專利名稱：抗原結(jié)合蛋白的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括抗體的抗原結(jié)合蛋白，其中所述的抗體結(jié)合β-淀粉樣肽，尤其 是結(jié)合人β-淀粉樣肽。本發(fā)明還涉及使用結(jié)合β-淀粉樣肽，尤其是結(jié)合人β-淀粉樣 肽的抗原結(jié)合蛋白治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥的特征是β-淀粉狀蛋白的水 平升高或β-淀粉狀蛋白沉積增加，尤其是阿爾茨海默病和特征是β-淀粉狀蛋白水平升 高或β-淀粉狀蛋白沉積增加而影響眼睛或視神經(jīng)的疾病或病癥(包括年齡相關(guān)性黃斑變 性、青光眼型疾病和β-淀粉狀蛋白依賴的白內(nèi)障形成)。通過(guò)以下的說(shuō)明書(shū)的描述，本發(fā) 明的其它方面將會(huì)顯而易見(jiàn)。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退的最主要誘因，影響全球超過(guò) 一千兩百萬(wàn)人(Citron M(2002) Nat. Neurosci 5，Suppl 1055-1057)。該病的最早階段的 特征是與認(rèn)知功能減退以及語(yǔ)言和行為缺陷相關(guān)的記憶力的漸進(jìn)性喪失。在疾病的后期 階段，病人發(fā)展到全面性遺忘，且行動(dòng)能力大大減退。一般在確診后9年內(nèi)死亡，且該病通 常伴有其它病癥，常見(jiàn)的是肺炎(Davis K. L.和 Samules S. C. (1998) in Pharmacological Management of Neurological and Psychiatric Disorders eds Enna S. J. and Coyle J.T. (McGraw-Hill,New York pp267_316))。當(dāng)前的治療是根據(jù)病癥進(jìn)行治療的方法，集中 在緩解認(rèn)知障礙和改善與漸進(jìn)性病因有關(guān)的行為癥狀。實(shí)踐中，這些治療僅對(duì)認(rèn)知障礙的 水平提供短期益處，據(jù)報(bào)道，僅僅持續(xù)多達(dá)2年。減緩和可能阻止疾病的惡化的修正疾病的 療法的可能性是很大的。這些方法將對(duì)患者的生活質(zhì)量提供根本和持續(xù)的改善，重要的是 改善患者的護(hù)理者的生活質(zhì)量，以及在整體上降低該病所需的巨大的衛(wèi)生保健費(fèi)用。盡管診斷性的生物標(biāo)記物和成像正在研究中，但是診斷阿爾茨海默病的臨床診斷 目前基于診斷有可能或很可能是阿爾茨海默病患者的體力和智力測(cè)試的組合(Sormen等 A (2007) Expert Rev Neurotherapeutics 7(8) 1021-1028 ；Lockhart ^A (2007) Brain 130 :2607-2615)?；颊咚劳龊?，通過(guò)在大腦中明確表征的神經(jīng)特征以證實(shí)該疾病，該特征包 括在實(shí)質(zhì)斑塊和腦血管中的Αβ的沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)的神經(jīng)內(nèi)形成、突觸損失和在特 定腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞亞群的損失(Terry, RD(1991) J Neural Trans Suppl 53:141-145)。盡管在死后的檢測(cè)中觀察到的實(shí)際Αβ沉積是否是認(rèn)知衰退的真實(shí)原因近來(lái)變 得越來(lái)越不清楚(Ferreira ST (2007) Life 59(4-5) :332_345)，但是大量的遺傳學(xué)、組織 學(xué)和功能性證據(jù)表明淀粉樣肽(Αβ)對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)展起重要作用(Selkoe， D.J. (2001)Physiological Reviews 81 :741_766)。業(yè)已知道，通過(guò)稱作 BACEl 的天冬氨酸 蛋白酶(也稱β -分泌酶、Asp2或Memapsin-2)來(lái)裂解β -淀粉樣前體蛋白(也稱作APP) 制備Αβ (De Strooper,B.和Konig，G. (1999)Nature 402 :471_472)。除了實(shí)質(zhì)和血管的沉 積，已假定A β的可溶性低聚物形式有助于AD的發(fā)病，且它們可通過(guò)最初損害突觸功能來(lái) 景i響神經(jīng)功能(Lambert等人(1998)Proceedings of the National Academy of Science, U. S. A. 95 6448-6453 ；Kayed 等人(2003) Science 300 486-489 ；Cheng 等人(2007) J Biol
8Chem 282(33) :23818_23828 ;Ferreira 等人(2007) Life 59:332-345)。盡管很早就在 AD 和輕度認(rèn)知障礙(MCI)中發(fā)現(xiàn)有不溶的淀粉樣斑塊，但是可溶的Aβ聚集(有時(shí)指低聚物 或Αβ衍生的離散配體(ADDLs))的水平在這些個(gè)體中也有增加，并且可溶的Αβ的水平 與神經(jīng)原纖維退化和突觸標(biāo)記物的損失比淀粉樣斑塊都更相關(guān)(Naslimd等人(2000) J Am Med Assoc 283 1571-1577，Younkin，S. (2001) Nat. Med. 1 :8_19)。此外，這些低聚體在原纖 維形成的過(guò)程中可代表前體，清除或中和它們可阻止毒性效應(yīng)和原纖維的形成(Ferreira ST(2007)Life59(4-5) 332-345 ；Gong Y(2003)PNAS 100:10417-10422)。盡管有這些發(fā) 現(xiàn)，但是高度促淀粉樣變的Αβ 42和氨基末端截短形式的Αβ χ-42是在彌漫和衰老的斑 中發(fā)現(xiàn)的 Αβ 的最主要的種類(Iwatsubo, T(1994)Neuron. 13 :45_53，Gravina, SA(1995) J. Biol. Chem. 270 7013-7016)，且A β 42的相對(duì)水平似乎不僅是AD的生物標(biāo)記，而且也是 Αβ聚集為淀粉樣斑塊的主要調(diào)節(jié)劑。業(yè)已表明Αβ42比其它的Αβ形式更容易在體外 聚集(Jarrett, JT (1993)Biochemistry. 32 :4693_4697)，且也已表明這種 A β 42 是 AD 發(fā) 病機(jī)理的啟動(dòng)分子(Younkin SG, (1998) J. Physiol. (Paris). 92 :289_292)。盡管 Αβ42 通常是APP代謝的少量產(chǎn)物，但是其產(chǎn)量的細(xì)微變化會(huì)給Αβ的沉積帶來(lái)巨大的影響，因 此，已想到單獨(dú)地減少A β 42可能是治療AD的有效途徑(Younkin SG, (1998) J. Physiol. (Paris). 92 289~292 ；Levites 等人(2007) J Clin Invest. 116(1) :193_201)。為支持該論 點(diǎn)，有報(bào)道指出淀粉樣前體蛋白(APP)和早老素基因的突變顯著地升高了 Αβ 42的相對(duì)水 平，因而縮短了阿爾茨海默病(AD)的發(fā)病時(shí)間(Selkoe D. J. ,Podlisny Μ. B. (2002)Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 3 :67_99)。然而需要強(qiáng)調(diào)的是，淀粉狀蛋白的沉積比例也取決 于整體的淀粉狀蛋白的水平、分解代謝和從CNS中清除Αβ的效率，其中已表明，CNS受年 齡和AD病人中發(fā)現(xiàn)的淀粉狀蛋白的水平升高的負(fù)面影響，(Deane等人(2005) J Neurosci 25(50) 11495-11503 ;Wang 等人(2006) Drug Discovery Today 11(19/20) :931_938)。在 該方面已越來(lái)越明顯，Αβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與血漿之間的輸送對(duì)大腦淀粉狀蛋白水 平的調(diào)節(jié)起著很重要的作用(Shibata，等人(2000)J Clin Invest 106 1489-1499)，A β 通過(guò)輸送機(jī)制(如LRP-1)快速地從CNS輸送到血漿中，且Αβ通過(guò)結(jié)合到RAGE的方式快 速地從血菜輸入到 CNS 中(Zlokovic BV (2004) J Neurochem 89:807-811)。因此，正在開(kāi) 發(fā)帶Αβ肽的活性疫苗或結(jié)合周圍的Αβ從而改變血漿、CSF與CNS之間的動(dòng)力學(xué)平衡的 特異性A β抗體的被動(dòng)給藥。事實(shí)上，現(xiàn)在有很多研究都表明這些方法可降低A β的水平、 減輕A的病理，且在某些情況下對(duì)淀粉狀蛋白病的多種轉(zhuǎn)基因模型提供認(rèn)知益處。也在更 高級(jí)的種屬上作了有限的研究(Lemere，CA(2004)Am J Pathology 165 283-297 ；Gandy, S(2004)Alzheimer Dis Assoc Disord 18:44:46)。 通過(guò)在小鼠中過(guò)表達(dá)突變?nèi)宿D(zhuǎn)基因，以得到淀粉狀蛋白沉積的動(dòng)物模型。過(guò)量表 達(dá)單個(gè)人類APP轉(zhuǎn)基因的小鼠通常從12個(gè)月齡發(fā)展類似大腦斑塊狀的β -淀粉狀蛋白沉 積(Games D.等人·，(1995) Nature 373 :523_527 ；Hsiao K.等人·，(1996) Science 274 99-102))，而攜帶突變?nèi)祟怉PP和早老因子-1 (PS-I)轉(zhuǎn)基因的小鼠通常早在2個(gè)月齡時(shí)就 發(fā)展類似大腦斑塊狀的β-淀粉樣沉積(Kurt Μ. Α.等人·，(2001) Exp. Neurol. 171 :59_71 ； McGowan Ε.等人.，(1999)Neurolbiol. Dis. 6 :231_244)。在多種用于轉(zhuǎn)基因小鼠模型中 的這些巨大的生物差異導(dǎo)致很難比較不同方法的藥理作用和效率。對(duì)于免疫療法如何靶向 β-淀粉狀蛋白以及它的各種形式如何實(shí)際工作，在該領(lǐng)域還沒(méi)有真正達(dá)成共識(shí)。很有可能
9是帶有不同結(jié)合特性的不同抗體在那些動(dòng)物模型中具有可變化的結(jié)果。也有可能是抗體可 通過(guò)多種機(jī)制起作用，且已記述的不同作用模式并不相互排斥(Levites等人(2007) J Clin Invest. 116(1) :193_201)。臨床使用的靶向大腦淀粉狀蛋白的首個(gè)免疫療法是Elan/Wyeth’ sAN_1792，一種 活性疫苗。在出現(xiàn)與腦膜腦炎一致的臨床癥狀后停止上述治療。亞群分析表明治療使認(rèn)知 功能的衰退減慢(Nature Clin Pract Neurol (2005) 1 :84_85)。病人的驗(yàn)尸分析也發(fā)現(xiàn)有 斑塊被清除的證據(jù)(Gilman S.等人，(2005) Neurology 64(9) 1553-1562)。正在研發(fā)一種被動(dòng)單克隆抗體-Bapineuzumab(AAB-001，Elan/Wyeth)。特征是β -淀粉狀蛋白水平升高或β -淀粉狀蛋白沉積增加的其它疾病或病癥 包括輕度認(rèn)知功能障礙(Kelley BJ(2007)Neurologic Clinics 25 (3)，577-609)、具有 荷蘭(Dutch)型淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病和各種類型的變性 癡呆如與帕金森病相關(guān)的那些疾病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底變性和彌漫性路易體型 (Lewis body) H/K(Mollenhauer B(2007)J Neural Transm e-published 23 Feb 2007，van Oijen, M Lancet Neurol. 20065 :655_60)、唐氏綜合征(Mehta, PD(2007) J NeurolSci. 254 :22-7)、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD) (Johnson LV 等人(2002)PNAS USA 99 11830-11835 ；Anderson DH 等人(2004) Exp Eye Res 78 :243_256)，“青光眼型，，疾病 (Guo L 等人(2007)Proc Natl Acad Sci USA 104 13444-13449)以及 Aβ 依賴的白內(nèi)障 形成(Goldstein LE 等人(2003) Lancet 361 :1258_1265 ；Li G 等人(2003)Mol Vision 9 179-183)。在發(fā)達(dá)地區(qū)，年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是導(dǎo)致失明的主要原因。AMD有兩種 主要的臨床表現(xiàn)。萎縮性(干的)AMD的特征是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)和視神經(jīng)視網(wǎng)膜 (neuroretina)的變性。萎縮性AMD的初期階段與在RPE細(xì)胞層下的玻璃疣的形成有關(guān)。 早期的萎縮性AMD可逐漸發(fā)展到疾病的末期，其中RPE完全退化并在黃斑區(qū)急劇形成RPE 萎縮的標(biāo)定區(qū)域“地理萎縮”。在這種形式的疾病中，RPE的退化導(dǎo)致黃斑視網(wǎng)膜桿和視錐 的二次死亡，且在這些情況下將導(dǎo)致嚴(yán)重的與年齡相關(guān)的視力喪失。一部分AMD患者發(fā)展 成可被認(rèn)作不同的形式，或者更進(jìn)一步發(fā)展成更復(fù)雜的疾病。大約10-20%的AMD患者演變 成脈絡(luò)膜新生血管病(CNV)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，這種疾病稱作“濕AMD”，且這可與一些最 嚴(yán)重的視力喪失相關(guān)。在濕AMD中，新的脈絡(luò)膜血管生成，其穿過(guò)布魯赫(Bruch)膜的破裂 處并在RPE和視神經(jīng)視網(wǎng)膜中及其下層進(jìn)行增殖。在通常情況下，萎縮性AMD在濕的形式 發(fā)展之前就在眼中進(jìn)展，然而，雖然不常見(jiàn)，但可在沒(méi)有先前的萎縮形式形成之前發(fā)展新生 血管形式。在該疾病的兩種形式中，由于感光細(xì)胞的死亡而導(dǎo)致視力喪失，盡管在濕的AMD 形式中，從CNV階段形成的滲漏血管的內(nèi)部出血也會(huì)導(dǎo)致視力喪失。鑒于AMD的治療，已經(jīng) 研究出新穎的治療方法來(lái)解決一些濕AMD的問(wèn)題，尤其是通過(guò)抑制VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因 子)或VEGF受體信號(hào)路徑的各種分子以減少?gòu)腃NV滲漏血管的出血。然而，目前仍然沒(méi)有 確定的治療方法來(lái)治療非常普遍的AMD萎縮形式或者預(yù)防早期的干AMD進(jìn)展成地理萎縮或 MW AMD (Petrukhin K (2007) Expert Opin Ther Targets 11:625_639)。盡管還沒(méi)有完全理解導(dǎo)致RPE中的A β產(chǎn)生的確切機(jī)理和A β影響AMD的確切機(jī) 理，但是有證據(jù)表明通過(guò)結(jié)合且可能中和或僅僅除去Aβ的藥劑來(lái)清除Aβ可能提供清除 AMD中的玻璃疣的一條可能的途徑，從而減少AMD的互補(bǔ)的激活作用，減少RPE萎縮并可能
10減少RPE中的VEGF表達(dá)的誘導(dǎo)和在玻璃疣附近以高水平定位。因此，由于AMD及其發(fā)展到 地理萎縮和/或滲出性AMD，這種療法可預(yù)防、延緩、減輕或者是逆轉(zhuǎn)視力喪失。這將導(dǎo)致含 有玻璃疣的Αβ和或RPE的周圍環(huán)境中的局部Αβ的水平降低，從而干擾早期和晚期AMD 并治療導(dǎo)致視力喪失的潛在的細(xì)胞衰亡。近來(lái)，一些出版物清楚地表明補(bǔ)體蛋白與在AMD形成中的淀粉狀蛋白β有相互 作用(Wang，J.等人.，(2008)J. Immunol. 181 16651-6)。業(yè)已顯示，淀粉狀蛋白β結(jié)合 到補(bǔ)體因子I，與因子H結(jié)合的輔因子負(fù)責(zé)將C3b從補(bǔ)體蛋白C3裂解成它的不活躍的形式 iC3b(ffang, J.等人.，2008)。近期出版的體外研究結(jié)果表明支持這一假設(shè)，其中淀粉狀蛋 白β通過(guò)阻止補(bǔ)體因子I的功能，從而引起視網(wǎng)膜下組織的低級(jí)、慢性炎癥來(lái)激活玻璃疣 中的補(bǔ)體系統(tǒng)；因而其連接與AMD形成相關(guān)的四個(gè)因素炎癥、補(bǔ)體激活、淀粉狀蛋白β沉 積和玻璃疣(Wang，J.等人.，2008)。這種淀粉狀蛋白β通過(guò)與補(bǔ)體因子H潛在競(jìng)爭(zhēng)與補(bǔ) 體因子I結(jié)合對(duì)激活可替代的補(bǔ)體路徑的效應(yīng)的直接證據(jù)在以前還沒(méi)有記載(Wang，J.等 人.，2008)?！扒喙庋坌图膊　笔怯糜趯?dǎo)致眼睛的視神經(jīng)損傷并引起失明的一組疾病的總稱。世 界上最終引起失明的主要原因是眼內(nèi)壓升高(IOP)和視力下降。眼內(nèi)壓升高與如何導(dǎo)致視 網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的凋亡之間的聯(lián)系還沒(méi)有完全清楚。僅僅是高的IOP可誘導(dǎo)凋亡 (Cordeiro M F 等人(2004) Proc Natl Acad Sci USA 101 :13352_13356 ；Quigley H A 等 人(1995) InvestOphtalmol Visual Sci 36 :774_786)，但其本身并非視神經(jīng)細(xì)胞死亡的唯 一因素。此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)視力會(huì)持續(xù)變壞，即使在使用降低眼壓的藥劑治療后，IOP正常以 后也會(huì)持續(xù)變壞(Oliver JE 等人(2002)Am J Ophthamol 133 :764_772)。
近期有報(bào)道指出β -淀粉狀蛋白的潛在的細(xì)胞毒效應(yīng)與青光眼中的RGCs的細(xì)胞 凋亡有關(guān)(McKinnon SJ 等人(2002) Invest Ophtamol Visual Sci43 1077-1087)。在青光 眼的動(dòng)物模型中，已證明胱天蛋白酶-3蛋白酶在RGCs中被激活，其通過(guò)胱天蛋白酶_3產(chǎn) 生的包括淀粉狀蛋白的APP的潛在的有毒片段，引起淀粉樣前體蛋白(APP)的異常加 工(McKinnon等人(2002) ；Cheung ZH等人(2004)Mol Cell Neurosci 25 :383_393)。在其 它細(xì)胞中，RGCs已顯示表達(dá)APP，因此這看起來(lái)是β-淀粉狀蛋白的可信來(lái)源。盡管主要在 體外系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，但是APP水平的升高與淀粉狀蛋白水平的升高都表明與激活胱天蛋 白酶-3有關(guān)。但對(duì)以下的問(wèn)題還是不清楚，即是否RGCs中的APP水平也在青光眼中升高， 從而有助于在正反饋機(jī)制中產(chǎn)生更多的淀粉狀蛋白。即使是在最近，在青光眼的大鼠 模型中的RGCs的細(xì)胞凋亡也表明涉及β-淀粉狀蛋白(Guo等人(2007))。對(duì)靶向β-淀 粉狀蛋白或β-淀粉狀蛋白生成的幾種藥劑做了試驗(yàn)，得出當(dāng)所有的3種治療一起進(jìn)行時(shí)， 體內(nèi)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡以可能輕度的增強(qiáng)效應(yīng)減少。通過(guò)使用抗淀粉狀蛋白 的抗體，能觀察到最大效應(yīng)，該效應(yīng)幾乎與一起使用3種藥劑所觀察到的效應(yīng)相當(dāng)。盡管導(dǎo)致RGCs中β-淀粉狀蛋白產(chǎn)生的確切機(jī)理以及其與IOP聯(lián)系還沒(méi)有完 全明白，但證據(jù)表明通過(guò)使用結(jié)合并可能中和或僅僅除去淀粉狀蛋白的藥劑以清除 β -淀粉狀蛋白可提供一條可能的途徑來(lái)預(yù)防青光眼的RGC細(xì)胞凋亡，由此得到延遲、減輕 或逆轉(zhuǎn)青光眼的視力喪失的方法。這將導(dǎo)致RGCs和周圍環(huán)境中的β-淀粉狀蛋白的水平 降低，藉此解決了引起視力喪失的可能的細(xì)胞衰亡。β -淀粉狀蛋白可在其它的眼病中起作用，且其與超核性白內(nèi)障(尤其是在AD患者中觀察到的那些)的形成有關(guān)，Αβ產(chǎn)生的成分和加工途徑呈現(xiàn)在透鏡中(Goldstein LE，等人.，(2003) ；Li G，等人.，(2003))。因此，所述用于干擾AMD和青光眼型疾病的治 療方法可用于預(yù)防Αβ依賴的白內(nèi)障的形成。WO 2008/110885涉及用針對(duì)淀粉樣-β肽的抑制劑以治療眼科疾病的方法。具體 地，該發(fā)明公開(kāi)了結(jié)合在似乎包括25-34和40的Αβ 1-40上的表位的抗體6G。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供一種治療性抗原結(jié)合蛋白，其識(shí)別含有淀 粉狀蛋白的殘基28-35的β -淀粉樣肽的表位。在具體的實(shí)施方式中，所述治療性的抗原結(jié)合蛋白識(shí)別含有淀粉狀蛋白的殘 基28-34的β-淀粉樣肽表位。在更具體的實(shí)施方式中，所述治療性抗原結(jié)合蛋白識(shí)別含有淀粉狀蛋白的殘 基28-33的β -淀粉樣肽的表位。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療性抗原結(jié)合蛋白，其識(shí)別在 β -淀粉狀蛋白的殘基28-35的區(qū)內(nèi)的β -淀粉樣肽的表位。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療性抗原結(jié)合蛋白，其識(shí)別由 β -淀粉狀蛋白的殘基28-33、28-34或28-35組成的β -淀粉樣肽的表位。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供結(jié)合需要的β _淀粉狀蛋白的殘基32和33 的治療性抗原結(jié)合蛋白。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，所述治療性抗原結(jié)合蛋白是抗體或抗原結(jié)合片段和/或 其衍生物。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療性抗原結(jié)合蛋白，其是抗原結(jié)合蛋 白，如抗體或抗原結(jié)合片段和/或其衍生物，該抗原結(jié)合蛋白結(jié)合β “淀粉樣肽且包括以下 的 CDRs CDRHl =VYYVH (SEQ ID No 1)CDRH2 :RIDPENGETIYTPKFQD(SEQ ID No 2)CDRH3 :SGY (SEQ ID No 3)CDRLl :RSSKSLLHRNGITYLY(SEQ ID No 4)CDRL2 :QMSNLAS (SEQ ID No 5)CDRL3 =AQNLELffT (SEQ ID No 6)在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種抗原結(jié)合蛋白，如抗體或其抗原結(jié) 合片段，該抗原結(jié)合蛋白特異性結(jié)合淀粉樣肽并包括為上述的序列的變體的CDR’ S0⑶R變體包括通過(guò)以下方式得到的⑶R氨基酸序列的部分變化通過(guò)⑶R的一個(gè) 至多個(gè)氨基酸缺失或置換，或者通過(guò)在CDR的一個(gè)至多個(gè)氨基酸添加或插入，或前述的組 合方式。⑶R變體可包含在⑶R的氨基酸序列中的1、2、3、4、5或6個(gè)氨基酸置換、添加或缺 失。⑶R變體可包含在⑶R氨基酸序列中的1、2或3個(gè)氨基酸置換、插入或缺失。氨基酸殘 基中的置換物可以是保守性置換，例如將一個(gè)疏水性氨基酸用另一個(gè)疏水性氨基酸酸進(jìn)行 置換。例如，可用纈氨酸或異亮氨酸置換亮氨酸。包含變體CDR的抗原結(jié)合蛋白與上述討論的那些包含CDRs的抗原結(jié)合蛋白的功能特性相同或相似。因此，包含變體CDR的抗原結(jié)合蛋白將以與上述的CDR的相同或相似 的結(jié)合親和力結(jié)合到相同的靶蛋白或表位。例示性的抗體是6F6鼠科單克隆抗體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供 一種包括前述的6F6的CDRs的人源化或嵌合抗體。例如，嵌合抗體可包括6F6鼠科抗體的 可變區(qū)，即SEQ ID No 19 (Vh)和SEQ ID No 21 (Vl)。基于鼠科6F6的人源化抗體的例子是 包含具有SEQ ID No 27的重鏈或具有SEQ ID No 28的輕鏈的抗體。在整份說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"CDR"、'‘CDRLl “、'‘ CDRL2"、'‘ CDRL3"、“ CDRHl “、“ CDRH2“禾口〃 CDRH3根據(jù)Kabat等人；Sequences of proteins of Immunological Interest NIH，1987闡釋的Kabat編號(hào)系統(tǒng)定義。因此，以下是本發(fā)明的⑶Rs的定義CDR 殘基CDRHl 31-35CDRH2 50-65CDRH3 95-97CDRLl 24-34CDRL2 50-56CDRL3 89-97IGHV1-24(SEQ ID No 13)是人類種系序列，其是移植Vh CDRs的合適的接受者構(gòu) 架。在特殊的方面，人接受者重鏈構(gòu)架是源自IGHV1-24。在本發(fā)明的替代性實(shí)施方式中， 所述人接受者構(gòu)架包括人重鏈可變區(qū)序列，其中該序列相對(duì)于整條鼠科6F6重鏈可變序列 (排除CDR序列)具有90%、95%、96%、97%、98%或99%的同一性。對(duì)于氨基酸和核酸序列，術(shù)語(yǔ)“相同”或“序列的同一性”是指當(dāng)最佳排列并與適當(dāng) 的插入部分或缺失部分進(jìn)行比較時(shí)，兩個(gè)氨基酸或兩個(gè)核酸序列之間的同一性程度?；蛘?， 當(dāng)在可選擇的雜交條件下，DNA片段與鏈的補(bǔ)體雜交時(shí)，存在基本同一性?？紤]到需要被引 入以得到兩個(gè)序列的最佳排列的間隙(gap)數(shù)量和每個(gè)間隙的長(zhǎng)度，兩個(gè)序列之間的同一 性百分比隨著序列共用的相同位置的數(shù)量而變(即％同一性=相同位置的數(shù)量/位置總數(shù) 量，再乘以100% )。如下所述，使用數(shù)學(xué)算法可完成兩個(gè)序列之間的序列比較和同一性百 分比測(cè)定。使用GCG軟件包中的GAP程序和使用NWSgapdna. CMP矩陣和40、50、60、70或80 的間隙重量和1、2、3、4、5或6的長(zhǎng)度重量，可計(jì)算出兩個(gè)核苷酸序列之間的同一性百分比。 使用PAM120重量殘基表，間隙長(zhǎng)度損失(penalty) 12和間隙損失(gap penalty)4，兩個(gè)核 苷酸或氨基酸序列的同一性百分比也可以使用Ε. Meyers和W. Miller的算法測(cè)定(Comput. Appl. Biosci.，4 11-17 (1988))，其已并入 ALIGN程序(2.0 版)中。此外，使用 Blossum 62 矩陣或PAM250矩陣，以及16、14、12、10、8、6或4的間隙重量和1、2、3、4、5或6的長(zhǎng)度重量， 并使用Needleman和Wunsch (J. Mol. Biol. 48 444-453 (1970))算法可確定兩個(gè)氨基酸序列 的同一性百分比，該算法已并入GCG軟件包的GAP程序中。舉例說(shuō)明，多核苷酸序列可與所述的參考多核苷酸序列相同，也就是有100%的同 一性，或者與參考序列比較，它包括多達(dá)某個(gè)整數(shù)的核苷酸改變，例如至少50、60、70、75、 80、85、90、95、96、97、98或99%的同一性。這樣的改變選自至少一個(gè)核苷酸缺失、置換(包 括轉(zhuǎn)換或顛換)或插入，其中，所述的變化可在參考核苷酸序列的5'或3'末端位置發(fā)生，
13或在那些末端位置之間的任何位置發(fā)生，該變化單獨(dú)地分散在參考序列的核苷酸中或在參 考序列中的一個(gè)或多個(gè)相鄰的組中。核苷酸變化的數(shù)量通過(guò)如下方法得到參考多核苷酸 序列中的核苷酸的總數(shù)量乘以各自的同一性百分比的百分比數(shù)值(除以100)并從參考多 核苷酸序列中的所述核苷酸的總數(shù)量減去得到的上述結(jié)果，或者xn_(xn · y)，式中，nn是核苷酸變化的數(shù)量，Xn是參考多核苷酸序列中的核苷酸的總數(shù)量，對(duì)于 50% y 為· 50、60%則 y 為 0. 60,70%PJ y 為 0. 70,75%PJ y 為 0. 75、80%則 y 為 0. 80,85% 則 y 為 0. 85,90%PJ y 為 0. 90,95%PJ y 為 0. 95,98%PJ y 為 0. 98,99%PJ y 為 0. 99 或者 100%則y為1. 00， 表示乘號(hào)，且其中Xn和y的任何的非整數(shù)結(jié)果都四舍五入到最接近的 整數(shù)，再用Xn減去該四舍五入的結(jié)果。類似地，正如本文所述，多肽序列也可能與多肽參考序列相同，即是100%的相同， 或者它可與參考序列相比含有多達(dá)某一整數(shù)值氨基酸的變化，以至于同一性百分比小于 100%，例如至少是50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99%的同一性。這種變化選自 以下的方式至少一個(gè)氨基酸缺失、置換(包括保守性的和非保守性的置換)、或者插入，且 其中所述的變化可以發(fā)生在參考多肽序列的氨基或羧基末端位置上，或者發(fā)生在那些末端 位置之間的任何位置，其單獨(dú)地分散在參考序列的氨基酸中或在參考序列中的一個(gè)或多個(gè) 相鄰的組中。對(duì)于給定的同一性百分比值的氨基酸變化數(shù)量通過(guò)如下方法得到由本文所 述的多肽參考序列編碼的多肽序列中的氨基酸總數(shù)量乘以各自的同一性的百分比值(除 以100)，再?gòu)乃龆嚯膮⒖夹蛄兄械陌被峥倲?shù)中減去得到的數(shù)值，或者xa-(xa · y),式中，~是氨基酸變化的數(shù)量，xa是多肽序列中氨基酸的總數(shù)量，對(duì)于50%則y為 0. 50,60%PJ y 為 0. 60,70%PJ y 為 0. 70,75%PJ y 為 0. 75,80%PJ y 為 0. 80,85%PJ y 為 0. 85、90%則 y 為 0. 90、95%則 y 為 0. 95、98%則 y 為 0. 98、99%則 y 為 0. 99 或者 100%則
y為1. 00， 表示乘號(hào)，且其中xa和y的任意的非整數(shù)結(jié)果都四舍五入到最相近的整數(shù)，然 后再用xa減去該整數(shù)。%同一性可與序列的長(zhǎng)度交叉(across)。為了構(gòu)建完整的V-區(qū)，構(gòu)架4必須被加入到V-基因IGHV1-24編碼的種系中。合 適的構(gòu)架4序列包括人類JH4小基因(Kabat)編碼的序列YFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID No 15)本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，種系V基因和J基因不包括重鏈⑶R3的完整性的編 碼序列。然而，在本發(fā)明的抗體中，完整的重鏈CDR3由供體免疫球蛋白提供。因此，VH基因 (如 IGHV1-24)、JH 小基因(如 JH4)與一系列的重鏈 CDRs (如 SEQ ID No :1,SEQ ID No 2 和SEQ ID No :3，其以模仿成熟的完全重新排列的重鏈可變區(qū)的方式組合)的結(jié)合足以限 定本發(fā)明的重鏈可變區(qū)。IGKV2-28 (SEQ ID No 16)是人類種系序列，是一種移植八CDRs的合適的接受者 構(gòu)架。在一特定的方面，人接受者輕鏈構(gòu)架源自IGKV2-28。在本發(fā)明的替代性的實(shí)施方式 中，人接受者構(gòu)架包括人的輕鏈可變區(qū)序列，相對(duì)于整個(gè)長(zhǎng)度(排除CDR序列)，其與鼠科 6F6的輕鏈可變序列具有至少90 %、95 %、96 %、97 %、98 %或99 %的序列同一性。為了構(gòu)建完整的V-區(qū)，構(gòu)架4必須被加入到V-基因IGKV2-28編碼的種系中。合
14適的構(gòu)架4序列包括人類JK-I小基因編碼(Kabat)的序列WIFGQGTKVEIK (SEQ ID No 18)本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，種系V基因和J基因不包括輕鏈⑶R3的完整性的編 碼序列。然而，在本發(fā)明的抗體中，CDR3序列由供體免疫球蛋白提供。JK-I小基因殘基的首 兩個(gè)殘基在⑶R3區(qū)的范圍內(nèi)。對(duì)于JK-I小基因，這些殘基與輕鏈⑶RL3 (SEQ ID No 6)的 最后兩個(gè)殘基相同。因此，Vl基因(如IGKV2-28)、FR4(如JK-1)與一系列的輕鏈⑶Rs (如 SEQ ID No :4、SEQ ID No :5和SEQ ID No :6，其以模仿成熟的完全重新排列的輕鏈可變區(qū) 的方式組合)的結(jié)合足以限定本發(fā)明的輕鏈可變區(qū)。在本發(fā)明具體的實(shí)施方式中，人接受者重鏈構(gòu)架源自IGHV1-24和JH4小基因，且 人接受者輕鏈構(gòu)架源自IGKV2-28和JK-I小基因，基于在具有序列SEQ ID No 19的供體Vh 結(jié)構(gòu)域和具有序列SEQ ID No :21的&結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)的相應(yīng)的殘基，所述的小基因任選包 含一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基取代，其中，所述的Vh結(jié)構(gòu)域和\結(jié)構(gòu)域維持供體抗體對(duì)β _淀 粉樣肽的全部或基本上全部的結(jié)合親和力?！盎旧先康慕Y(jié)合親和力”是指與供體抗體相 比，治療抗體的結(jié)合親和力減少最多減小5倍，更具體的是減少到1/2。在本發(fā)明更具體的實(shí)施方式中，源自IGHV1-24和JH4的人接受者重鏈構(gòu)架具有 一個(gè)或多個(gè)，例如是1-15個(gè)，更具體的是2-15個(gè)氨基酸殘基取代，該取代選自以下的殘基 (或其保守性的取代)
殘基的Kabat編號(hào)人類構(gòu)架殘基(供 體 IGHV1-24)在鼠科6F6中相應(yīng) 的殘基1QE5VQ
13KE24VG27YF28TN29LI30TK37VL40AL
權(quán)利要求
一種治療性抗原結(jié)合蛋白，其識(shí)別含有β 淀粉狀蛋白的殘基28 35的β 淀粉樣肽的表位。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性抗原結(jié)合蛋白，其識(shí)別含有淀粉狀蛋白的殘基 28-34或28-33的β -淀粉樣肽的表位。
3.一種治療性抗原結(jié)合蛋白，其識(shí)別在淀粉狀蛋白的殘基28-35的區(qū)內(nèi)β-淀粉 樣肽的表位。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的治療性抗原結(jié)合蛋白，其特征在于，所述抗原結(jié)合 蛋白是抗體或者抗原結(jié)合片段和/或其衍生物。
5.一種治療性抗體，其為結(jié)合了 淀粉樣肽的抗體或者抗原結(jié)合片段和/或其衍生 物，并包括以下的⑶Rs或其⑶R變體CDRHl =VYYVH(SEQ ID No 1)CDRH2 :RIDPENGETIYTPKFQD(SEQ ID No 2)CDRH3 SGY (SEQ ID No 3)CDRLl :RSSKSLLHRNGITYLY(SEQ ID No 4)CDRL2 QMSNLAS(SEQ ID No 5)CDRL3 =AQNLELffT(SEQ ID No 6)
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療性抗體，其特征在于，人接受者重鏈構(gòu)架源自 IGHV1-24(SEQ ID No 13)和構(gòu)架 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療性抗體，其特征在于，所述構(gòu)架4的序列由人JH4小基因 (Kabat)YFDYffGQGTLVTVSS(SEQ ID No 15)編碼，并且其中整個(gè)重鏈⑶R3序列由供體免疫球蛋白提供。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療性抗體，其特征在于，所述人接受者輕鏈構(gòu)架源自 IGKV2-28 (SEQ ID No 16)和構(gòu)架 4。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療性抗體，其特征在于，所述構(gòu)架4的序列通過(guò)人JK-I小 基因(Kabat)WTFGQGTKVEIK(SEQ ID No 18)編碼。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療性抗體，其特征在于，所述人接受者重鏈源自IGHV1-24 和JH4小基因，且人接受者輕鏈構(gòu)架源自IGKV2-28和JK-I小基因，并基于在具有序列SEQ ID No 19的供體Vh結(jié)構(gòu)域和具有序列SEQ ID No 21的Vl結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)的相應(yīng)殘基，所述 的IGHV1-24和JH4小基因以及IGKV2-28和JK-I小基因任選含有一個(gè)或多個(gè)氨基端殘基 取代，其中所述的Vh結(jié)構(gòu)域和\結(jié)構(gòu)域?qū)Ζ?-淀粉樣肽的供體抗體保持全部或基本上全部 的結(jié)合親和性。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的治療性抗體，其特征在于，所述人接受者重鏈構(gòu)架具有一 個(gè)或多個(gè)選自下列殘基(或其保守性取代)的氨基酸殘基取代
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療性抗體，其特征在于，所述人接受者重鏈構(gòu)架包括以 下的殘基(或其保守性取代)
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的治療性抗體，其特征在于，人接受者輕鏈構(gòu)架 具有一個(gè)或多個(gè)選自以下殘基(或其保守性取代)的氨基酸取代
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的治療性抗體，其特征在于，所述人接受者輕鏈構(gòu)架包括以 下的殘基(或其保守性取代)殘基的Kabat 人構(gòu)架殘基(供 殘基取代 編號(hào)_體 IGHV1-24)__
15.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :24所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 26所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
16.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :59所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 67所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
17.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :61所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 67所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
18.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :63所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 67所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
19.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :65所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 67所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
20.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :59所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 69所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
21.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :61所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 69所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
22.—種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :63所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 69所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
23.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :65所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 69所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
24.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :59所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 71所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
25.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :61所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 71所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
26.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :63所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ IDNo 71所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
27.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :65所示的序列的Vh結(jié)構(gòu)域和具有SEQ ID No 71所示的序列的\結(jié)構(gòu)域。
28.一種治療性抗體，其包括具有SEQ ID No :27所示的序列的重鏈和具有SEQ ID No: 28所示的序列的輕鏈。
29.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的治療性抗原結(jié)合蛋白 或者根據(jù)權(quán)利要求5-28中任一項(xiàng)所述的治療性抗體。
30.一種治療患有與淀粉樣肽相關(guān)的疾病的人類患者的方法，所述的方法包括步 驟給予所述的患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的治療性抗原結(jié)合蛋白 或者根據(jù)權(quán)利要求5-28中任一項(xiàng)所述的治療性抗體。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述的疾病是阿爾茨海默病、年齡相關(guān) 性黃斑變性(AMD)、青光眼或淀粉狀蛋白依賴的白內(nèi)障形成。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的方法，其特征在于，所述抗原結(jié)合蛋白或抗體與補(bǔ)體 路徑抑制劑或補(bǔ)體路徑激活劑的抑制劑聯(lián)合給藥。
33.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物包括如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的抗原 結(jié)合蛋白或者如權(quán)利要求5-28中任一項(xiàng)所述的抗體，以及補(bǔ)體路徑抑制劑或補(bǔ)體路徑激 活劑的抑制劑。
34.如權(quán)利要求30所述的方法或者如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所 述補(bǔ)體路徑抑制劑是補(bǔ)體因子H(CFH)或者可溶的補(bǔ)體受體1 (sCRl)。
35.如權(quán)利要求30所述的方法或者如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所 述補(bǔ)體路徑激活劑的抑制劑是補(bǔ)體因子D(CFD)抑制劑。
36.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的抗原結(jié)合蛋白或者如權(quán)利要求6-28中任一項(xiàng)所述 的治療性抗體在制備治療與β“淀粉樣肽相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其特征在于，所述的疾病是阿爾茨海默病、年齡相關(guān) 性黃斑變性(AMD)、青光眼或淀粉狀蛋白依賴的白內(nèi)障形成。
38.一種雙特異性抗體或其雙特異性片段，其具有針對(duì)以下的第一特異性a)含有β-淀粉狀蛋白的殘基28-35的β -淀粉樣肽的表位；b)含有β-淀粉狀蛋白的殘基28-34的β -淀粉樣肽的表位；c)含有β-淀粉狀蛋白的殘基28-33的β -淀粉樣肽的表位；或者d)在β-淀粉狀蛋白的殘基28-35的區(qū)內(nèi)的表位；以及針對(duì)補(bǔ)體路徑激活劑的第二特異性。
39.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的抗原結(jié)合蛋白，如權(quán)利要求6-28中任一項(xiàng)所述的 抗體或者如權(quán)利要求38所述的雙特異性抗體或其雙特異性片段，用于治療與β -淀粉樣肽 相關(guān)的疾病。
40.如權(quán)利要求39所述的抗原結(jié)合蛋白、抗體或雙特異性抗體或其雙特異性片段，其 特征在于，所述與β-淀粉樣肽相關(guān)的疾病是阿爾茨海默病或影響眼睛或視神經(jīng)的疾病或 病癥，所述影響眼睛或視神經(jīng)的疾病或病癥的特征是β-淀粉狀蛋白水平升高或β-淀粉 狀蛋白沉積增加。
41.一種抗體或其片段，其特征在于，該抗體或其片段包括具有序列SEQ ID No 19的Vh結(jié)構(gòu)域和具有序列=SEQ ID No :21的Vl結(jié)構(gòu)域。
42.一種抗原結(jié)合蛋白(抗原結(jié)合蛋白A)，其在ELISA測(cè)定中與包括具有序列SEQ ID No :27所示的重鏈和具有序列SEQ ID No :28(抗體B)所示的輕鏈的抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到β-淀 粉狀蛋白。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的抗原結(jié)合蛋白Α，其特征在于，所述的抗原結(jié)合蛋白A和抗 體B以等摩爾量存在。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或權(quán)利要求43所述的抗原結(jié)合蛋白Α，其特征在于，所述抗原結(jié) 合蛋白A的存在使抗體B與β -淀粉狀蛋白的結(jié)合在ELISA測(cè)定中降低超過(guò)10 %、20 %、 30%、40%或 50%。
45.根據(jù)權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)所述的抗原結(jié)合蛋白Α，其特征在于，在ELISA測(cè)定 中，淀粉狀蛋白結(jié)合到免疫測(cè)試板中。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的抗原結(jié)合蛋白Α，其特征在于，所述抗原結(jié)合蛋白A使抗體 B與固定到板上的淀粉狀蛋白的結(jié)合性降低，而無(wú)淀粉狀蛋白特異性的對(duì)照物則沒(méi) 有降低。
47.一種抗體，其包括含有多肽的重鏈和輕鏈，所述多肽分別與SEQID Νο:27和SEQ ID No 28的氨基酸序列同一性至少是90%、95%、96%、97%、98%或99%，其特征在于，所述 的抗體與淀粉狀蛋白結(jié)合。
48.一種與C-末端生物素化的β-淀粉樣肽結(jié)合的抗原結(jié)合蛋白，其中，所述的β-淀 粉樣肽包括由表面等離子體共振確定的β-淀粉狀蛋白的殘基24-35 (SEQ ID No 10)或 28-39 (SEQ ID No :11)，所述的肽結(jié)合到鏈霉親和素傳感器芯片上。
49.一種抗原結(jié)合蛋白，其與淀粉狀蛋白特異性結(jié)合，并且對(duì)于結(jié)合，需要在淀 粉狀蛋白的28-35區(qū)中的至少一個(gè)殘基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的抗原結(jié)合蛋白，其特征在于，對(duì)于結(jié)合，所述的抗原結(jié)合蛋 白還需要至少一個(gè)殘基，該殘基在所述的在淀粉狀蛋白的28-35區(qū)中的至少一個(gè)殘基 的一側(cè)或結(jié)構(gòu)上相鄰。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種結(jié)合β-淀粉樣肽，尤其是人β-淀粉樣肽的抗原結(jié)合蛋白；公開(kāi)使用所述的抗原結(jié)合蛋白治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥的特征是β-淀粉狀蛋白的水平升高或β-淀粉狀蛋白沉積增加，尤其是阿爾茨海默病，和特征是β-淀粉狀蛋白的水平升高或β-淀粉狀蛋白沉積增加而影響眼睛或視神經(jīng)的疾病或病癥(包括年齡相關(guān)性黃斑變性、青光眼型疾病和β-淀粉狀蛋白依賴的白內(nèi)障形成)；還公開(kāi)一種包括所述的抗原結(jié)合蛋白的藥物組合物；以及還公開(kāi)了制備方法。
文檔編號(hào)C07K16/18GK101970484SQ200880126884
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者A·P·路易斯, G·W·高夫, I·R·卡奇波爾, J·H·艾利斯, P·E·索登, P·J·托馬斯, P·M·L·阿拉德, S·K·福特, T·A·K·瓦塔姆, V·格爾馬謝夫斯基 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司