專利名稱：作為糖皮質激素受體激動劑的c-21硫醚的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為糖皮質激素受體激動劑的新型C-21類固醇衍生物及其制備方 法。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的C-21類固醇衍生物的藥學制劑及其在涉及炎性病癥和過 敏病癥的病狀治療中的用途。本發(fā)明的C-21類固醇衍生物表現出“離解”性質，S卩，將與不 利的副作用相關聯(lián)的代謝效應與抗炎和抗過敏效應離解，由此提供表現出比目前可購得的 激動劑更好的治療效果的糖皮質激素受體激動劑。
背景技術：
糖皮質激素受體是核受體族的一部分。該受體是結合到配體上時促進或抑制基因 轉錄的核轉錄因子。糖皮質激素受體激動劑天然存在或可以合成。合成糖皮質激素受體激 動劑的實例包括脫氫皮質醇和地塞米松。糖皮質激素受體激動劑具有有價值的抗炎性質并 在本領域中已廣泛用于控制多種過敏和發(fā)炎病癥，如哮喘、類風濕性關節(jié)炎、濕疹、牛皮癬 等(參見例如 Barnes, P. "Corticosteroids :The drugs to beat，，EuropeanJournal of Pharmacology 2006，533，第2_14頁)。不幸地，由于存在不利的副作用——其限制可施用 于患者的藥物劑量或可向患者施用該激動劑的持續(xù)時期，這類化合物的治療潛力尚未充分 最大化。副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制、骨脫礦質化和骨質疏松癥、眼部副作 用(例如青光眼、白內障)、兒童生長遲緩、碳水化合物代謝破壞。因此，本領域中的一個目標是開發(fā)表現出降低的副作用的糖皮質激素受體激動 劑。一種方法是開發(fā)可吸入給藥的糖皮質激素類。由此方式給藥的藥劑表現出較高的 安全性，因為它們具有低的全身(systemic)生物利用度；這歸因于吸入給藥、緩慢肺吸 收禾口快速清除的組合(參見例如 Hogger，P. "Current Concepts for Optimizing the Therapeutic Index ofGlucocorticoid Ligands for Oral and Inhalative Use :Basic Considerationsand Clinical Reality，，， Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflamma tory&Anti-Allergy Agents 2003，2，第395-408頁)。根據該方法開發(fā)的化合物的實例包 括氟替卡松丙酸酯及其結構相關類似物(參見例如美國專利4，335，121)、糠酸莫米松及其 結構相關類似物(參見例如美國專利4，472，393)或更最近，WO 2002/12265中公開的類似 物。與吸入的糖皮質激素類相關的問題在于，盡管它們在低治療劑量下表現出改進的 安全性，但在較高劑量下或在這些藥劑長時間給藥時，它們的安全性降低。因此，盡管該方 法優(yōu)于之前開發(fā)的糖皮質激素類，在本領域中仍然需要可以以更高劑量和/或更長時間給 藥的糖皮質激素類，由此能夠擴大可治療的病狀的范圍或能夠減輕不想要的副作用。另一方法是發(fā)現將造成不想要的副作用的代謝效應與抗炎效應離解的化合物。將 抗炎活性與代謝活性分離的類固醇的發(fā)現將是本領域中的一項進步。
類固醇基和非類固醇基糖皮質激素類似物是本領域中公知的。例如，WO 1999/041256描述了非類固醇性質的糖皮質激素類選擇性抗炎藥。GB 2，018，256、美國專 利3，989，686、美國專利4，263，289和EP 0004773描述了 17種硫代羧酸類固醇衍生物。WO 1997/23565描述了具有抗炎或抗過敏性質的17- β -羧基、羧基硫代和酰胺andronstane衍 生物的內酯衍生物。WO 2006/043015報道了下式的6α，9α-二氟-11 β-羥基-16α-甲 基-3-氧代-17 α -pro-pionyloxy-雄留-I，4_ 二烯-17 β -硫代羧酸S- (2_氧代-四氫-呋 喃-3-基)酯
權利要求
1.具有式(VII)所示的一般結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥 或同分異構體
2.權利要求1的化合物，其具有一般結構
3.根據權利要求1的化合物，其中R1選自芳基、芳基烷基-和環(huán)烷基，其中各所述R1基團是未取代的或任選被1至5個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧 基、-N(R7)JP -CD2R7的取代基取代。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1選自5-元雜環(huán)烯基、苯并稠合的5-元雜環(huán)烯基、 5-元雜芳基、苯并稠合的5-元雜芳基、6-元雜環(huán)烯基和6-元雜芳基，其中各所述R1基團是未取代的或任選被1至5個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧 基、-N(R7)JP -CD2R7的取代基取代。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1選自5-元雜環(huán)烯基、苯并稠合的5-元雜環(huán)烯基、 5-元雜芳基、苯并稠合的5-元雜芳基、6-元雜環(huán)烯基和6-元雜芳基，其中各所述R1基團 是未取代的或任選被1至5個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、-N(R7)2和-CO2R7的取代基取 代；且R8選自氫和烷基。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1選自芳基、5-元雜芳基、苯并稠合的5-元雜芳 基-和6-元雜芳基，其中各所述R1基團是未取代的或任選被1至2個獨立地選自烷基、鹵素和烷氧基的取 代基取代。
7.根據權利要求1的化合物，其中R2是-0H。
8.根據權利要求1的化合物，其中R8選自氫和烷基。
9.根據權利要求1的化合物，其中R2是-OC(0)R9。
10.根據權利要求9的化合物，其中R9是未取代的。
11.根據權利要求9的化合物，其中R9被1至3個取代基取代。
12.根據權利要求9的化合物，其中R9被1至2個取代基取代。
13.根據權利要求9的化合物，其中R9被1個取代基取代。
14.根據權利要求9的化合物，其中R9被1至2個可相同或不同的取代基取代，各自獨 立地選自烷基、羥基、鹵素和鹵基烷基。
15.根據權利要求1的化合物，其中R3選自氫和(^至(3烷基。
16.根據權利要求1的化合物，其中R3選自氫和甲基。
17.根據權利要求1的化合物，其中R3選自氫和甲基且ζ是單鍵。
18.根據權利要求1的化合物，R3選自氫和甲基且ζ是雙鍵。
19.根據權利要求1的化合物，其中R2是羥基且R3是甲基。
20.根據權利要求1的化合物，其中R2是羥基且R3是氫。
21.根據權利要求1的化合物，ζ是雙鍵且其中R2和R3—起形成具有式2的部分
22.根據權利要求1的化合物，R2和R3 —起形成具有下式的部分
23.根據權利要求1的化合物，其中R2和R3 —起形成具有下式的部分
24.根據權利要求1的化合物，其中R2和R3 —起形成具有下式的部分
25.根據權利要求1的化合物，其中R2和R3—起形成具有式
26.根據權利要求1的化合物，其中R4是氫。
27.根據權利要求1的化合物，其中R4是鹵素且ζ是單鍵。
28.根據權利要求27的化合物，其中R4是氟。
29.根據權利要求27的化合物，其中R4是氯。
30.根據權利要求1的化合物，其中R5是氫。
31.根據權利要求1的化合物，其中R5是甲基。
32.根據權利要求1的化合物，其中R4是氫且R5是氫。
33.根據權利要求1的化合物，其中R4是氫且R5是烷基。
34.根據權利要求1的化合物，其中R4是氫且R5是甲基。
35.根據權利要求1的化合物，其中R4是鹵素且R5是氫。
36.根據權利要求1的化合物，其中ζ是單鍵。
37.根據權利要求1的化合物，其中ζ是雙鍵。
38.具有式(Vila)所示的一般結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前 藥或同分異構體
39.根據權利要求38的化合物，其中R3選自H和甲基。
40.根據權利要求40的化合物，其中ζ是單鍵。
41.根據權利要求38的化合物，其中ζ是雙鍵。
42.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或同分異構體，所 述化合物具有式(VIIb)所示的一般結構
43.根據權利要求42的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或同分異構 體，所述化合物具有式(VIIb. 1)的一般結構
44.根據權利要求43的化合物，其中X是H且Y是直鏈或支鏈低碳烷基。
45.根據權利要求43的化合物，其中X是H且Y是甲基。
46.根據權利要求43的化合物，其中X和Y各自是甲基。
47.根據權利要求43的化合物，其中X是H且Y是-CH2CH2CH3,且C22的所得絕對立體 構型是R。
48.具有下列通式的C-Il-酮基化合物
49.化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或同分異構體，選自
50.化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或同分異構體，其選自
51.化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥或同分異構體，其選自
52.包含任選與一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體混合的權利要求1-51任一 項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥、互變異構體或同分異構體的藥學 組合物。
53.包含任選與表面活性劑或助溶劑組合的權利要求1-51任一項的化合物或其藥學 上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥、互變異構體或同分異構體以及推進劑的藥學組合物。
54.配制成局部使用的包含權利要求1-51任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、酯、前藥、互變異構體或同分異構體以及推進劑的藥學組合物。
55.根據權利要求M的藥學組合物，配制成用于皮膚病用途。
56.配制成用于吸入的包含權利要求1-55任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、酯、前藥、互變異構體或同分異構體以及推進劑的藥學組合物。
57.配制成用于注射的包含權利要求1-51任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、酯、前藥、互變異構體或同分異構體以及推進劑的藥學組合物。
58.配制成用于口服使用的包含權利要求1-51任一項的化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、酯、前藥、互變異構體或同分異構體以及推進劑的藥學組合物。
59.根據權利要求53的藥學組合物，其進一步包含至少一種附加治療活性劑。
60.根據權利要求59的藥學組合物，其中所述至少一種附加治療活性劑選自β2腎上 腺素受體激動劑、抗組胺H1受體拮抗劑、抗組胺吐受體拮抗劑、抗組胺H3受體拮抗劑、抗過 敏藥、抗膽堿藥、祛痰藥、減充血劑、抗生素、Ρ2Υ2受體激動劑、白細胞三烯4拮抗劑、白細胞 三烯D4拮抗劑、藥學上可接受的鋅鹽、SYK激酶類似物、5-脂肪氧合酶抑制劑、口咽不適緩 解劑、非類固醇抗炎藥、TNF抑制劑、IL-I受體拮抗劑、細胞毒性或免疫抑制藥、ρ38激酶抑 制劑、PDE4抑制劑、iNOS抑制劑、β -2整合素拮抗劑、腺苷2a激動劑、antiinfactive劑、 抗病毒劑和破骨細胞介導的骨再吸收抑制劑的抑制劑。
61.治療或預防有需要的患者的免疫、自身免疫或炎性疾病或病癥的方法，包括施用有 效量的權利要求1-51任一項的化合物。
62.治療或預防有需要的患者的皮膚疾病或病癥的方法，包括施用有效量的權利要求 1-51任一項的化合物。
63.權利要求62的方法，其中所述皮膚疾病或病癥選自濕疹、牛皮癬、過敏性皮炎、特應性皮炎、神經性皮炎、瘙瘁癥和超敏反應。
64.治療或預防有需要的患者的鼻、咽喉或肺的炎性病癥的方法，包括施用有效量的權 利要求1-51任一項的化合物。
65.權利要求64的方法，其中所述病癥選自哮喘、過敏原誘發(fā)的哮喘反應、鼻炎、枯草 熱、過敏性鼻炎、鼻-鼻竇炎、竇炎、鼻息肉、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、間質性肺疾病 和纖維化。
66.治療或預防有需要的患者的炎性腸病癥的方法，包括施用有效量的權利要求1-51 任一項的化合物。
67.權利要求66的方法，其中所述病癥選自潰瘍性結腸炎和克隆氏病。
68.治療或預防有需要的患者的自身免疫疾病的方法，包括施用有效量的權利要求 1-51任一項的化合物。
69.權利要求68的方法，其中所述病癥是類風濕性關節(jié)炎。
70.治療或預防多發(fā)性硬化的方法，包括給予需要其的患者有效量的根據權利要求 1-51任一項的化合物。
71.治療或預防眼睛疾病和病癥的方法，包括給予需要其的患者有效量的權利要求 1-51任一項的化合物。
72.權利要求71的方法，其中所述疾病或病癥選自過敏性和非過敏性結膜炎。
全文摘要
本發(fā)明提供式(VII)的化合物及其11-酮基類似物和所述化合物和所述11-酮基類似物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥、互變異構體和同分異構體，具有一般結構式(VII)其中L、R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地選擇并且如本文中所定義。還提供藥學組合物、制備此類化合物的方法和在多種免疫、自身免疫和炎性疾病和病癥的治療和預防中使用此類化合物的方法。本發(fā)明的新型化合物具有有用的藥理學活性，同時具有預料不到地低的全身活性。因此，本發(fā)明的化合物代表具有差的副作用譜的那些已知糖皮質激素類的更安全的替代品。
文檔編號C07J43/00GK102099368SQ200880127300
公開日2011年6月15日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權日2007年12月21日
發(fā)明者D·M·索羅蒙, J·A·黑, J·C·安瑟斯, K·D·麥科爾米克, M·Y·伯林, P·J·比于, R·G·阿斯拉尼安, 李倫珠, 林勇希, 王鴻武, 雷馬·丹妮爾·比塔爾 申請人:先靈公司