專利名稱：作為抗菌劑的新型半合成糖肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，包含這些化合物的藥物組合物，以及 使用半合成糖肽的治療方法。
背景技術(shù)：
耐藥性細(xì)菌菌株的出現(xiàn)突顯了對(duì)合成和鑒定具有改良活性的抗生素的需要。用于 對(duì)抗細(xì)菌感染的天然存在的和半合成的糖肽抗生素包括例如具有結(jié)構(gòu)A、B、C、D、E、F、G和 H的萬古霉素、去甲基萬古霉素、伊瑞霉素、替考拉寧(五種化合物的復(fù)合物)、達(dá)巴萬星、奧 利萬星、特拉萬星以及A82846B(LY264826)等化合物
權(quán)利要求
具有選自式(I XII)的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑化物、烷化季銨鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥其中，RA選自如下基團(tuán)a)氫，b)甲基，c)C2 C12 烷基；R1和R2各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a)氫，b)C1 C12 烷基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1 C12 烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氨基，(f)C1 C12 烷氨基，(g)C1 C12 二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1 C12 硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1 C12 烷基，e)被取代的芳基取代的C1 C12 烷基，f)被雜芳基取代的C1 C12 烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1 C12 烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基，j)雜環(huán)烷基，或者R1和R2和與它們連接的原子一起形成取代的雜芳基或3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地包含一個(gè)或兩個(gè)選自 O 、 N 、 NH、 N(C1 C6 烷基) 、 N(芳基) 、 N(芳基 C1 C6 烷基 ) 、 N(取代的芳基 C1 C6 烷基 ) 、 N(雜芳基) 、 N(雜芳基 C1 C6 烷基 ) 、 N(取代的雜芳基 C1 C6 烷基 ) 以及 S 或S(O)n 的雜官能團(tuán)，其中n為1或2，且該3 10元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C3 烷基，(g)鹵代 C1 C3 烷基，(h)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷基，以及k)C(＝O)R7，l)C(＝O)CH R8NR9R10，其中R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基，或R8和R10或R9和R10和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C3 烷基，(g)鹵代 C1 C3 烷基，(h)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷基；R7選自如下基團(tuán)a)氫，b)C1 C12 烷基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1 C12 烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氨基，(f)C1 C12 烷氨基，(g)C1 C12 二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1 C12 硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1 C12 烷基，e)被取代的芳基取代的C1 C12 烷基，f)被雜芳基取代的C1 C12 烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1 C12 烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基，j)雜環(huán)烷基，k)C1 C12 烷氨基；X選自如下基團(tuán)(l)氫，(2)氯；Y選自如下基團(tuán)(1)氧，(2)NR1，其中R1如上文定義；Z選自如下基團(tuán)(1)氧，(2)硫；R選自如下基團(tuán)(1)氫，(2)環(huán)烷基，(3)環(huán)烯基，(4)C1 C12 烷基，(5)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1 C12 烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e) COOR5，其中R5為氫或低級(jí)烷基，(f) C(O)NR5R6，其中R5如上文定義，且R6為氫或低級(jí)烷基，(g)氨基，(h) NR5R6，其中R5和R6如上文定義，或R5和R6和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)C1 C3 烷氧基，(iv)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(v)氧，(vi)C1 C12 烷基，(vii)鹵代 C1 C12 烷基，和(viii)C1 C3 烷氧基 C1 C12 烷基，(i)芳基，(j)取代的芳基，(k)雜芳基，(l)取代的雜芳基，(m)巰基，(n)C1 C12 硫代烷氧基，(6)C(＝O)OR11，其中R11為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上文定義，且R12為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或R11和R12和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C12 烷基，(g)取代的低級(jí)烷基，(h)鹵代 C1 C12 烷基，(i)氨基，(j)烷氨基，(k)二烷氨基，以及(l)C1 C3 烷氧基 C1 C12 烷基，或R和其連接的氧原子一起為鹵素；R3選自如下基團(tuán)(1)OH，(2)1 金剛烷氨基，(3)2 金剛烷氨基，(4)3 氨基 1 金剛烷氨基，(5)1 氨基 3 金剛烷氨基，(6)3 低級(jí)烷氨基 1 金剛烷氨基，(7)1 低級(jí)烷氨基 3 金剛烷氨基，(8)氨基，(9)NR13R14，其中R13和R14各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基低級(jí)烷基，其中該氨基低級(jí)烷基的氨基部分進(jìn)一步地被未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，或R13和R14和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C12 烷基，(g)取代的低級(jí)烷基，(h)鹵代 C1 C12 烷基，(i)氨基，(j)烷氨基，(k)二烷氨基，以及(l)C1 C3 烷氧基 C1 C12 烷基；R4選自如下基團(tuán)(1)CH2NH CHR15 (CH2)m NHSO2RB，其中m為1 6，且R15為H或低級(jí)烷基，(2)CH2NH CHR15 (CH2)p CONHSO2RB，其中p為0 6，且R15為H或低級(jí)烷基，(3)CH2NH CHR15 (CH2)p COOH，其中p為0 6，且R15為H或低級(jí)烷基，(4)CH2NRF CHR15 (CH2)q NRGSO2RB，其中q為2 4，且R15為H或低級(jí)烷基，RF和RG獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基或一起代表 CH2 ，(5)H，(6)CH2NHCH2PO3H2，(7)氨基低級(jí)烷基，其中該氨基低級(jí)烷基基團(tuán)的氨基部分進(jìn)一步地被未取代或取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代；RB選自如下基團(tuán)a)芳基，b)C1 C12 烷基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1 C12 烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氨基，(f)C1 C12 烷氨基，(g)C1 C12 二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1 C12 硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1 C12 烷基，e)被取代的芳基取代的C1 C12 烷基，f)被雜芳基取代的C1 C12 烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1 C12 烷基，h)環(huán)烷基，i)雜芳基，j)雜環(huán)烷基，k)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C6 烷氧基 C1 C6 烷氧基，(e)氨基，(f)氨基 C1 C6 烷氧基，(g)C1 C12 烷氨基，(h)C1 C12 烷氨基 C1 C6 烷氧基，(i)C1 C12 二烷氨基，(j)C1 C12 二烷氨基 C1 C6 烷氧基，(k)烯基，(l)炔基，(m)C1 C12 硫代烷氧基，(n)C1 C12 烷基，l)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C6 烷氧基 C1 C6 烷氧基，(e)氨基，(f)氨基 C1 C6 烷氧基，(g)C1 C12 烷氨基，(h)C1 C12 烷氨基 C1 C6 烷氧基，(i)C1 C12 二烷氨基，(j)C1 C12 二烷氨基 C1 C6 烷氧基，(k)烯基，(l)炔基，(m)C1 C12 硫代烷氧基，(n)C1 C12 烷基；Rc各自選自如下基團(tuán)a)氫，b)C1 C12 烷基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1 C12 烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氨基，(f)C1 C12 烷氨基，(g)C1 C12 二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1 C12 硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1 C12 烷基，e)被取代的芳基取代的C1 C12 烷基，f)被雜芳基取代的C1 C12 烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1 C12 烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基，j)雜環(huán)烷基，k)C(＝O)R7，其中R7如上文定義，l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或R8和R10或R9和R10和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C3 烷基，(g)鹵代 C1 C3 烷基，(h)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷基；RD和RE各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)a)氫，b)C1 C12 烷基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1 C12 烷基(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C12 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氨基，(f)C1 C12 烷氨基，(g)C1 C12 二烷氨基，(h)烯基，(i)炔基，(j)C1 C12 硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1 C12 烷基，e)被取代的芳基取代的C1 C12 烷基，f)被雜芳基取代的C1 C12 烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1 C12 烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基，j)雜環(huán)烷基，或RD和RE和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地包含一個(gè)或兩個(gè)選自 O 、 N 、 NH、 N(C1 C6 烷基) 、 N(芳基) 、 N(芳基 C1 C6 烷基 ) 、 N(取代的芳基 C1 C6 烷基 ) 、 N(雜芳基) 、 N(雜芳基 C1 C6 烷基 ) 、 N(取代的雜芳基 C1 C6 烷基 ) 、以及 S 或S(O)n 的雜官能團(tuán)，其中n為1或2，且該3 10元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C3 烷基，(g)鹵代 C1 C3 烷基，(h)C1 C3 烷氧基 CrC3 烷基，以及k)C(＝O)R7，其中R7如上文定義，l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或R8和R10或R9和R10和與它們連接的原子一起形成3 10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1 C3 烷氧基，(d)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷氧基，(e)氧，(f)C1 C3 烷基，(g)鹵代 C1 C3 烷基，(h)C1 C3 烷氧基 C1 C3 烷基，m)C(＝O)CH R8NR9R7，其中R7、R8和R9如上文定義。FPA00001211616900011.tif,FPA00001211616900021.tif
1.具有選自式(I-XII)的結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、溶劑化物、烷化季 銨鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式I
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式II
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式III
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式IV
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式V
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式VI
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式VII
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式VIII
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式IX
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式X
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式XI
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式XII
14.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
15.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
16.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
17.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
18.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
19.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
20.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
21.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
22.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中X為氯且R4為氫。
23.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中X為氫且R4為氫。
24.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
25.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Ra為氫而R4為氫。
26.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
27.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
28.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
29.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
30.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
31.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
32.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X為氯且R4為氫。
33.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X為氫且R4為氫。
34.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
35.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
36.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為氫。
37.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Ra為氫且R4為氫。
38.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra為甲基且R4為CH2NHCH2PO3H2。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra為氫且R4為CH2NHCH2PO3H2。
40.如權(quán)利要求14-39任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中民各自選自(1)OH,(2)1-金剛烷氨基，(3)2-金剛烷氨基，(4)1-氨基-1-金剛烷氨基，(5)1-氨基-3-金剛烷氨基，(6)3-低級(jí)烷氨基-1-金剛烷氨基，(7)1-低級(jí)烷氨基-3-金剛烷氨基，(8)氨基，(9)NR13R14，其中R13和R14各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、取代 的環(huán)烷基、氨基低級(jí)烷基，其中該氨基低級(jí)烷基基團(tuán)的氨基部分進(jìn)一步地被未取代或取代 的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基 所取代，或R13和R14和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下 基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)cr"C12-焼基，(g)取代的低級(jí)烷基，(h)鹵代-C1-C12-烷基， ⑴氨基，(j)烷氨基， (k) 二烷氨基 以及(I)CrC3-烷氧基-C1- "C12-焼基。
41.如權(quán)利要求14-23、34、35、38和39任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中&各自選自 a)芳基，b)C1-C12-燒基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-燒氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基， ⑴炔基，(J)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被雜芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，h)環(huán)烷基，i)雜芳基， j)雜環(huán)烷基， k)取代的芳基，1)取代的雜芳基。
42.如權(quán)利要求24-33、36、37、38和39任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú) 立地選自a)S,b)C1-C12-燒基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-燒氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基， ⑴炔基，(J)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被雜芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基， j)雜環(huán)烷基， 或Rd和Re和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地包含一個(gè)或兩 個(gè)選自-0-、-N-、-NH、-N (C1-C6-烷基)_、-N (芳基)-、-N (芳基-C1-C6-烷基-)-、-N (取 代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基)_、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的雜芳 基-C1-C6-烷基-)-、以及-S-或S (O)n-的雜官能團(tuán)，其中η為1或2，且該3-10元雜環(huán)烷 基環(huán)任選地被獨(dú)立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-焼基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基， 以及k) C ( = 0) R7，其中R7如上文定義，1)C( = 0)CHR8NR9Rltl，其中&、1 9和Rltl各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、 芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基， 或R8和Rltl或R9和Rltl和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú) 立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-焼基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，m) C( = 0) CHR8NR9R7，其中 R7, R8 和 R9 如上文定義。
43.如權(quán)利要求14和15任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中R各自選自(1)氫，(2)環(huán)烷基，(3)環(huán)烯基，(4)C1-C12-烷基，(5)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)-COOR5，其中R5為氫或低級(jí)烷基，(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上文定義，且R6為氫或低級(jí)烷基，(g)氨基，(h)-NR5R6，其中R5和R6如上文定義， 或R5和R6和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下 基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代 ⑴鹵素， ( )羥基， (Iii)C1-C3-烷氧基， (iv) C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基， (ν)氧，(Vi)C1-C12-烷基，(vii)鹵代-C1-C12-烷基，以及(Viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，⑴芳基，(j)取代的芳基，(k)雜芳基，(1)取代的雜芳基，(m)巰基，(n) C1-C12-硫代烷氧基，(6)C(= 0)0Rn，其中R11為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或 取代的雜芳基，(7)C(= 0)NRnR12，其中R11如上文定義，且R12為氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、芳基、 取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或R11和R12和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú)立選自如下 基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基(e)氧，18(f)cr"C12-焼基，(g)取代的低級(jí)烷基，(h)鹵代-C1-C12-烷基， ⑴氨基，(j)烷氨基， (k) 二烷氨基， 以及(1) C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基， 或R和其連接的氧原子一起為鹵素。
44.如權(quán)利要求30-33任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中R。各自選自a)S,b)C1-C12-燒基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-燒氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基， ⑴炔基，(J)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被雜芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基， j)雜環(huán)烷基，k) C ( = 0) R7，其中R7如上文定義，1)C( = 0)CHR8NR9Rltl，其中&、1 9和Rltl各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、 芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基， 或R8和Rltl或R9和Rltl和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú) 立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-焼基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
45.如權(quán)利要求16-19和26-29任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自a)S,b)C1-C12-燒基，c)被選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C12-烷基(a)鹵素，(b)羥基，(C)C1-C12-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氨基，(f)C1-C12-燒氨基，(g)C1-C12-二烷氨基，(h)烯基， ⑴炔基，(J)C1-C12-硫代烷氧基，d)被芳基取代的C1-C12-烷基，e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，f)被雜芳基取代的C1-C12-烷基，g)被取代的雜芳基取代的C1-C12-烷基，h)環(huán)烷基，i)環(huán)烯基， j)雜環(huán)烷基， 或R1和R2和與它們連接的原子一起形成取代的雜芳基或3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地 包含一個(gè)或兩個(gè)選自-0-、-N-、-NH、-N (C1-C6-烷基)_、-N (芳基)-、-N (芳基-C1-C6-烷基-)-、-N (取代的芳基-C1-C6-烷 基_) _、-N (雜芳基)_、-N (雜芳基-C1-C6-烷基_) _、-N (取代的雜芳基-C1-C6-烷基_) _、 以及-S-或S(O)n-的雜官能團(tuán)，其中η為1或2，且該3-10元雜環(huán)烷基環(huán)任選地被獨(dú)立選 自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基， (C)C1-C3-烷氧基，(d) C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基(e)氧，(f)C1-C6-焼基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基， 以及k)C( = 0) R7,1)C( = 0)CHR8NR9Rltl，其中&、1 9和Rltl各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、 芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基， 或R8和Rltl或R9和Rltl和與它們連接的原子一起形成3-10元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地被獨(dú) 立選自如下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代(a)鹵素，(b)羥基， (C)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧，(f)C1-C3-焼基，(g)鹵代-C1-C3-烷基，(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
46.如權(quán)利要求14-23、34、35、38和39任意一項(xiàng)中所述的化合物，其中Z各自選自氧和硫ο
47.選自如下的化合物21
48.包含治療有效量的權(quán)利要求1-47任意一項(xiàng)中所述的化合物以及藥學(xué)可接受載體、 稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
49.對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物施用抗菌有效 量的權(quán)利要求1-47任意一項(xiàng)中的化合物以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
50.制備權(quán)利要求1中式I-V和XI的化合物的方法，該方法包括修飾選自式i、ii、 iii、iv和ν的化合物
51.制備權(quán)利要求1中式VI-X和XII的化合物的方法，該方法包括修飾選自式vi全文摘要
本發(fā)明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，特別地，本發(fā)明所述的半合成糖肽通過如下方式制備得到對(duì)在酸性介質(zhì)中水解母體糖肽的氨基酸-4的二糖部分而得到的糖肽(化合物A、化合物B、化合物H或化合物C)或單糖進(jìn)行化學(xué)修飾以得到氨基酸-4單糖；將該單糖轉(zhuǎn)化為氨基-糖衍生物；用特定的酰基基團(tuán)?；@些骨架上氨基酸-4氨基取代的糖部分的氨基取代基；將這些骨架大環(huán)上的酸部分轉(zhuǎn)化為特定的取代酰胺。關(guān)鍵的反應(yīng)在于用異氰酸酯處理正確保護(hù)的中間體或者用苯基-雙-三氟乙酸酯Hofmann降解第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺以得到伯胺。本發(fā)明還提供了合成這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物治療和/或預(yù)防疾病(特別是細(xì)菌感染)的方法。
文檔編號(hào)C07C235/00GK101959849SQ200880127554
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者丹尼爾·楚, 葉濤 申請(qǐng)人:利德治療公司