品 在鋁盤中稱重，該鋁盤用有4個(gè)小孔的蓋封閉。使用改進(jìn)的方法，以2°C /分鐘的加熱速率 從35°C-350°C掃描DSC樣品。通過Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 Universal Analysis 軟件(ΤΑ Instruments,New Castle,DE)分析。IIIB 型樣品示例性的 DSC描跡線在圖22中提供。在約215°C觀察到吸熱，熔化時(shí)樣品分解。
熱重量分析(TGA)使用Model Q5000 熱重量分析儀(TAInstruments，New Castle, DE)進(jìn)行TGA測定。以10°C /分鐘的加熱速率從35°C -400°C掃描重量約5_9mg 的IIIB型樣品。通過Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過Universal Analysis 軟件(ΤΑ Instruments,New Castle,DE)分析。IIIB 型樣品的示例性的 TGA 在圖 23中提供。水蒸汽吸收分析IIIB型樣品的蒸汽吸收分析是用SGA-100蒸汽吸收分析儀 (VTI, Hialeah, FL)進(jìn)行的。在25°C下等溫測定重約7_12mg的樣品。通過Isotherm軟件 收集數(shù)據(jù)，并用 VTI macro (VTI, Hialeah, FL)通過 Microsoft Excel 分析。IIIB 型樣品示 例性的DVS描跡線提供在圖24中。從5-95% RH(25°C )，樣品增重約4. 6%。 單晶衍生是在室溫下，在Bruker APEX 11 CXD衍射儀上，使用Cu K α輻射進(jìn)行 的，包括使用從母液中取出的單晶并將其放置在玻璃纖維上。在ω軸周圍以4Φ角攝取 震蕩圖像。用APEX軟件將數(shù)據(jù)指數(shù)化，積分并標(biāo)示刻度。結(jié)構(gòu)分解并用SHELX-TL程序 包精制。晶體顯示了具有Ρ2/Ι1空間群的單晶胞。晶胞參數(shù)為a = 14. 3252 (8) A， b =8. 7553 (5) A,C = 17. 005 (I)A, α = 90°，β = 95. 340(3) °，γ = 90°。 體積=2123. 5 (2) Α3。精制得到的最后結(jié)果R1 = 3. 04%,wR2 = 8. 32%。1H匪R =1H NMR譜是在DMSO中的IIIB型樣品上，用500MHzBruker裝置收集的。 IIIB型的示例性的1H NMR在圖26中提供。SS13C-WR :ss13C-WR譜是使用5500Hz MAS裝置，在IIIB型的樣品上收集的。在 臨放入樣品前通過使用六甲基苯收集光譜來使峰歸零。在運(yùn)行樣品前，六甲基苯的甲基峰 校準(zhǔn)為17. 35ppm。IIIB型的示例性的SS13C-NMR在圖27中提供。溶解度在環(huán)境條件下確定IIIB型在各種介質(zhì)中的溶解度，通過在振蕩床上使藥 物粉末部分和介質(zhì)保持平衡24小時(shí)。離心樣品，然后分離藥物的飽和溶液，并通過HPLC分 析。樣品體積是100 μ L，靶濃度是10mg/mL。適當(dāng)稀釋該飽和溶液，并通過HPLC分析。Lot 3 的溶解度數(shù)據(jù)是用一般性HPLC法獲得的(HPLC柱=Waters C18，3. 5m, 75mm ；流量1. 7ml/ 分鐘，流動相=A(85%水，包含0. 1 % H3PO4)和B (15%乙腈，包含0. 1 % H3PO4)的混合物，使 用梯度法B的15-35%梯度，共6分鐘；然后是B的35-15%梯度，共30秒；然后保持15% Bi. 5分鐘；保留時(shí)間4. 0分鐘，波長284nm。該報(bào)告中所包括的其余溶解度數(shù)據(jù)是用IIIB 型的穩(wěn)定性指示法得到的。表13提供了 IIIB型在各種介質(zhì)中的示例性的溶解度。表13 IIIB型在各種水性和有機(jī)介質(zhì)中的溶解度
介質(zhì)總濃度(mg/mL)溶解度 SV，Captisol 20%3. 81溶解度SV’乙醇0. 439溶解度 SV, HCl,0. IN12. 2溶解度 SV，Miglyol 8100. 0219 實(shí)施例9 IIIC型的物理特征IIIC型是通過將37. 3mg的游離堿懸浮于6ml的氯仿中制備的。向所得混懸液中 加入1. 98ml的0. 05M甲磺酸水溶液。將所得漿體研磨10分鐘。結(jié)果得到了 IIIC型，將其 過濾分離并風(fēng)干。用下列分析方法評價(jià)示例性的IIIC型的各種物理特征X-射線粉末衍射(XRPD) =IIIC型樣品的XRPD圖是在室溫下用配有密封管放射源 和 Hi-Star 區(qū)域檢測器(Bruker AXS,Madison, WI)的 Bruker D8 Discover 系統(tǒng)，以反射模 式記錄的。X-射線發(fā)生器是在40kV的電壓和35mA的電流下操作的。將粉末樣品置于Si 零-背景圓片上。分別用120秒的暴露時(shí)間記錄兩個(gè)幀。然后在3° -41° 2Θ的范圍，以 步長0.02°記錄整合數(shù)據(jù)，并合并到一個(gè)連續(xù)圖中。IIIC型的示例性的XRPD在圖28中提 {共。差示掃描量熱法(DSC) :DSC是在IIIC型樣品上，使用DSC Q1000差示掃描熱量計(jì) (TA Instruments, New Castle, DE)進(jìn)行的。該裝置是用銦校準(zhǔn)的。將約3_7mg的樣品在 鋁盤中稱重，該鋁盤用有1個(gè)小孔的蓋封閉。使用加熱速率為2°C /分鐘，30°C 300°C的 加熱速率方式來掃描DSC樣品。通過Thermal Advantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通 過 Universal Analysis 軟件(ΤΑ Instruments, New Castle, DE)分析。IIIC 型的示例性 的DSC掃描圖在圖29中提供。熱重量分析(TGA)使用Model Q500 熱重量分析儀(TAInstruments，New Castle, DE)進(jìn)行TGA測定。以10°C /分鐘的加熱速率從20°C 400°C掃描重量約5_9mg的IIIC
65型樣品。通過 ThermalAdvantage Q Series 軟件收集數(shù)據(jù)，并通過 Universal Analysis 軟件(ΤΑ Instruments,New Castle,DE)分析。IIIC型的示例性的TGA掃描圖提供在圖30中。 已經(jīng)描述了本發(fā)明很多的實(shí)施方案。但是，應(yīng)當(dāng)理解，可以做出各種改變而不脫離 本發(fā)明的精神和范圍。因此，其他實(shí)施范圍也在下列權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
結(jié)晶1 乙基 3 (5 (5 氟吡啶 3 基) 7 (嘧啶 2 基) 1H 苯并[d]咪唑 2 基)脲。
2.權(quán)利要求1的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并 [d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在6. 4度的峰。
3.權(quán)利要求1或2的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧啶-2-基)-IH-苯 并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在9.3度的峰。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在12.8度的 峰。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在14. 1度的 峰。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在15.4度的 峰。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在19.8度的 峰。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在20.4度的 峰。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在20.7度的 峰。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在22. 1度的 峰。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在24.2度的 峰。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在26.9度的 峰。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在27. 7度的 峰。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射線粉末衍射圖基本上類似于 圖1。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，如通過DSC所測定，Tm為約270°C。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，用DVS測定時(shí)，在25°C下相對濕度 從5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為8%。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，在pH 1下溶解度為至少2mg/ml。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其中結(jié)晶1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40°C /75%相對濕度下保持基本上相同的物理 形式至少約0.5，2，4或6個(gè)月。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其中該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40°C/75%相對濕度下保持 化學(xué)穩(wěn)定形式至少約0. 5，2，4或6個(gè)月。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在162. 3ppm的峰。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在158. 8ppm的峰。
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在157. Oppm的峰。
23.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在149. 5ppm的峰。
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在142. Oppm的峰。
25.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在137. 5ppm的峰。
26.權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在136. Oppm的峰。
27.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在131. 8ppm的峰。
28.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在125. 9ppm的峰。
29.權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在119. 3ppm的峰。
30.權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖在114. 7ppm的峰。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在35. 9ppm的峰。
32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，SS13C-NMR圖中在16. 3ppm的峰。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，其SS13C-NMR圖基本上類似于圖6。
34.結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)_1Η_苯并[d]咪 唑-2-基)脲的制備方法，該方法包括從水溶液中沉淀出1-乙基-3-(5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
35.1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基) 脲·單乙磺酸鹽。
36.結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)_1Η_苯并[d]咪 唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽。
37.權(quán)利要求36的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧啶-2-基)-IH-苯 并M咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，在pH 1.6下水中溶解度大于150mg/ml。
38.權(quán)利要求36或37的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在6. 5度的峰。
39.權(quán)利要求36-38任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在7. 2度的峰。
40.權(quán)利要求36-39任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在12. 6度的峰。
41.權(quán)利要求36-40任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在14. 4度的峰。
42.權(quán)利要求36-41任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在15. 6度的峰。
43.權(quán)利要求36-42任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在18. 6度的。
44.權(quán)利要求36-43任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在19. 6度的峰。
45.權(quán)利要求36-44任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在21. 7度的峰。
46.權(quán)利要求36-45任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在22. 6度的峰。
47.權(quán)利要求36-46任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在25. 4度的峰。
48.權(quán)利要求36-47任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在27. 1度的峰。
49.權(quán)利要求36-48任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射 圖基本上類似于圖7。
50.權(quán)利要求36-49任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，如通過DSC所測定， Tm 為約 216°C。
51.權(quán)利要求36-50任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，在25°C下相對濕度從 5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為11%。
52.權(quán)利要求36或37的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在6. 2度的峰。
53.權(quán)利要求36，37或52任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在7. 4度的峰。
54.權(quán)利要求36，37或52-53任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在8. 1度的峰。
55.權(quán)利要求36，37或52-54任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在12. 4度的峰。
56.權(quán)利要求36，37或52-55任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在13. 2度的峰。
57.權(quán)利要求36，37或52-56任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在14. 5度的峰。
58.權(quán)利要求36，37或52-57任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在16. 3度的峰。
59.權(quán)利要求36，37或52-58任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在17. 1度的峰。
60.權(quán)利要求36，37或52-59任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在17. 8度的峰。
61.權(quán)利要求36，37或52-60任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在18. 6度的峰。
62.權(quán)利要求36，37或52-61任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在19. 8度的峰。
63.權(quán)利要求36，37或52-62任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在21.0度的峰。
64.權(quán)利要求36，37或52-63任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在21. 5度的峰。
65.權(quán)利要求36，37或52-64任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在22. 9度的峰。
66.權(quán)利要求36，37或52-65任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在25. 0度的峰。
67.權(quán)利要求36，37或52-66任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在26. 0度的峰。
68.權(quán)利要求36，37或52-67任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 在27. 2度的峰。
69.權(quán)利要求36，37或52-68任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在27. 9度的峰。
70.權(quán)利要求36，37或52-69任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射 圖基本上類似于圖11。
71.權(quán)利要求36，37或52-70任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，當(dāng)通過DSC測定時(shí)， 1 為 214°C 216°C。
72.權(quán)利要求36，37或52-71任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其中該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽在40°C/75% 相對濕度下保持基本上相同的物理形式至少約2周。
73.權(quán)利要求36，37或52-72任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其中該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟 吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽在40°C /75% 相對濕度下保持化學(xué)穩(wěn)定至少約2周。
74.權(quán)利要求36或37的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在8. 2度的峰。
75.權(quán)利要求36，37或74任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在9. 6度的峰。
76.權(quán)利要求36，37或74-75任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在10. 3度的峰。
77.權(quán)利要求36，37或74-76任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在12. 4度的峰。
78.權(quán)利要求36，37或74-77任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在16. 5度的峰。
79.權(quán)利要求36，37或74-78任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在18. 4度的峰。
80.權(quán)利要求36，37或74-79任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在20. 4度的峰。
81.權(quán)利要求36，37或74-80任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在22. 2度的峰。
82.權(quán)利要求36，37或74-81任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在24. 8度的峰。
83.權(quán)利要求36，37或74-82任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在26. 0度的峰。
84.權(quán)利要求36，37或74-83任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射 圖基本上類似于圖13。
85.權(quán)利要求36，37或74-84任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，如用DSC所測定，Tffl 為 216°C 220°C。
86.權(quán)利要求36，37或74-85任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，在25°C下相對濕度從 5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為約4%。
87.權(quán)利要求36，37或74-86任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并M咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其中該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟 吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽在40°C /75% 相對濕度下保持基本上相同的物理形式至少約6個(gè)月。
88.權(quán)利要求36，37或74-87任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 161. 7ppm 的峰。
89.權(quán)利要求36，37或74-88任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 159. 9ppm 的峰。
90.權(quán)利要求36，37或74-89任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 157. 9ppm 的峰。
91.權(quán)利要求36，37或74-90任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 153. 6ppm 的峰。
92.權(quán)利要求36，37或74-91任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 146. 5ppm 的峰。
93.權(quán)利要求36，37或74-92任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 140. 6ppm 的峰。
94.權(quán)利要求36，37或74-93任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 133. 8ppm 的峰。
95.權(quán)利要求36，37或74-94任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 132. 6ppm 的峰。
96.權(quán)利要求36，37或74-95任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 130. Oppm 的峰。
97.權(quán)利要求36，37或74-96任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，ss13C NMR圖中在· 127. 9ppm 的峰。
98.權(quán)利要求36，37或74-97任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 125. 8ppm 的峰。
99.權(quán)利要求36，37或74-98任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 125. Oppm 的峰。
100.權(quán)利要求36，37或74-99任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 122. 8ppm 的峰。
101.權(quán)利要求36，37或74-100任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 119. 4ppm 的峰。
102.權(quán)利要求36，37或74-101任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 117. 8ppm 的峰。
103.權(quán)利要求36，37或74-102任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 107. 4ppm 的峰。
104.權(quán)利要求36，37或74-103任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 39. 5ppm 的峰。
105.權(quán)利要求36，37或74-104任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 38. Oppm 的峰。
106.權(quán)利要求36，37或74-105任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 15. 8ppm 的峰。
107.權(quán)利要求36，37或74-106任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，其SS13C-NMR圖基本 上類似于圖17。
108.權(quán)利要求36或37的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在8.0度的峰。
109.權(quán)利要求36，37或108任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在9. 3度的峰。
110.權(quán)利要求36，37或108-109任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在11. 3度的峰。
111.權(quán)禾丨j要求36，37或108-110任一項(xiàng)的結(jié)晶乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在13. 2度的峰。
112.權(quán)利要求36，37或108-111任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在16. 1度的峰。
113.權(quán)利要求36，37或108-112任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在16. 6度的峰。
114.權(quán)禾Ij要求36，37或108-113任一項(xiàng)的結(jié)晶乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在17. 3度的峰。
115.權(quán)禾Ij要求36，37或108-114任一項(xiàng)的結(jié)晶乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在19.0度的峰。
116.權(quán)利要求36，37或108-115任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在19. 4度的峰。
117.權(quán)利要求36，37或108-116任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在19. 8度的峰。
118.權(quán)禾Ij要求36，37或108-117任一項(xiàng)的結(jié)晶乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在21. 2度的峰。
119.權(quán)利要求36，37或108-118任一項(xiàng)的結(jié)晶乙基-3-(5-(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在21. 5度的峰。
120.權(quán)利要求36，37或108-119任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在22. 1度的峰。
121.權(quán)利要求36，37或108-120任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在24. 0度的峰。
122.權(quán)利要求36，37或108-121任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單乙磺酸鹽，其特征在于， X-射線粉末衍射圖中在26. 9度的峰。
123.權(quán)利要求36，37或108-122任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖基本上類似于圖18。
124.權(quán)禾Ij要求36，37或108-123任一項(xiàng)的結(jié)晶乙基_3-(5_(5-氟吡 啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單乙磺酸鹽，其特征在于，如 用 DSC 所測定，Tm* 205°C。
125.1-乙基-3- (5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基) 脲·單甲磺酸鹽。
126.結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪 唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽。
127.權(quán)利要求126的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧啶-2-基)-IH-苯 并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在8. 7度的峰。
128.權(quán)利要求126或127的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在10. 6度的峰。
129.權(quán)利要求126-128任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在11. 6度的峰。
130.權(quán)利要求126-129任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在12. 0度的峰。
131.權(quán)利要求126-130任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在13. 4度的峰。
132.權(quán)利要求126-131任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在15. 6度的峰。
133.權(quán)利要求126-132任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在16. 4度的峰。
134.權(quán)利要求126-133任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在17. 7度的峰。
135.權(quán)利要求126-134任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在20. 1度的峰。
136.權(quán)利要求126-135任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在21. 2度的峰。
137.權(quán)利要求126-136任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在21. 9度的峰。
138.權(quán)利要求126-137任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在24. 7度的峰。
139.權(quán)利要求126-138任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在27. 0度的峰。
140.權(quán)利要求126-139任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在30. 5度的峰。
141.權(quán)利要求126-140任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在33. 0度的峰。
142.權(quán)利要求126-141任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射 圖基本上類似于圖21。
143.權(quán)利要求126-142任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其特征在于，如用DSC所測定，Tffl 為 215°C。
144.權(quán)利要求126-143任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其特征在于，在25°C下相對濕度從 5%變?yōu)?5%時(shí)，增重為4.6%。
145.權(quán)利要求126-144任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，在pH4.4下水中溶解度大于12mg/ ml ο
146.權(quán)利要求126-145任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其中該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟 吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽在40°C/75% 相對濕度下保持基本上相同的物理形式至少1個(gè)月。
147.權(quán)利要求126-146任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并M咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其中該結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟 吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽在40°C /75% 相對濕度下保持化學(xué)穩(wěn)定至少1個(gè)月。
148.權(quán)利要求126-147任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 161. 7ppm 的峰。
149.權(quán)利要求126-148任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 159. 9ppm 的峰。
150.權(quán)利要求126-149任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 157. 9ppm 的峰。
151.權(quán)利要求126-150任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 153. 6ppm 的峰。
152.權(quán)利要求126-151任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 146. 5ppm 的峰。
153.權(quán)利要求126-152任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 140. 6ppm 的峰。
154.權(quán)利要求126-153任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 133. 8ppm 的峰。
155.權(quán)利要求126-154任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 132. 6ppm 的峰。
156.權(quán)利要求126-155任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 130. Oppm 的峰。
157.權(quán)利要求126-156任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 127. 9ppm 的峰。
158.權(quán)利要求126-157任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 125. 8ppm 的峰。
159.權(quán)利要求126-158任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 125. Oppm 的峰。
160.權(quán)利要求126-159任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 122. 8ppm 的峰。
161.權(quán)利要求126-160任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在119. 4 的峰。
162.權(quán)利要求126-161任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 117. 8ppm 的峰。
163.權(quán)利要求126-162任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 107. 4ppm 的峰。
164.權(quán)利要求126-163任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 39. 5ppm 的峰。
165.權(quán)利要求126-164任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 38. Oppm 的峰。
166.權(quán)利要求126-165任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，SS13C-NMR圖中在 15. 8ppm 的峰。
167.權(quán)利要求126-166任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其特征在于，其SS13C-NMR圖基本 上類似于圖27。
168.權(quán)利要求126-167任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，具有P2/I1空間群。
169.權(quán)利要求126-168任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，具有下列晶胞大小a = 14. 3Ab = 8. 8Ac == 17. 0A。
170.權(quán)利要求126的結(jié)晶1-乙基-3-(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧啶-2-基)-IH-苯 并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在7.0度的峰。
171.權(quán)利要求126或170的結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在13. 3度的峰。
172.權(quán)利要求126或170-171任一項(xiàng)的結(jié)晶1-乙基_3-(5-(5_氟吡啶-3-基)_7_(嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在14. 1度的峰。
173.權(quán)利要求126或170-172任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在14. 7度的峰。
174.權(quán)利要求126或170-173任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在16. 5度的峰。
175.權(quán)利要求126或170-174任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖中在18. 5度的峰。
176.權(quán)利要求126或170-175任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在19. 5度的峰。
177.權(quán)利要求126或170-176任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在20. 8度的峰。
178.權(quán)利要求126或170-177任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在21. 2度的峰。
179.權(quán)利要求126或170-178任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在23. 1度的峰。
180.權(quán)利要求126或170-179任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲·單甲磺酸鹽，其特征在于，X-射線粉末衍射圖 中在23. 6度的峰。
181.權(quán)利要求126或170-180任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其特征在于，其X-射線粉末衍射 圖基本上類似于圖28。
182.權(quán)利要求126或170-181任一項(xiàng)的結(jié)晶1_乙基_3_(5- (5-氟吡啶-3-基)_7_ (嘧 啶-2-基)-IH-苯并M咪唑-2-基)脲 單甲磺酸鹽，其特征在于，當(dāng)用DSC測定時(shí)，Tffl 為 235 0C ο
全文摘要
本發(fā)明描述了結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固體形式、包含結(jié)晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固體形式的組合物及它們的使用方法。
文檔編號C07D401/14GK101925597SQ200880125362
公開日2010年12月22日 申請日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者A·勒提蘭, I·卡迪亞拉, R·阿拉高瓦, 張?jiān)絼?申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司