專利名稱：咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言，涉及基于咪唑并[1，2_A]吡啶的肝臟X受體(LXRs)的調(diào)節(jié)劑和 相關(guān)方法。
背景技術(shù)：
動脈硬化在發(fā)達國家是主要死因之一。與動脈硬化相關(guān)的一些獨立風(fēng)險因素包括 在受影響的患者中存在相對高的血清LDL膽固醇水平和相對低的血清HDL膽固醇水平。由 此，一些抗動脈硬化治療方案包括施用藥劑(例如他汀類)來降低較高的血清LDL膽固醇 水平。增加患者HDL膽固醇水平的藥劑也可用于抗動脈硬化治療方案。人們相信，HDL膽 固醇在將膽固醇從外周組織運輸?shù)礁闻K中以代謝和排泄的過程(該過程一些時候被稱為 “反向膽固醇運輸”)中具有主要作用。ABCAl是參與HDL生產(chǎn)和反向膽固醇運輸?shù)霓D(zhuǎn)運蛋 白基因。對ABCAl的上調(diào)因此導(dǎo)致增加的反向膽固醇運輸以及對腸中膽固醇吸收的抑制。 此外，還相信HDL能抑制LDL膽固醇的氧化，降低內(nèi)皮細胞的炎性應(yīng)答，抑制凝血途徑，以及 提升氧化一氮的可利用性。肝臟X受體(LXRs)最初在肝臟中被鑒定為孤兒受體，其是核激素受體超家族的成 員，并被認為參與對膽固醇和脂類代謝的調(diào)控。LXRs是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，其作為與類維 生素A (retinoid) X受體的專性異源二聚體與DNA結(jié)合。LXRa通常被發(fā)現(xiàn)于肝臟、腎臟、脂 肪組織、腸和巨噬細胞等組織中，而LXRii則顯示出普遍存在的組織分布模式。巨噬細胞中 氧化型膽固醇(oxysterols)(內(nèi)源配體)對LXRs的活化導(dǎo)致參與脂類代謝和反向膽固醇 運輸?shù)娜舾苫?包括前文提到的ABCAl ;ABCG1和ApoE)的表達。見例如KoIdamova，et al.，J. Biol. Chem. 2003，278，13244。已在LXR α敲除(k/o)、LXR β k/o和雙k/o小鼠中進行了研究，來確定LXRs在脂 類內(nèi)穩(wěn)態(tài)和動脈硬化中的生理功能。來自這些研究的數(shù)據(jù)表明，在采用正常喂飼膳食(chow diet)的雙k/o小鼠中，在脾臟、肺和動脈壁的巨噬細胞(泡沫細胞)中觀察到了增加的膽 固醇積累。增加的膽固醇積累被認為與降低的血清HDL膽固醇和增加的LDL膽固醇的存在 相關(guān)，雖然小鼠中的總膽固醇水平是大致正常的。LXRa k/o小鼠沒有表現(xiàn)出顯著的肝細胞 表達改變，而LXR β k/o小鼠顯示出肝ABCAl表達的58%的減少和SREBPIc表達的208%的 增加，這暗示LXRii可能參與對肝臟SREBPlc表達的調(diào)節(jié)。從利用兩種不同動脈硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)進行的研究獲得的數(shù) 據(jù)表明，LXRa或LXRii的激動劑可能對上調(diào)巨噬細胞中ABCAl的表達相對有效。例如，當 用LXRa或LXRii激動劑對ApoE k/o和LDLR k/o小鼠處理12周時，可觀察到對動脈硬化性損傷的抑制。觀察到，被測試的激動劑對血清膽固醇和脂蛋白水平具有變動的作用，其看 起來導(dǎo)致相對顯著的血清HDL膽固醇和甘油三酯水平的增加。已發(fā)現(xiàn)，這些體內(nèi)數(shù)據(jù)與在 巨噬細胞中使用相同激動劑獲得的體外數(shù)據(jù)一致。除了上文所述的脂類和甘油三酯效果之外，還相信，對LXRs的活化導(dǎo)致對炎癥和 前炎性基因表達的抑制。該假說基于從利用三種炎癥模型(LPS誘導(dǎo)的敗血癥、耳部急性接 觸性皮炎和動脈壁的慢性動脈硬化性炎癥)的研究獲得的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，LXR調(diào)節(jié) 劑既可介導(dǎo)從巨噬細胞去除膽固醇又可介導(dǎo)對血管炎癥的抑制。關(guān)于LXR生物學(xué)和LXR調(diào)節(jié)劑的綜述，見例如Goodwin，et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 2008,8, 781禾口Bennett,et al. ,Current Medicinal Chemistry 2008，15，195。關(guān)于與動脈硬化相關(guān)的研究，見例如Scott, J.N.Engl. J.Med. 2007，357，2195 ； Joseph, et al. , PNAS 2002,99,7604 ；Tangirala, et. al. , PNAS,2002,99,11896 禾口 Bradley, et al. , Journal of Clinical Investigation 2007,117,2337-2346。關(guān)于炎癥相關(guān)的研究，見例如 Fowler，et al. , Journal of Investigative Dermatology 2003，120，246 和 US 2004/0259948。關(guān)于與Alzheimer’ s 癥相關(guān)的研究，見例如 Koldamova，et al.，J. Biol. Chem. 2005,280,4079 ；Sun，et al.，J.Biol. Chem. 2003，278，27688和Riddell，et al.，Mol. Cell Neurosci. 2007,34,621。關(guān)于與糖尿病相關(guān)的研究，見例如Kase, et al.，Diabetologia 2007，50，2171和 Liu, et al. , Endocrinology 2006,147,5061。關(guān)于與皮膚老化相關(guān)的研究，見例如WO 2004/076418 ;W02004/103320和US 2008/0070883。關(guān)于與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的研究，見例如Chintalacharuvu，et. al.，Arthritis a&Rheumatism 2007，56，1365 和 WO 2008/036239。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般而言涉及基于咪唑并[1，2_A]吡啶的肝臟X受體(LXRs)的調(diào)節(jié)劑和 相關(guān)方法。在一個方面，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物
其中R1 是⑴氫；或(Ii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-10個Ra取代；或(Iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每個任選被1-10個Rb取代；或(iv) C3-C10環(huán)烷基、C3-C1(1環(huán)烯基、包括3-10個原子的雜環(huán)基、包括3_10個原子的 雜環(huán)烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1-10個Re取代； 或(V)C6-Cltl芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個任選被1-10個Rd取代；或(vi)鹵素；R2是C6-Cltl芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個⑴被1個R7取代，以及(ii)任選被1-5個Re取代；其中R7 是 WA，其中W是鍵；-0- ；-NR8- ；C1^6亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔基；-W1 (C1^6亞烷 基)-或-和_6亞烷基)妒_;W1 獨立地是-0-或-NR8-；R8是氫或C1-C6烷基；A在每次出現(xiàn)時獨立地是C6-Cltl芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個⑴被1個R9取代，以及(ii)任選還被1-5個Rg取代；R9 是(i) -W2-S (O)nR10 或-W2-S (O)nNR11R12 ；或(ii)-W2-C(O)OR13 ；或(Iii)-W2-C(O)NR11R12 -M(iv) C1-C12烷基或C1-C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，以及(b)任選還被1-5個Ra取代；或(v) -NR14R15 ；其中W2在每次出現(xiàn)時獨立地是鍵；C^6亞烷基；C2_6亞烯基；C2_6亞炔基；C3_6環(huán)亞烷 基；-0 (C1^6亞烷基)-或-NR8 (C1^6亞烷基)-；η在每次出現(xiàn)時獨立地是1或2 ；R10在每次出現(xiàn)時獨立地是(i)C「C6烷基或C「C6鹵代烷基，其中每個任選被1-5個Ra取代；或(ii) C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每個任選被1-5個Rb取代；或(Iii)C3-C10環(huán)烷基、C3-Cltl環(huán)烯基、C7-C11芳烷基或包括6-11個原子的雜芳烷基， 其中每個任選被1-5個Re取代；或
(iv) C6-Cltl芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個任選被1-5個Rd取代；R11和R12每個獨立地是⑴氫；或(ii)-(v)R1Q(其中Rltl如上文所定義)；或(vi)包括3-10個原子的雜環(huán)基或包括3-10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被 1-5個Re取代；或R11和R12與其連接的氮原子一起形成包括3-10個原子的雜環(huán)基或包括3_10個原 子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1-5個Re取代；R13 是⑴氫；(ii)-(v)R1Q(其中Rltl如上文所定義)；R14和R15之一是氫或C1-C3烷基；R14和R15中另一個是(I)-S(O)nR1 ；或(ii)-C(O) OR13 ；或(iii)-C(O) NR11R12 ；或(iv) C1-C12烷基或C1-C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，以及(b)任選還被1-5個Ra取代；R3、R4和R5每個獨立地是⑴氫；或(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；R6 是⑴氫；或(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基；Ra在每次出現(xiàn)時獨立地是(i) NRmRn ；輕基K1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基；C6_C1(1芳氧基或包括5_10個原 子的雜芳氧基，其中每個任選被1-5個Rd取代；C7-Cn芳烷氧基、包括6-11個原子的雜芳烷 氧基、C3-C11環(huán)烷基氧基、C3-C11環(huán)烯基氧基、包括3-10個原子的雜環(huán)基氧基或包括3-10個 原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1-5個Re取代；或氰基；或(Ii)C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、包括3-10個原子的雜環(huán)基或包括3_10個原子 的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1-5個Re取代；Rb在每次出現(xiàn)時獨立地是⑴鹵素；NRmRn ；輕基；C「C6Q烷氧基或(「(6鹵代烷氧基；C6_C1(1芳氧基或包括5-10 個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1-5個Rd取代；C7-Cn芳烷氧基、包括6-11個原子的雜 芳烷氧基、C3-Cltl環(huán)烷基氧基、C3-。1(1環(huán)烯基氧基、包括3-10個原子的雜環(huán)基氧基或包括3-10
19個原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1-5個Re取代；(Ii)C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、包括3-10個原子的雜環(huán)基或包括3_10個原子 的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1-5個Re取代；或(iii) C6-Cltl芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個任選被1-5個Rd取代；Re在每次出現(xiàn)時獨立地是⑴鹵素；NRmRn ；輕基；C「C6烷氧基或C「C6鹵代烷氧基；或(Ii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-5個Ra取代；或(iii) C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每個任選被1-5個Rb取代；Rd在每次出現(xiàn)時獨立地是⑴鹵素；NRmRn ；輕基；C「C6烷氧基或C「C6鹵代烷氧基；或氰基；或(Ii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-5個Ra取代；或(iii) C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每個任選被1-5個Rb取代；Re在每次出現(xiàn)時獨立地是C1-C6烷基K1-C6鹵代烷基；鹵素；輕基；NRmRn ^1-C6鹵 代烷氧基；或氰基；Rg在每次出現(xiàn)時獨立地是⑴商素；NRmRn ；輕基；C「C6烷氧基或C「C6商代烷氧基；氰基；或(ii) C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；Rh在每次出現(xiàn)時獨立地是羥基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基；C3-C1Q環(huán)烷基氧 基或C3-Cltl環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1-5個Re取代；或C6-Cltl芳氧基或包括5-10個原 子的雜芳氧基，其中每個任選被1-5個Rd取代；Rm和Rn每個在每次出現(xiàn)時獨立地是氫；或C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或其N-氧化物和/或鹽(例如，可藥用鹽)。在一個方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 7、! 8、! 9、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且R6 是(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在一個方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且R9 是(i)-W2-S (O)nRltl 或-W2-S(O)nNR11R12 ；或(Iii)-W2-C(O)NR11R12 -M(Iv)C1-C12烷基或C1-C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，以及
(b)任選還被1-5個Ra取代；或(v) -NR14R150在某些實施方式中R6 是:(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在一個方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且R9 是⑴-W2-S(0) nR10 或-W2-S (0) nNR11R12。在某些實施方式中R6 是(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在另一個方面，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、KA、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何 地方所定義，并且R9 是(i)-ff2-S (O)nR10 或-W2-S(O)nNR11R12 ；或(Iv)C1-C12烷基或C1-C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，以及(b)任選還被1-5個Ra取代；或(v) -NR14R150在某些實施方式中R6 是(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。
在一個方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且R9 是(ii)-W2-C(O) OR13。在某些實施方式中R6 是(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且R9 是(Ui)-W2-C(O)NR11R1215在某些實施方式中R6 是(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在又一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且R9在每次出現(xiàn)時獨立地是(Iv)C1-C12烷基或C1-C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，以及(b)任選還被1-5個Ra取代。在某些實施方式中R6 是:(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在一個方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的化合物，其中，! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、!^、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn 和 η 可獨立地如本文任何地方 所定義，并且
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R9 是(V)-NR14R15tl在某些實施方式中R6 是:(ii)鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或(iv)硝基K1-C6烷氧基K1-C6鹵代烷氧基A-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧
基；或氰基。在某些實施方式中，R1不是鹵素。在一個方面，本發(fā)明涉及本文描述的式(I)的任何亞類。在一個方面，本發(fā)明涉及本文描繪的任何具體的咪唑并[l，2_a]吡啶化合物。在 一些實施方式中，式(I)的化合物可選自實施例9-30和36-142的標題化合物；或其可藥用 鹽和/或N-氧化物。在一個方面，本發(fā)明涉及組合物(例如藥物組合物)，其包括式(I)的化合物(包 括其任何亞類或具體化合物)或其鹽(例如，可藥用鹽)或其前藥以及可藥用佐劑、載體或 稀釋劑。在一些實施方式中，組合物可包括有效量的化合物或其鹽。在一些實施方式中，組 合物可還包括另外的治療藥劑。在一個方面，本發(fā)明涉及劑型，其包括大約0.05微克至大約2000微克(例如，大 約0. 1微克至大約1000微克，大約0. 1微克至大約500微克，大約0. 1微克至大約250微 克，大約0. 1微克至大約100微克，大約0. 1微克至大約50微克，或者大約0. 1微克至大約 25微克)的式(I)(包括其任何亞類或具體化合物)或其鹽(例如，可藥用鹽)或其N-氧 化物或其前藥。劑型還可包括可藥用載體和/或另外的治療藥劑。本發(fā)明還一般而言涉及用本文所述的咪唑并[l，2_a]吡啶化合物來調(diào)節(jié)(例如， 活化)LXRs。在一些實施方式中，所述方法可包括，例如，將樣品(例如組織、不含細胞的檢 驗介質(zhì)、基于細胞的檢驗介質(zhì))中LXR與式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物) 接觸。在其它一些實施方式中，本發(fā)明還包括向受試者(例如，哺乳動物，例如人，例如具有 本文所述的疾病或病癥中的一種或多種或處于具有本文所述的疾病或病癥中的一種或多 種的風(fēng)險之中的人)施用式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)。在一個方面，本發(fā)明還一般而言涉及在受試者(例如需要其的受試者)中治療 (例如，控制、改善、減輕、減緩進展、延遲發(fā)作或降低發(fā)展風(fēng)險)或預(yù)防一種或多種LXR介導(dǎo) 的疾病或病癥的方法。所述方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何 亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。LXR介導(dǎo)的疾病或病癥可包括，例如，心血管疾 病(例如急性冠脈綜合征、再狹窄)、動脈硬化、動脈硬化性損傷、I型糖尿病、II型糖尿病、 綜合征X、肥胖、脂類病癥(例如血脂異常、高脂血、高甘油三酯血、高膽固醇血、低HDL和高 LDL)、認知病癥(例如Alzheimer's癥、癡呆)、炎性疾病(例如多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 炎性腸病、Crohn' s病、子宮內(nèi)膜異位、LPS誘導(dǎo)的敗血癥、耳部急性接觸性皮炎、動脈壁的 慢性動脈硬化性炎癥)、腹部疾病、甲狀腺炎、皮膚老化或結(jié)締組織疾病。在另一方面，本發(fā)明涉及在受試者(例如需要其的受試者)中調(diào)節(jié)(例如增加) 血清HDL膽固醇水平的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括 其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。
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在另一方面，本發(fā)明涉及在受試者(例如需要其的受試者)中調(diào)節(jié)(例如減少) 血清LDL膽固醇水平的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括 其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在另一方面，本發(fā)明涉及在受試者(例如需要其的受試者)中調(diào)節(jié)(例如增加) 反向膽固醇運輸?shù)姆椒?，所述方法包括向受試者施用有效量的?I)的化合物(包括其任 何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在另一方面，本發(fā)明涉及在受試者(例如需要其的受試者)中調(diào)節(jié)(例如減少或 抑制)膽固醇吸收的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其 任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在又一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療心血管疾病(例如急性冠脈綜合征、再狹窄 或冠狀動脈疾病)的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物 (包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在一個方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療動脈硬化和/或動脈硬化性損傷的方法，所 述方法包括向需要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合 物)或其可藥用鹽或前藥。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療糖尿病(例如，I型糖尿病和/或II型糖尿 病)的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何 亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在又一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療綜合征X的方法，所述方法包括向需要其的 受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在一個方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療肥胖的方法，所述方法包括向需要其的受試 者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療脂類病癥(例如，血脂異常、高脂血、高甘油 三酯血、高膽固醇血、低HDL和/或高LDL)的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有 效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在又一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療認知病癥(例如，Alzheimer’s癥或癡呆)的 方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或 具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在一個方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療癡呆的方法，所述方法包括向需要其的受試 者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療Alzheimer’ s癥的方法，所述方法包括向需 要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用 鹽或前藥。在又一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療炎性疾病(例如多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 炎性腸病、Crohn' s病、子宮內(nèi)膜異位、LPS誘導(dǎo)的敗血癥、耳部急性接觸性皮炎、動脈壁的 慢性動脈硬化性炎癥)的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的式(I)的化 合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽 或前藥。在又一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療腹部(celiac)疾病的方法，所述方法包括向 需要其的受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥 用鹽或前藥。在又一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療甲狀腺炎的方法，所述方法包括向需要其的 受試者施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在一個方面，本發(fā)明涉及治療結(jié)締組織疾病(例如，骨關(guān)節(jié)炎或腱炎)的方法，所 述方法包括向需要其的受試者(例如，哺乳動物，例如，人)施用有效量的式(I)的化合物 (包括其任何亞類或具體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在若干實施方式中，式(I)的化合 物抑制(例如，降低或消除)軟骨退化。在若干實施方式中，式(I)的化合物誘導(dǎo)(例如， 增加或擴大)軟骨再生。在若干實施方式中，式(I)的化合物(例如，降低或消除)軟骨退 化，并且誘導(dǎo)(例如，增加或擴大)軟骨再生。在若干實施方式中，式(I)的化合物抑制(例 如，降低或消除)聚蛋白多糖酶活性。在若干實施方式中，式(I)的化合物抑制(例如，降 低或消除)骨關(guān)節(jié)炎損傷中前炎性細胞因子的發(fā)展。在另一方面，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防皮膚老化的方法，所述方法包括向需要其的 受試者(例如，哺乳動物，例如，人)施用有效量的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具 體化合物)或其可藥用鹽或前藥。在若干實施方式中，皮膚老化可源于隨時間發(fā)生的老化、 光老化、類固醇誘導(dǎo)的皮膚變薄或其組合。術(shù)語“皮膚老化”包括源于內(nèi)在隨時間發(fā)生的老化的狀況(例如，加深的表情紋， 皮膚厚度降低，無彈性和/或無污點的光滑表面)、源于光老化的狀況(例如，深皺紋，黃且 粗老的表面，皮膚硬化，彈力纖維病(elastosis)，粗糙，色素沉著異常(老年斑)和/或長 皰的皮膚)以及源于類固醇誘導(dǎo)的皮膚變薄的狀況。因此，另一方面是，所述方法包括將暴 露給UV光的皮膚細胞與有效量的式(I)的化合物接觸。在一些實施方式中，式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)基本上不 增加受試者的血清和/或肝甘油三酯水平。在一些實施方式中，施用的式(I)的化合物(包括其任何亞類或具體化合物)可 以是LXR激動劑(例如，LXR α激動劑或LXR β激動劑，例如，LXR β激動劑)。在一些實施方式中，受試者可以是需要其的受試者(例如被鑒定為需要此類治療 的受試者)。鑒定需要此類治療的受試者可以是受試者或健康護理專業(yè)人員判斷的，其可以 是主觀(例如主張)或客觀的(例如，可通過測試或診斷方法來測量)。在一些實施方式 中，受試者可以是哺乳動物。在某些實施方式中，受試者是人。在又一方面，本發(fā)明還涉及制造本文所述的化合物的方法?；蛘?，所述方法包括采 用本文所述的中間產(chǎn)物中的任何一種，將其在一個或多個步驟中與一種或多種化學(xué)試劑反 應(yīng)，產(chǎn)生本文所述的化合物。在一個方面，本發(fā)明涉及經(jīng)包裝的產(chǎn)品。經(jīng)包裝的產(chǎn)品包括容器、容器中的上述化 合物之一以及與容器相關(guān)的說明(例如標簽或插頁)，其指示施用化合物來治療和控制本 文所述的疾病或病癥。
在實施方式中，任何化合物、組合物或方法還可包括下述特征中的任何一種或多 種(單獨或組合)和/或發(fā)明詳述和/或權(quán)利要求中描繪的特征中的任何一種或多種(單 獨或組合)。R1可以是氫。R1可以是C1-C6烷基或C1-C4鹵代烷基(例如CF3)。例如，R1可以是CH3( SP，甲 基)、CH3CH2( gp，乙基)或(CH3)2CH(即異丙基)。又例如，R1 可以是 CH3、CH3CH2、(CH3)2CH 或 (CH3) 3C(即，叔丁基)。R1可以是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-10個Ra取代。在某些 實施方式中，R1可以是C1-C6烷基(例如CH3CH2或(CH3) 2CH)。在其它一些實施方式中，R1可 以是被1個Ra取代的C1-C6(例如C1-C3, C1)烷基，其中Ra可以如本文任何地方所定義。在 某些實施方式中，Ra可以是NRmRn ；C1-C6烷氧基；或包括5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其任選被 1-5 (例如1-4、1-3、1-2或1)個Re取代。例如，Ra可以是包括5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其 任選被1_5(例如1-4、1-3、1-2或1)個Re取代。例如，Ra可以是任選被取代的吡咯烷基或 噻唑烷基(例如，噻唑烷基)。R1可以是C6-Cltl芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個任選被1_5 (例如， 1-4、1-3、1-2或1，例如1)個Rd取代。在一些實施方式中，R1可以是苯基，其任選被1_5(例 如，1-4、1-3、1-2或1，例如1)個Rd取代。R1可以是C7-C11芳烷基，其任選被1-5 (例如，1-4、1-3、1-2或1，例如1)個Re取 代。R1可以是C7-C11芳烷基或包括6-11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1-5(例如1-4、 1-3、1-2或1，例如1)個Re取代。例如，R1可以是芐基，其任選被1-5 (例如，1-4、1-3、1-2 或1，例如1或2)個Re取代。R1可以是C3-C8環(huán)烷基或包括3-8個原子的雜環(huán)基，其中每個任選被1_3個Re取 代。R2可以是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R7取代；以及(b)任選被1_2個Re取代。R2 可以是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R7取代；以及(b)任選被1-4個Re取代。在若干實施方 式中，R2可以是苯基，其(a)被1個R7取代；以及(b)任選被1個Re取代。在其它一些實 施方式中，R2可以是苯基，其被1個R7取代。R2 可具有式(A-2):
R24(A-2)。在一些實施方式中，R22、R23和R24每個可獨立地是氫或在這些和與式(A-2)相 關(guān)的其它實施方式中，W、A和Re每個可以如本文任何地方所定義。在一些實施方式中，(i)R22、R23和R24每個是氫；或(ii)R22、R23和R24之一是Re，另
26外兩個是氫。在某些實施方式中，R22、R23和R24每個可以是氫。在其它一些實施方式中，R22、R23 和R24之一可以是R6，另外兩個是氫。例如，R22可以是R6(例如，商素，例如，氯)，以及，R23 和R24每個可以是氫。W可以是-0-。W可以是鍵。W可以是-W1和_6亞烷基)_;在若干實施方式中，W1可 以是-0-，以及W可以是，例如，-0CH2-。W可以是Cp6亞烷基(例如-CH2-)。A可以是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R9取代；以及(b)任選被1_4個Rg取代。在 若干實施方式中，A可以是苯基，其(a)被1個R9取代以及(b)任選被1-4個Rg取代.A 可具有式(B-I)
權(quán)利要求
具有式(I)的化合物或其N 氧化物和/或可藥用鹽其中R1是(i)氫；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 10個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 10個Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個原子的雜環(huán)基、包括3 10個原子的雜環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1 10個Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 10個Rd取代；或(vi)鹵素；R2是C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個(i)被1個R7取代，并且(ii)任選被1 5個Re取代；其中R7是WA，其中W是鍵； O ； NR8 ；C1 6亞烷基、C2 6亞烯基或C2 6亞炔基； W1(C1 6亞烷基) 或 (C1 6亞烷基)W1 ；W1獨立地是 O 或 NR8 ；R8是氫或C1 C6烷基；A是C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個(i)被1個R9取代，并且(ii)任選還被1 5個Rg取代；R9是(i) W2 S(O)nR10或 W2 S(O)nNR11R12；或(ii) W2 C(O)OR13；或(iii) W2 C(O)NR11R12；或(iv)C1 C12烷基或C1 C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，并且(b)任選還被1 5個Ra取代；或(v) NR14R15；其中W2是鍵；C1 6亞烷基；C2 6亞烯基；C2 6亞炔基；C3 6環(huán)亞烷基； O(C1 6亞烷基) 或 NR8(C1 6亞烷基) ；n是1或2；R10是(i)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(ii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；或(iii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或(iv)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 5個Rd取代；R11和R12每個獨立地是(i)氫；(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 5個Rd取代；或(vi)包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或R11和R12與其連接的氮原子一起形成包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；R13是(i)氫；(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 5個Rd取代；R14和R15之一是氫或C1 C3烷基；R14和R15中另一是(i) S(O)nR10；或(ii) C(O)OR13；或(iii) C(O)NR11R12；或(iv)C1 C12烷基或C1 C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，并且(b)任選還被1 5個Ra取代；R3、R4和R5每個獨立地是(i)氫；或(ii)鹵素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 3個Ra取代；R6是(i)氫；或(ii)鹵素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 3個Ra取代；或(iv)硝基；C1 C6烷氧基；C1 C6鹵代烷氧基；C1 C6硫代烷氧基；C1 C6硫代鹵代烷氧基；或氰基；Ra在每次出現(xiàn)時獨立地是(i)NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1 5個Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11個原子的雜芳烷氧基，C3 C11環(huán)烷基氧基，C3 C11環(huán)烯基氧基，包括3 10個原子的雜環(huán)基氧基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；Rb在每次出現(xiàn)時獨立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1 5個Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11個原子的雜芳烷氧基，C3 C10環(huán)烷基氧基，C3 C10環(huán)烯基氧基，包括3 10個原子的雜環(huán)基氧基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1 5個Rc取代；(ii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或(iii)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 5個Rd取代；Rc在每次出現(xiàn)時獨立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；Rd在每次出現(xiàn)時獨立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；Re在每次出現(xiàn)時獨立地是C1 C6烷基；C1 C6鹵代烷基；鹵素；羥基；NRmRn；C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；Rg在每次出現(xiàn)時獨立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基；Rh在每次出現(xiàn)時獨立地是羥基、C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C3 C10環(huán)烷基氧基或C3 C10環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1 5個Rc取代或C6 C10芳氧基或包括5 10個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1 5個取代；Rm和Rn中每個在每次出現(xiàn)時獨立地是氫；C1 C6烷基或C1 C6鹵代基。FPA00001206713300011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R7代；并且(b)任選被1-4個Re取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1個R7取代；且(b)任選被1個Re 取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2具有式(A-2)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R22、R23和R24每個是氫。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中W是-0-。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中A是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R9 取代；并且(b)任選被1-4個Rg取代。
8.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中A是苯基，其(a)被1個R9取代；并 且(b)任選被1-4個Rg取代。
9.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中A具有式(B-I)
10.權(quán)利要求1至9中任意一項所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nRici15
11.權(quán)利要求10的化合物，其中W2是鍵，并且η是2。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中Rki是任選被1-2個Ra取代的C1-C6烷基。
13.權(quán)利要求1-9中任意一項所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nNR11R12t5
14.權(quán)利要求13的化合物，其中W2是鍵，并且η是2。
15.權(quán)利要求13或14的化合物，其中R11和R12每個獨立地是⑴氫；或 (Ii)C1-C6 烷基；或(iii)任選被1-5個Re取代的C7-C11芳烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2具有式(C-I)(C-I)
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R22、R23和R24每個是氫。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R22、R23和R24中之一是R%另外兩個是氫。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R22是Re，R23和R24每個是氫。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R22是鹵素。
21.權(quán)利要求16-20中任意一項所述的化合物，其中W是-0-。
22.權(quán)利要求16至20中任意一項所述的化合物，其中W是鍵、Cp6亞烷基或-W1((V6亞 焼基)ο
23.權(quán)利要求16至22中任意一項所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR"1或-W2-S(O) nNR11R120
24.權(quán)利要求16至23中任意一項所述的化合物，其中Ra3和Ra4之一是R9，Ra3和Ra4中 另一是氫；并且，Ra2> Ra5和Ra6中每個獨立地是氫或Rg。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Ra3是R9，并且Ra4是氫。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R9是-W2-S(O)nRici15
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中W2是鍵，η是2；并且Rki是任選被1_2個Ra取代 的C1-C6焼基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中Rki是C1-C5烷基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Riq是CH3。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中R1是CH3CH2。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中R1是CH(CH3)2。
32.權(quán)利要求27的化合物，其中Rw是被1個Ra取代的C2-C6烷基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中Ra是羥基、C1-C3烷氧基或NRmRn。
34.權(quán)利要求25的化合物，其中R9是-W2-S(O)nNR11R12t5
35.權(quán)利要求34的化合物，其中W2是鍵，η是2；并且R11和R12每個獨立地是 ⑴氫；或(Ii)C1-C6 烷基；或(iii)任選被1-5個Re取代的C7-C11芳烷基。
36.權(quán)利要求16至35中任意一項所述的化合物，其中RA2、Ra5和Ra6每個是氫。
37.權(quán)利要求16至35中任意一項所述的化合物，其中Ra5是Rg，并且Ra2和Ra6每個是Μ,ο
38.權(quán)利要求1至37中任意一項所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷 基，其中每個任選被1-10個Ra取代。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R1是CH3CH2或CH(CH3)2。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中R1是被1個Ra取代的C1-C6烷基。
42.權(quán)利要求38的化合物，其中Ra是包括5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其任選被1_5個 Rc取代。
43.權(quán)利要求1至37中任意一項所述的化合物，其中R1是C6-Cltl芳基或包括5-10個 原子的雜芳基，其中每個任選被1-5個Rd取代。
44.權(quán)利要求43所述的化合物，其中R1是苯基，其任選被1-5個Rd取代。
45.權(quán)利要求1至37中任意一項所述的化合物，其中R1是C7-C11芳烷基或包括6-11 個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1-5個Re取代。
46.權(quán)利要求45所述的化合物，其中R1是芐基，其任選被1-5個Re取代。
47.權(quán)利要求1至46中任意一項所述的化合物，其中R3、R4和R5中每個是氫。
48.權(quán)利要求1至47中任意一項所述的化合物，其中R6是C1-C3全氟烷基。
49.權(quán)利要求48所述的化合物，其中R6是CF3。
50.權(quán)利要求1至49中任意一項所述的化合物，其中R6是氰基。
51.權(quán)利要求1至50中任意一項所述的化合物，其中R6是鹵素。
52.權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(VI)
53.或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
54.組合物，其包含權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和 /或可藥用鹽以，及可藥用載體。
55.預(yù)防或治療肝臟X受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要此類治療 的患者施用有效量的權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/ 或可藥用鹽。
56.預(yù)防或治療動脈硬化的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
57.預(yù)防或治療心血管疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量 的權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式⑴化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述心血管疾病是急性冠脈綜合征或再狹窄。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述心血管疾病是冠狀動脈疾病。
60.預(yù)防或治療綜合征X的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
61.預(yù)防或治療肥胖的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的權(quán)利 要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
62.預(yù)防或治療選自血脂異常、高脂血、高甘油三酯血、高膽固醇血、低HDL和/或高 LDL的一種或多種脂類病癥的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的權(quán) 利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
63.預(yù)防或治療Alzheimer’s癥的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有 效量的權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
64.預(yù)防或治療I型或II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用 有效量的權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
65.預(yù)防或治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述炎性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
67.治療結(jié)締組織疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動物施用有效量 的權(quán)利要求1至53中任意一項所述的式⑴化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述式(I)化合物抑制軟骨退化并且誘導(dǎo)軟骨再生。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述式(I)化合物抑制聚蛋白多糖酶活性。
70.權(quán)利要求68的方法，其中所述式(I)化合物抑制骨關(guān)節(jié)炎損傷中前炎性細胞因子 的發(fā)展。
71.權(quán)利要求67的方法，其中所述結(jié)締組織疾病是骨關(guān)節(jié)炎或腱炎。
72.權(quán)利要求67的方法，其中所述哺乳動物是人。
73.治療皮膚老化的方法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動物施用有效量的權(quán) 利要求1至53中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述哺乳動物是人。
75.權(quán)利要求73的方法，其中所述式(I)化合物局部施用。
76.權(quán)利要求73的方法，其中所述皮膚老化源于隨時間發(fā)生的老化、光老化、類固醇誘 導(dǎo)的皮膚變薄或其組合。
全文摘要
本發(fā)明一般而言涉及具有式(I)的基于咪唑并[1，2-a]吡啶的肝臟X受體(LXRs)調(diào)節(jié)劑和相關(guān)方法，其中R2是C6-C10芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個(i)被1個R7取代，以及(ii)任選被1-5個Re取代；以及R1、R3、R4、R5、R6、R7和Re如本文所定義。
文檔編號C07D471/04GK101945871SQ200880127371
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者杰伊·E·羅貝爾, 愛德華·M·梅特蘭, 羅伯特·J·斯蒂芬, 羅伯特·雷·小辛浩斯, 羅納德·查爾斯·貝爾諾塔斯 申請人:惠氏有限責(zé)任公司