專利名稱：：抗癌藥物氟萊哌素及有機三硫醚衍生物的合成生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及大規(guī)模合成和生產(chǎn)抗癌藥物氟萊哌素，以及三硫醚衍生物的合成路線和工藝流程。本發(fā)明還涉及得到高純度氟萊哌素的分離和純化工藝流程，如此得到的高純度產(chǎn)品可以提高并保證化合物的穩(wěn)定性?！矫妫景l(fā)明涉及制備分子式為(I)化合物的工藝流程R-CH2-S-S-S-CH2_R(I)，所指流程包括a)將N-(三甲基硅)咪唑溶解在有機溶劑中形成溶液；b)將純的二氯化硫加入到上述溶液中，形成一種含有二咪唑硫醚的反應混合物；c)不經(jīng)過分離，將二咪唑硫醚直接與分子式為RCH2SH的硫醇反應，得到分子式(I)的產(chǎn)物；其中每一個R是取代的或未取代的芳香基或雜環(huán)芳香環(huán)基團。在另一個方面，本發(fā)明還涉及合成生產(chǎn)分子式為(II)(氟萊哌素)產(chǎn)物的制備工藝，所述流程包括a)將N-(三甲基硅)咪唑溶解在有機溶劑形成溶液；b)將純二氯化硫加入到上述溶液中，生成二咪唑硫醚的反應混合物；禾口c)不經(jīng)過分離，將二咪唑硫醚直接與分子式為4-(F_C6H4)CH2SH的硫醇反應，得到分子式為(II)的產(chǎn)物。在一些典型實例中，制備分子式為(I)或分子式為(II)的化合物的過程還包括分離步驟d)，并可能包括純化步驟e);其中步驟e)包括一個從步驟d)中分離出來后所得產(chǎn)品再至少用一種結(jié)晶溶劑進行重結(jié)晶的過程，其中的產(chǎn)品分子式為(I)或(II)的產(chǎn)品是晶體。在另一個方面，本發(fā)明還涉及生產(chǎn)含量為>98%氟萊哌素晶體產(chǎn)品的制備工藝。該工藝包括a)在《6(TC溫度下，將氟萊哌素晶體溶解到正己烷中，得到其熱溶液。b)趁熱過濾此溶液(例如，通過硅藻土)得到濾液，如果有必要的話，加熱此濾液使其澄清；c)在所需溫度下靜置溶液直到結(jié)晶出現(xiàn)，得到結(jié)晶產(chǎn)品；d)分離結(jié)晶產(chǎn)品(如，通過過濾方法)得到純度為^98%的氟萊哌素晶體。在另一個方面，本發(fā)明還涉及制備高質(zhì)量和高純度氟萊哌素產(chǎn)品的工藝流程，此工藝流程包括a)在《6(TC溫度下，將氟萊哌素晶體溶解到正己烷中，得到其熱溶液；b)過濾此熱溶液(例如，通過硅藻土)得到濾液，如果有必要的話，加熱此濾液使其澄清；c)在所需溫度下保存此溶液直到結(jié)晶出現(xiàn)，得到晶體產(chǎn)品；d)分離晶體產(chǎn)品(如，通過過濾方法)得到純度為^98%的氟萊哌素晶體；e)從步驟d)重結(jié)晶得到的氟萊哌素晶體用熱無水乙醇溶解，然后逐漸降溫到室溫，在恒定濕度和恒定溫度下令其結(jié)晶(可選100000級潔凈室)得到晶體產(chǎn)品；然后，7f)用過濾的方法分離晶體產(chǎn)品，得到符合藥物標準純度^99.5%的氟萊哌素。在另一個方面，本發(fā)明還涉及采用一次或一次以上的本專利所述的工藝來制備純度為>98%的氟萊哌素晶體產(chǎn)品，甚至是純度為>99.5%的氟萊哌素晶體產(chǎn)品。本發(fā)明涉及"一釜兩步"的策略以及本發(fā)明將進一步描述的氟萊哌素合成生產(chǎn)工藝過程。此策略和合成生產(chǎn)工藝特別適用于氟萊哌素的大規(guī)模生產(chǎn)，因為此策略和生產(chǎn)工藝避免了復雜的后處理和色譜純化過程。本發(fā)明還涉及大規(guī)模合成和生產(chǎn)氟萊哌素的工藝流程，如圖1所示。在某些具體實例中，本發(fā)明涉及上述工藝流程中的最佳起始原料、試劑和溶劑的摩爾配比；在另外一些具體實例中，本發(fā)明還涉及為了得到符合藥物質(zhì)量和純度標準的氟萊哌素晶體產(chǎn)品而進一步純化和精制的詳細工藝流程，如圖2所示。本發(fā)明的合成工藝從收率、中間體以及終產(chǎn)品的純度上都具有其絕對優(yōu)勢。本發(fā)明的工藝為制備三硫醚衍生物提供了有效的轉(zhuǎn)換，并且極大地改進了分離和純化過程，特別是氟萊哌素的大規(guī)模生產(chǎn)這些優(yōu)勢更為顯著。本發(fā)明還涉及采用本發(fā)明所述的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)出來的高純度氟萊哌素及三硫醚產(chǎn)品。本發(fā)明描述的大規(guī)模合成氟萊哌素，二(對-氟芐基)三硫醚的大規(guī)模合成工藝，對類似的、具有兩個取代芐基或取代雜環(huán)亞甲基在兩端的三硫醚衍生物的合成具有很高的普遍通用性。因此，本發(fā)明還涉及大規(guī)模合成生產(chǎn)其他含有2個芐基(Ar-CH廠)或雜環(huán)亞甲基(Heterocyclicring-CH廠)的對稱三硫醚衍生物的生產(chǎn)工藝；在此處所述的芳香環(huán)上或在雜環(huán)上可以取代有一、二、三、四、或五個取代基團，這些基團可能是相同或不同的，但這些基團不包括能與這個反應中的中間體起反應的親核基團(例如，0H、SH和NH2)。圖1是本發(fā)明大規(guī)模合成和純化氟萊哌素的工藝流程圖。圖2是本發(fā)明氟萊哌素標準品制備的純化與精制流程圖。圖3是本發(fā)明氟萊哌素的紅外光譜圖。圖4是本發(fā)明氟萊哌素的^NMR譜圖。圖5是本發(fā)明氟萊哌素的13CNMR圖譜。圖6是本發(fā)明氟萊哌素的19FNMR譜圖。圖7是本發(fā)明X-射線衍射分析所得氟萊哌素單晶分子結(jié)構(gòu)圖。具體實施例方式除非另有定義，本發(fā)明所使用的所有科學技術(shù)術(shù)語與在本發(fā)明領域內(nèi)科技專家常使用和理解的意義相同。本發(fā)明所引用的所有專利，應用，已公開的申請及其他出版物均屬于原始引用并未加修改。如有本發(fā)明所述定義與其他文獻和專利上的定義不一致，以本專利所述定義為準。本發(fā)明中所使用的"一"是指"至少有一個"或"一個或多個"。本發(fā)明中使用的術(shù)語"烷基"是指飽和烴基團，包括直鏈，支鏈，或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，尤其要考慮的是低級烷基基團(即那些有10個或少于10個碳原子的基團)。烷基基團包含1-10個碳原子，也可以含有1-6個碳原子，也可以包括1-4個碳原子。如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基等都屬烷基基團的典型例子。在本文中使用的術(shù)語"烷烯基"指的是至少含有一個雙鍵的烷烴基。因此，所指烷烯基團包括直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烯基團，可以含有2-10個碳原子，也可以含有2-6個碳原子，又可以含有2-4個碳原子(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等)。同樣，本發(fā)明中使用的術(shù)語"炔基"與烷基或烯基的定義類同，但至少含有一個三鍵。所指炔基包括直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的炔烴，可含有2-10個碳原子，也可含有2-6碳個原子，又可含有2-4個碳原子(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等等)。在本發(fā)明中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"指的是環(huán)狀的烷烴(即，其中碳氫化合物的碳鏈形成一個環(huán))，最好包括三至八個碳原子。因此，所指環(huán)烷烴包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。因此，在環(huán)烷基的環(huán)中包含一個或兩個雙鍵即形成了"環(huán)烯基"。在上述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基團上還可能被適合于它們結(jié)構(gòu)的取代基團任選地取代。例如，當烷基、烷烯基、炔基或環(huán)烷基上有取代基團時，這些取代基團包括氧代(=0)、鹵素(氯、溴、氟、碘)、氰基、羧基、氨基、酯基、?；?、烷氧基、烷硫基、烷胺基、乙酰氨基、雜環(huán)和芳香基。"雜烷基"、"雜烯基"和"雜炔基"以及類似基團的定義與相應的碳氫基團(烷基、烯基和炔基)的定義相同，然而，此處的'雜'字所指的基團是在相應的烷基、烯基、炔基中至少有一個碳原子被氮、氧或硫原子取代，組成一個雜烷基、雜烯基或雜炔基基團。雜烷基包括烷氧基和烷硫基基團，如氧-烷基和硫-烷基所構(gòu)成的基團，尤其是含有1-4個碳原子的烷氧基和烷硫基，仲氨基和叔胺基等。本發(fā)明中的"?；?指在一個烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基上連接一個羰基，例如-C(=O)R，其中R是烷基、烯基、炔基、芳香基或芳烷基基團；雜酰基指的是除羰基意外，在相應的?；兄辽儆幸粋€碳被氮、氧和硫雜原子所取代。因此雜?；?C(=O)ORand-C(=0)NR2以及-C(=0)-雜芳環(huán)。本發(fā)明中使用的術(shù)語"芳香基"或"芳香族基團"指的是具有眾所周知的具有特征性芳香特性的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中可能是碳環(huán)或可能還包括一個或多個非碳原子。因此，芳香族基團，包括苯基、萘基、吡啶基等。芳香基團還進一步與一個或兩個五環(huán)或六環(huán)的芳環(huán)或雜環(huán)稠合(即與第一個芳香環(huán)的兩個原子共用一個共價鍵)而成為"稠芳環(huán)"或"稠芳香性環(huán)"。同樣的，"雜芳香族基"和"雜芳基"是指這種單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)是包含有一個或多個氧、硫和氮中的雜原子。其中包含的雜原子必須使五元環(huán)和六元環(huán)系統(tǒng)具有芳香特性。同樣，"芳烷基"和"雜芳烷基"是指芳香環(huán)和雜芳香環(huán)系統(tǒng)，其連接點是通過一個連接基團連接的，如亞烴基。這些連接基團包括取代的或非取代的，飽和的或不飽和的，環(huán)狀的或非環(huán)狀的連接基團。代表性的鏈接基團是l-8個碳的烷基或l-8個碳的雜烷基基團。這些連接基團可能還包括一個羰基，從而使它們成為取代的?；螂s?；?。"芳烴基"基團是通過環(huán)和亞烴基或相似的鏈接基團上的碳原子總數(shù)來描述的。因此，芐基基團是7碳芳烴基基團，苯乙基是8碳芳烴基基團。"雜芳烴基"是指包含一個用一個連接基團連接的芳基的基團。不同于"芳烴基"的是，它至少在芳香環(huán)上或在連接基團上有一個氧、氮或硫雜原子。在這里雜芳烴基基團是通過環(huán)基與其相連的連接基團的原子總數(shù)來描述的；并且他們是通過雜烴基鏈接的，雜芳環(huán)是通過烴基連接的，比如亞烴基，以及雜芳基基團是通過雜烴基相連的。例如，所述雜芳基基團包括吡啶甲基，吡啶乙基，芐氧基等。在本發(fā)明中的"亞烴基"指的是二價烴基基團；因為它是二價，它可以將其他兩個基團連接在一起。它通常是指-(CH》n-，其中n是l-8。"雜亞烴基"是用來描述了相應的亞烴基，其中相應的亞烴基上至少有一個碳原子被氧、氮或硫所取代。因此，-C(=O)NH是相當于兩個碳取代的雜亞烴基基團的例子，可以看成是N取代一個碳原子，也可以看成是羰基取代一個碳原子。本發(fā)明中的術(shù)語"芐基"指的是苯基或芳香族基團連接上一個亞甲基(_CH2)，其中苯基或芳香族基團上可被1-5個取代基進一步取代，這些取代基可能取代到任何位置上，而且，可以是任何位置的組合。本發(fā)明中的"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"可以交替使用，并指原子通過多個共價鍵形成的平面環(huán)狀共軛基團，其中環(huán)上包含至少一個碳原子以外的其它原子。特別要注意的是雜環(huán)基包括5-6元環(huán)組成并包含氮、硫或氧作為非碳原子(例如，咪唑、吡咯、吡唑、三唑、二氫嘧啶、噴哚、吡啶、噻唑、異噁唑、四唑等)。在本文中的術(shù)語"雜環(huán)_(^2-"或"雜環(huán)亞甲基"，正如上文所述，雜環(huán)基團上連接了一個亞甲基。這些雜環(huán)基可以被任意取代基團進一步取代。術(shù)語"取代的"是指那些包含一個或多個非氫原子取代基團的特定基團或單元。術(shù)語"非取代的"是指不包含這樣非氫原子取代基團的特定基團活單元。本文中的"任選取代的"是指那些可能有一個或多個非氫取代基團或者也可能沒有非氫取代基團的特殊基團。如果沒有其他定義，取代基的總數(shù)可以等于該基團沒有任何取代基團的時候它擁有的氫原子總數(shù)。芳香族和雜環(huán)基團可能任選被多種取代基團所取代，例如，鹵素(S卩，氯、溴、氟、碘)、氰基、羧基、胺基、酯基、?；⑼榛?、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰胺基、乙酰氨基、雜環(huán)基、芳基等。有很強親核性的取代基團，如羥基、巰基和氨基，是被排除在外的，除非它們以被保護基團所保護的形式存在(例如，烷氧基、硫烷氧基或以?；姆绞?。可選的取代基團可以在任何位置被任選取代，或者在芳香族或雜環(huán)族上的任意位置有一個以上的取代基團。除非另有說明，氧代"oxo"是指"二0";本發(fā)明中的"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴往往是首選。"氨基"在本發(fā)明中指氨基_NH2，但如果一個氨基被描述為"取代"或"任選取代"，那么，該氨基包括NR'^每個R'是氫，或者是一個烷基，烯基，炔基，酰基，芳基，或芳烴基或者是這些基團其中之一的變異形式，并且，每個基團可進一步被取代。所述氨基還包括氮原子上的兩個R'基團連接在一起，形成一個氮雜環(huán)。氨基基團可能任意的處于被保護或無保護的形式。本發(fā)明用到的部分化學原料的來源和規(guī)格標準<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>硫化轉(zhuǎn)移劑的詵擇據(jù)報道，二氯化硫(SC12)可以作為硫轉(zhuǎn)移劑，通過親核取代反應連接兩個硫醇分子形成相應的對稱三硫醚衍生物(Derbesy，G.;Harpp，D.N.TetrahedronLett.1994,35，5381-5384)。(見下述方案)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>節(jié)基硫醇與二氯化硫反應的第一步生成氯化芐基二硫化物(PHCH2-SSC1)，該化合物不穩(wěn)定，所以，要求在極低溫度下反應以防止中間體分解，且不可能進行分離或處理。在大規(guī)模合成及生產(chǎn)三硫醚衍生物的時候很難達到并維持這種低溫的狀態(tài)，而且它需要非常昂貴和復雜的設備。進一步的文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，先將二氯化硫轉(zhuǎn)化為相對穩(wěn)定的二雜環(huán)硫醚衍生物，而且仍然保持活性足以作為硫轉(zhuǎn)移劑進行下一歩反應。因此，完成大規(guī)模合成不再需要那些要求苛刻的反應條件和復雜的設備。參考，Harppetal.，TetrahedronLett.(1970)，3551-3554，andBanerji&Kalena，TetrahedronLett.(1980)，21:3003-3004.雙雜環(huán)硫醚衍生物，如N，N-硫代二咪唑(N，N，-thiodiimidazole)，N，N_硫代二[1，2，4]三唑(N，N'-thiobis[l，2，4]triazole)或N，N_硫代二苯并咪唑(N，N'-thiobenzoimidazole)等，預計可滿足上述要求。通過仔細比較這些二氯化硫等價物的穩(wěn)定性和反應活性得知，N，N-硫代二咪唑是最理想的硫轉(zhuǎn)移試劑。因而，下述合成路線被選擇用于氟萊哌素原料藥的大規(guī)模合成的進一歩研究開發(fā)及最終大規(guī)模生產(chǎn)。(見方案1)。方案1、氟萊哌素的合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>此合成方案的策略需要最少的合成步驟，且可在一般條件下開展此合成工作，無需使用特殊的設備或儀器。N-(三甲基硅)咪唑作為起始原料在各個國家都是很容易獲得的。此"一釜兩步"的合成策略是被用來大規(guī)模合成對稱的三硫醚抗癌藥物，氟萊哌素。正如本發(fā)明中詳盡描述的，此反應的條件、試劑的比例、工藝流程、純化及相關條件均已進行優(yōu)化。A成息，禾罕本發(fā)明涉及制備大批量和高純度的氟萊哌素及相應三硫醚衍生物的合成和工藝流程。的產(chǎn)物一方面，本發(fā)明涉及制備分子式為(I)的化合物的工藝流程R-CH2-S-S-S-CH2-R(I)，所指工藝流程包括a)將N-(三甲基硅)咪唑溶解在一種有機溶劑中，形成溶液；b)將二氯化硫加入到上述溶液中，形成含有二咪唑硫醚的反應混合物；進而c)不經(jīng)過分離，使二咪唑硫醚與分子式為RCH^H的硫醇反應，得到分子式為(I)其中每個R是取代的或未取代的芳香基或任選取代的或未取代的雜原子芳香環(huán)在本方法中，分子式I中的兩個R基通常是一樣的。在制備分子式為(I)產(chǎn)品的一些具體實例，每個R基團都是一個被任意基團取代的苯基。在另一些具體實例中，每一個R基團都是苯基，且該苯基上的任何位置都可能取代有一個、兩個或三個各種取代基團。在其他一些實例中，每個R基團都是一個被任意基團取代的雜芳環(huán)基團。在首選的實例中，每個R基團是對_氟苯基。在另一個方面，本發(fā)明還涉及制備分子式為(II)(fluor即acin)產(chǎn)品的工藝流程，V、(II),所指工藝流程包括a)將N-(三甲基硅)咪唑溶解在一種有機溶劑中，形成溶液；b)加入二氯化硫到上述溶液中，形成含有二咪唑硫醚的反應混合物；然后，c)不經(jīng)過分離，使二咪唑硫醚與分子式為4-F_C6H4)CH2SH的硫醇反應，得到分子式為(II)的產(chǎn)物。上述各工藝方法中所述的溶劑可以是單一傳統(tǒng)的有機溶劑，如乙醚、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)、四氫呋喃、石油醚以及類似的溶劑，或?qū)煞N或兩種以上的這些溶劑混合而得到的混合溶劑。在一些制備分子式為(I)或(II)的產(chǎn)品的具體實例中，步驟a)中使用的有機溶劑包含鹵化的溶劑。在一些這樣的具體實例中，在步驟a)中的有機溶劑是由己烷和二氯甲烷的混合溶劑組成?；蛘撸軇┦怯啥燃淄楹秃?-10個碳的烷烴或這些烷烴的混合物組成。在具體的實例中，步驟a)中使用的有機溶劑是己烷和二氯甲烷以大約3:l的比例所組成的混合溶劑。在一些典型實例中，步驟a)的溶液中，N-(三甲基硅)咪唑的濃度大約1摩爾/升到2.2摩爾/升。在步驟a)的溶液中，N-(三甲基硅)咪唑的濃度在1摩爾/升到1.41摩爾/升的范圍內(nèi)更好。在通常的典型實例中，在步驟a)中溶解N-(三甲基硅)咪唑是在室溫下進行的。在特殊實例中，在步驟a)中的溶液溫度保持在大約i5t:到3(rc之間，最好是大約在2(rc到25"C之間。在本發(fā)明中描述的步驟b)中使用單一的純(而不是其溶液)二氯化硫是很重要的，因為，過去報道過使用二氯化硫溶液進行反應所得結(jié)果不理想。使用單一的純二氯化硫有利于大規(guī)模的合成，因為此方法可以使反應在較高的濃度下進行，而且，所需的溶劑量最小，同時也就極大地降低了廢料和廢溶劑的產(chǎn)生。此外，初期使用l.OM二氯化硫的二氯甲烷溶液證明，一旦使用過的二氯化硫溶液在儲備中不穩(wěn)定，就很難控制在反應中使用試劑的量，從而降低了反應的收率和產(chǎn)品的純度，所得產(chǎn)品需要更多次的純化。此外，在以前使用二氯化硫的二氯甲烷溶液的方法中，正是由于其他雜質(zhì)的存在以及純化次數(shù)的增加和時間的延長，導致了產(chǎn)品在純化之前以及純化過程中更多的分解。在大規(guī)模合成中，單一的純二氯化硫的化學計量更加容易控制，在生產(chǎn)所需三硫醚時產(chǎn)生更好的批一致性和更高的收率。如果需要的話，二氯化硫在使用前可以重新純化，使用純化的二氯化硫進行反應得到相同的結(jié)果，并且避免了對部分分解的二氯化硫的二氯甲烷溶液必須進行的處理，也避免了由此而產(chǎn)生的廢液。因此，單一的純二氯化硫的優(yōu)點包括易于使用操作，從而使大規(guī)模生產(chǎn)氟萊哌素的工藝流程穩(wěn)定，產(chǎn)率一致，產(chǎn)品的純度高，并產(chǎn)生最少量的廢液。在一些典型實例中，在步驟b)中的單一的純二氯化硫是滴加到N-(三甲基硅)咪唑溶液中的。此滴加操作可以使用典型的實驗室設備，例如，通過加液(或滴加)的漏斗或通過注射器。在一些典型實例中，單一的純二氯化硫在室溫下緩慢地加入，滴加時間大約1小時。在某特定的實例中，尤其是在非常大的規(guī)模中，在步驟b)中要控制二氯化硫以一定的遞加速率加入以使反應液溫度維持在低于4(TC，最好低于30攝氏度。在通常的實例中，在步驟c)中預先將含有二咪唑硫醚的反應混合物的溫度降低到ot:后再與硫醇反應。在某些實例中，將硫醇溶解在有機溶劑中。通常情況下，硫醇溶液是緩慢滴加到含有二咪唑硫醚的反應混合物中的。在某些實例中，硫醇溶解到鹵代有機溶劑中。在某具體實例中，有機溶劑包括己烷和二氯甲烷，或基本上由己烷和二氯甲烷組成。在某些更好的實例中，在步驟c)中硫醇是溶解在己烷和二氯甲烷中，滴加大約1小時。在硫醇滴加過程中最好將反應混合物的溫度維持在大約0°C(±5°C)，并且最好在滴加結(jié)束后將反應混合物的溫度在ot:維持一段時間。然后將反應混合物的溫度慢慢升到室溫并在此溫度下攪拌反應一定的時間以完成反應。在某些典型實例中，在大約ot:的溫度下滴加硫醇溶液是約l小時，并在滴加完后在此溫度維持大約30分鐘，然后將反應混合物的溫度逐步升高至室溫并再繼續(xù)攪拌2-4小時。本發(fā)明還進一步涉及"一釜兩步"的工藝流程中各成分的最佳比例。為了得到所需的產(chǎn)品，反應物N-(三甲基硅)咪唑二氯化硫硫醇的理論化學計量為2:i:2。然而，在實踐中，為了使某些試劑反應完全以及防止副產(chǎn)物的生成或更有利于產(chǎn)品的純化等，實際可能會改變反應物及試劑的摩爾比。例如，在以前報道的路線中，合成百克規(guī)模的氟萊哌素的過程中，所使用的N-(三甲基硅)咪唑二氯化硫硫醇的摩爾比約為131.67:1.0:1.6。氟萊哌素在重結(jié)晶之前，該工藝過程所得粗產(chǎn)品必須用色譜柱進行分離純化。參見，U.S.SerialNo.11/110，203(publishedasUS2005/0261321，nowallowed)。在一些具體實例中，在步驟a)中N-(三甲基硅)咪唑溶液的濃度大約為1.0摩爾/升到2.2摩爾/升，在步驟a)中最合適的濃度是大約1.6摩爾/升到2.2摩爾/升。在本發(fā)明中，對上述比例進行了進一步的優(yōu)化，以適應于公斤級規(guī)模到數(shù)公斤級規(guī)模的反應。在一些實例中，在步驟a)中的N-(三甲基硅)咪唑的所用量相當于步驟b)中二氯化硫所用摩爾當量的約1.8到2.3倍。在某些更好的實例中，步驟a)中的N-(三甲基硅)咪唑的所用量相當于步驟b)中所用二氯化硫摩爾當量的約1.9到2.l倍。在較好的實例中，步驟c)中的硫醇所用量相當于在步驟b)中所用二氯化硫摩爾當量約1.8到2.3倍。在某些更好的實例中，步驟c)中的硫醇所用量相當于在步驟b)中所用的二氯化硫摩爾當量的約1.9到2.l倍。更可取的比例是，N-(三甲基硅)咪唑和硫醇所用量相當于步驟b)中所用二氯化硫摩爾當量的約1.9到2.1倍。上面描述的從步驟a)到步驟c)的工藝流程可以采用典型且眾所周知的設備。例如，中試規(guī)模的制備可以使用5到10升的三頸圓底燒瓶，或帶有冷卻和配備機械攪拌器，滴液漏斗和氮氣導入口的S212B反應器。較大的反應器，如50升或100升的反應器在本發(fā)明中用來制備生產(chǎn)大規(guī)模批次的氟萊哌素。在具體的實例中，從步驟a)到步驟c)都采用機械攪拌并在惰性氣體中進行，通常使用氮氣作為惰性氣體。在一些具體實例中，分子式為(I)和(II)的產(chǎn)品的制備工藝流程還進一步包括分離步驟d)，其中，此分離步驟d)包括通過硅藻土或微孔玻璃過濾反應混合物，和/或用水進行后處理。在某特定實例中，反應液經(jīng)硅藻土過濾后，濾液用一種或一種以上溶液洗滌，如水、碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水。在純化前的步驟d)還進一步包括用干燥劑，如，無水硫酸鈉，干燥有機相、過濾、濃縮、干燥。在一些具體實例，此工藝流程還進一步包括提純步驟e)，其中步驟e)包括從步驟d)得到的產(chǎn)品至少用有機溶劑進行一次重結(jié)晶，其中分子式為(I)和(II)均為晶體產(chǎn)品。在某些具體實例中，至少一種重結(jié)晶有機溶劑包括c5-c1Q飽和碳氫化合物或其混和物，最好是正己烷。本發(fā)明所描述的經(jīng)過改進的純化工藝過程是采用兩種完全不相同的溶劑進行兩次重結(jié)晶，從而避免了以前所采用色譜柱對產(chǎn)品進行純化的過程，而且能夠得到高收率、高純度的產(chǎn)品。在一些具體實例中，過程e)包括第一次用一種有機溶劑進行重結(jié)晶后，再用第二種有機溶劑進行第二次重結(jié)晶。在某些具體實例中，第一次重結(jié)晶所用溶劑包括碳氫化合物溶劑，而第二次重結(jié)晶所用溶劑包括醇類溶劑，如含C1-C4的醇。在某些特殊的實例中，第一次重結(jié)晶選用正己烷，而第二次重結(jié)晶則采用無水乙醇。在一些具體實例中，第二次重結(jié)晶要求在恒溫、恒濕條件下進行。在一些具體實例中，此處所描述的工藝過程要求分離晶體產(chǎn)品，如通過重結(jié)晶得到。在某一具體實例中，晶體產(chǎn)品可以通過過濾或傾析出有機溶劑而得到分離。此處描述的晶體產(chǎn)品可方便地通過過濾分離而得到。重結(jié)晶過程可在室溫或溫和加熱條件下進行，以使步驟d)所分離得到的晶體產(chǎn)品溶解。若需要加熱，最好溫度低于或等于6(TC。熱溶液可經(jīng)硅藻土或微孔玻璃過濾以除去微小難溶顆粒。濾液常常需要逐漸冷卻至室溫(若需加熱)，并在室溫下放置12-36小時，最好24小時，或直至足夠量的晶體產(chǎn)生。在有些情況下，溶液可能需要保存在_15°〇至25°C之間直至晶體充分析出，最好是保存在0°C至25°C之間。所溶解的材料也許在結(jié)晶之前需用活性炭脫色并過濾除去有色雜質(zhì)。在有些情況下，常加入晶種以加速其結(jié)晶。每次重結(jié)晶所得產(chǎn)品均需真空干燥以減少產(chǎn)品中的有機溶劑殘留。真空干燥溫度可選擇室溫或適宜的溫度，如《4(TC。通常晶體產(chǎn)品室溫真空干燥24小時。如此得到的高純度產(chǎn)品可用于臨床試驗和藥品標準對照品。根據(jù)上述合成路線和附圖1所示的工藝流程，合成得到抗腫瘤藥物氟萊哌素，即雙(4-氟苯基)三硫醚。f口口譜篇工，禾罕上述所得白色晶體產(chǎn)品再采用如圖2所示的工藝流程進行精制。本發(fā)明還進一步涉及氟萊哌素(純度>98%)晶體產(chǎn)品的純化精制工藝流程，此工藝流程包括a)將氟萊哌素晶體溶解到熱的(溫度《60°C)正己烷中得到其溶液。b)再將熱溶液(如通過硅藻土)進行熱過濾，必要時加熱濾液使溶液澄清。c)在一定的溫度下靜置直到溶液中有晶體析出，以得到晶體產(chǎn)品。d)分離所得的晶體產(chǎn)品(如通過過濾)，以得到純度^98%的氟萊哌素晶體。在某些具體實例中，步驟a)指在溫度^25t:到《6(TC條件下進行；在另外一些具體實例中，步驟a)指在溫度為35t:到6(TC之間進行。在一些具體實例中，在步驟b)中將濾液加熱到《60°C以使溶液澄清；在另外一些具體實例中，在步驟b)中將濾液加熱到《5(TC，或《4(TC，或《3(TC以使溶液澄清；在另外某些具體實例中，不需要進行加熱。在一些具體實例中，在步驟c)中使溶液在室溫條件下靜置直到有晶體析出；在一些這樣的具體實例中，使溶液在所希望的溫度下靜置12至36個小時，最好24小時。在特殊情況下，使溶液在室溫條件下靜置24小時。在另外的具體實例中，在步驟c)中使溶液在低于室溫的條件下靜置直到有晶體析出，通常為12至36個小時，最好24小時。有時，在步驟c)中使溶液在《25t:的恒定溫度下靜置，溫度變化不得超過±5°C。此《25"的恒定溫度通常選擇>-15"，亦或>(TC，最好是^15°C(例如，此恒定溫度選定在-15t:與25t:之間)。在一些具體實例中，此工藝過程還進一步包括e)從步驟d)所得氟萊哌素晶體產(chǎn)品用無水乙醇重結(jié)晶以得到氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)PRof)分離晶體產(chǎn)品(如，通過過濾)以得到純度^99.5%的晶體氟萊哌素。在一些具體實例中，在步驟e)中的重結(jié)晶常用熱的無水乙醇進行，且最好溫度是《6(TC，然后令熱溶液逐漸冷卻至室溫，并在室溫條件下靜置足夠長的時間及保證晶體的充分析出。在一些具體實例中，步驟e)中的重結(jié)晶要求在恒溫、恒濕條件下進行。在某些一具體實例中，步驟e)中的重結(jié)晶過程要求在室溫且恒溫恒濕的十萬級潔凈區(qū)內(nèi)進行。在最優(yōu)的情況下，步驟e)中的重結(jié)晶過程要求在恒溫、恒濕的十萬級潔凈區(qū)內(nèi)，用熱的無水乙醇進行，且溫度《60°C，然后令熱溶液逐漸冷卻至室溫，在室溫條件下靜置直至晶體充分析出。在一些具體實例中，步驟d)和/或步驟f)中的結(jié)晶產(chǎn)品通過過濾或類似方法收集，然后在室溫條件下真空干燥。在另一個方面，本發(fā)明還涉及氟萊哌素標準對照品的制備工藝流程，此工藝流程包括a)在《6(TC的溫度下，將氟萊哌素晶體溶解到正己烷中得其熱溶液。b)所得熱溶液經(jīng)硅藻土熱過濾，必要時加熱濾液使其澄清。c)將溶液在特定溫度下靜置保存直至晶體充分析出。d)所得晶體產(chǎn)品經(jīng)分離(如，通過過濾)以得到純度^98%的氟萊哌素晶體。e)從過程d)所得到的氟萊哌素晶體在恒溫恒濕的十萬級潔凈區(qū)內(nèi)用熱的無水乙醇重結(jié)晶，然后令熱溶液冷卻至室溫，在室溫條件下靜置直至晶體充分析出得到晶體產(chǎn)品。f)所得晶體產(chǎn)品經(jīng)分離(如，通過過濾)得到純度>99%或>99.5%的氟萊哌素藥物標準對照品。在一些具體實例中，在步驟e)中的重結(jié)晶常用熱的無水乙醇進行，且溫度《60°C，然后令熱溶液逐漸冷卻至室溫，在室溫條件下靜置足夠的時間直至晶體充分析出。在某些具體實例中，在步驟d)和/或步驟f)中提純得到的晶體產(chǎn)品通常在室溫條件下恒溫真空干燥。在一些特殊實例中，在步驟d)和或步驟f)中提純的結(jié)晶產(chǎn)品通常在室溫條件下恒溫真空干燥24小時。在另一個方面，本發(fā)明還涉及采用一個或一個以上本發(fā)明所述工藝后得到純度為>98%，或>99%或>99.5%的氟萊哌素晶體產(chǎn)品。本發(fā)明所描述的技術(shù)工藝流程已成功地應用于雙(4-氟芐基)三硫醚，即氟萊哌素，的大規(guī)模合成。此工藝流程在大規(guī)模生產(chǎn)中具有獨特優(yōu)勢，即避免采用費時且在大規(guī)模生產(chǎn)中難以進行的柱層析法。此工藝流程的一個更重要的優(yōu)勢是快速提純氟萊哌素及相關三硫醚衍生物，以避免這些物質(zhì)通常在慢的處理或操作過程中降解形成雜質(zhì)。此處描述的反應可用薄層色譜法(TLC)監(jiān)控起始原料的消失和/或產(chǎn)品的形成，反應也可用其他已知的標準分析技術(shù)來監(jiān)控，如高效液相色譜、液質(zhì)聯(lián)用、氣相色譜、氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等。所得產(chǎn)品的純度可用高效液相色譜內(nèi)標法或外標法方便地檢測得到，但不排除其他方法也適用于檢測。如未特別指明，本文所指的純度均為高效液相色譜檢測所得。此工藝流程用于合成生產(chǎn)其它類似三硫衍生物的可適用性本發(fā)明的氟萊哌素的合成生產(chǎn)工藝流程具有普遍適應性，能夠廣泛地應用于大規(guī)模合成其他對稱的三硫醚衍生物(分子式I)，只要芳基或芳香基或雜環(huán)基團上的取代基團沒有親核性或不能與硫轉(zhuǎn)移劑硫代二咪唑反應。如芳基或芳香基或雜環(huán)基團的芳環(huán)上可以是-F，-Cl，-Br，-1，-CONRR，，-OR",-SR，_S02R，_S02NRR，，_NRS02NRR，，-NRC(O)R，-NRC(O)0R"，-COOR"，-C(0)R，及其類似基團，其中每個R和R'代表H或取代的或未取代的Cl-C6烷基。NRR'上的R和R'可合環(huán)形成一個5-6元環(huán)，每個R"代表一個取代的或未取代的C1-C6烷基，或C2-C6烯基、炔基、雜環(huán)或其他基團；如果有兩個或更多這類取代基，這些取代基可在芐基、芳基、芳香基、稠環(huán)芐基、稠環(huán)芳基、稠環(huán)芳香基，雜環(huán)基或稠環(huán)雜環(huán)基的任何位置，而且可以在該基團不同位置上任意組合。此處列舉的三硫衍生物都可以采用本發(fā)明的生產(chǎn)工藝流程大規(guī)模合成。以下舉例說明，但并非限制本發(fā)明具體實施方式l氟萊哌素合成的詳細生產(chǎn)工藝流程起始原料和試劑合成氟萊哌素所需的起始原料和試劑見表1。表1、起始原料和試劑物料用量(體積，m)摩爾數(shù)yV-三曱基硅咪唑，d=0,956643.54.386二氯化硫，d=1.621139.42.194對-氟芐基硫醇，d=1.1575294,218正己烷1750-二氯甲烷700-詳細的工藝流程1)在5L(或10L)的三頸圓底燒瓶(或S212B變頻恒速雙層玻璃反應釜)中裝上機械攪拌器和滴液漏斗并通入氮氣。分別將經(jīng)過3A分子篩干燥過的1500ml正己烷和500ml二氯甲烷加到反應瓶中，在室溫攪拌下，加入643.5ml(4.386mol)的N-三甲基硅咪唑。待溶液攪拌均勻后，在室溫、氮氣保護和不斷攪拌的條件下緩慢滴加139.4ml(2.194mol)的二氯化硫，滴加時間為l小時。在滴加過程中有大量的白色固體形成。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌反應混合物一個小時。2)將反應混合液冷卻至ot:，在不斷攪拌和氮氣的保護下，緩慢滴加529ml(4.218mol)4-氟芐硫醇在250ml正己烷和200ml二氯甲烷中的溶液，滴加時間為一小時。滴加完畢后，用10ml的正己烷洗滌加料漏斗，并將洗滌的溶液加到反應瓶中。在零度下繼續(xù)攪拌反應混合物30分鐘。移去冷卻系統(tǒng)使反應溫度逐漸上升到室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌。滴加完畢后的總攪拌時間為3小時。TLC檢測反應的完全程度，用正己烷-乙酸乙酯40:1展開，Rf"0.45。3)反應結(jié)束后，將反應混合物通過硅藻土過濾而濾去反應形成的白色或淡黃色固體沉淀。用少量的正己烷洗滌濾餅，濾餅回收。4)合并濾液并在分液漏斗中用2000ml水、2000ml1%的碳酸鈉水溶液和2000ml水洗滌，然后再用2000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。5)所得有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾除去干燥劑。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑至干，得淡黃色固體粗產(chǎn)品。6)粗產(chǎn)品400g，用3000ml正己烷重結(jié)晶，抽濾后在真空下干燥得白色晶體產(chǎn)品。7)所得白色晶體再用1200ml無水乙醇重結(jié)晶，抽濾得到白色晶體精產(chǎn)品。8)所得白色晶體精產(chǎn)品在室溫下減壓真空干燥24小時，得到345.6g精產(chǎn)品。收率為52.5%。高效液相色譜測得純度>99.4%(歸一化法)；溶點60.761.9°C。具體實施方式2氟萊哌素合成的詳細生產(chǎn)工藝流程起始原料和試劑合成氟萊哌素所需的起始原料和試劑見表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>詳細的工藝流程1)在50L反應釜中裝上機械攪拌器和滴液漏斗并通入氮氣，分別將經(jīng)過3A分子篩干燥過的18800ml正己烷和5300ml二氯甲烷加到反應瓶中，在室溫攪拌下，加入4158ml(27.49mol)的N_三甲基硅咪唑。待溶液攪拌均勻后，在室溫、氮氣保護和不斷攪拌的條件下緩慢滴加852ml(13.41mol)的二氯化硫，滴加時間為一小時。在滴加過程中有大量的白色固體形成。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌反應混合物一個小時。2)將反應混合液冷卻至0°C，在不斷攪拌和氮氣的保護下，緩慢滴加3192ml(25.45mol)4_氟芐硫醇在1800ml正己烷和1300ml二氯甲烷中的溶液，滴加時間為一小時。在零度下繼續(xù)攪拌反應混合物30分鐘。移去冷卻系統(tǒng)使反應溫度逐漸上升到室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌。滴加完畢后的總攪拌時間為3小時。TLC檢測反應的完全程度，用正己烷-乙酸乙酯40:l展開，Rf"0.45。3)反應結(jié)束后，將反應混合物通過硅藻土過濾而濾去反應形成的固體沉淀，用少量的正己烷洗滌濾餅，濾餅回收。4)合并濾液并在分液漏斗中用10000ml水、10000ml1%的碳酸鈉水溶液和10000ml水洗滌，然后再用10000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。5)所得有機相用無水硫酸鈉干燥后過濾除去干燥劑。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑至干，得淡黃色固體粗產(chǎn)品。6)粗產(chǎn)品3071.7g，用16000ml正己烷重結(jié)晶，抽濾后在真空下干燥得白色晶體產(chǎn)PRo7)所得白色晶體再用8000ml無水乙醇重結(jié)晶，抽濾得到白色晶體即氟萊哌素精#口8)所得白色晶體精產(chǎn)品在室溫下減壓真空干燥24小時，得到2537g精產(chǎn)品。收率為63.7%。高效液相色譜測得純度為99.98%(歸一化法)；熔點61.062.1°C。具體實施方式3氟萊哌素合成的詳細生產(chǎn)工藝流程起始原料和試劑合成氟萊哌素所需的起始原料和試劑見表3。表3、起始原料和試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>工藝流程1)在100L反應釜中裝上機械攪拌器和滴液漏斗并通入氮氣，分別將經(jīng)過3人分子篩干燥過的36000ml正己垸和11000ml二氯甲烷加到反應瓶中，在室溫攪拌下，加入8880ml(62.52mol)的N-三甲基硅咪唑。待溶液攪拌均勻后，在室溫、氮氣保護和不斷攪拌的條件下緩慢滴加1775ml(27.98mol)的二氯化硫，滴加時間為一小時。在滴加過程中有大量的白色固體形成。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌反應混合物一個小時。2)將反應混合液冷卻至0°C，在不斷攪拌和氮氣的保護下，緩慢滴加6718ml(54.66mol)4-氟芐硫醇在300ml正己烷和200ml二氯甲烷中的溶液，滴加時間為一小時。在零度下繼續(xù)攪拌反應混合物30分鐘。移去冷卻系統(tǒng)使反應溫度逐漸上升到室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌。滴加完畢后的總攪拌時間為3小時。TLC檢測反應的完全程度，用正己烷-乙酸乙酯40:l展開，Rf"0.45。3)反應結(jié)束后，將反應混合物通過硅藻土過濾而濾去反應形成的固體沉淀，用少量的正己烷洗滌濾餅，濾餅回收。5)所得有機相用無水硫酸鈉干燥后過濾除去干燥劑。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑至干，得淡黃色固體粗產(chǎn)品。6)粗產(chǎn)品6500g，用20000ml正己烷重結(jié)晶，抽濾后在真空下干燥得白色晶體產(chǎn)PRo7)所得白色晶體再用13500ml無水乙醇重結(jié)晶，抽濾得到白色晶體即氟萊哌素精A口廣PRo8)所得白色晶體精產(chǎn)品在室溫下減壓真空干燥24小時，得到3343g精產(chǎn)品。收率為50.5%。高效液相色譜測得純度為99.92%(歸一化法)；熔點60.562.0°C。具體實施方式4氟萊哌素藥物標準對照品的精制過程將30g的氟萊哌素白色固體產(chǎn)品和250ml的優(yōu)級純正己烷攪拌加熱(《60°C)使其溶解，經(jīng)硅藻土趁熱過濾，再溫熱搖勻成透明溶液之后，在室溫放置24小時，令其結(jié)晶。抽濾所得白色晶體在室溫下經(jīng)真空干燥，得氟萊哌素白色晶體產(chǎn)品。高效液相色譜測得純度》99.5%。取一定量的本白色晶體，在十萬級恒溫恒濕環(huán)境中，用無水乙醇重結(jié)晶。加熱攪拌使其溶解后在室溫下靜置令其結(jié)晶。抽濾所得白色晶體在室溫下經(jīng)真空干燥24小時，得白色氟萊哌素標準對照品，含量99.856%(HPLC外標法)；熔點61.162.2°C。具體實施方式5氟萊哌素結(jié)構(gòu)鑒定用本發(fā)明所發(fā)明的合成工藝流程所得到的氟萊哌素藥物經(jīng)過對其進行元素分析，氫核磁共振譜，碳核磁共振譜，氟核磁共振譜，質(zhì)譜(EI-MS)，紅外吸收光譜和紫外_可見吸收光譜的全面綜合分析，確證了本藥物的結(jié)構(gòu)。氟萊哌素紅外光譜，氫核磁共振譜，碳核磁共振譜和氟核磁共振譜分別參見圖3-6。氟萊哌素的單晶分子結(jié)構(gòu)圖參見附圖7。用本發(fā)明所發(fā)明的合成工藝流程所得到的結(jié)晶產(chǎn)品還經(jīng)過差熱(DSC)和熱重(TG)分析；X射線單晶衍射分析(SXRD)等方法證明其結(jié)構(gòu)的正確性。這些數(shù)據(jù)優(yōu)于先前發(fā)表文章中氟萊哌素的相關數(shù)據(jù)。參見An，H.;Zhu，J.;Wang，X.-B.;Xu，X.Synthesisandanti—t咖orevalimtionofnewtrisulfidederivatives,Bioorg.Med.Chem丄ett.(2006)，16:4826-4829;seealsoAn，H.;Hu，X.-R.;Gu，J._M.;Chen，L._S.;Xu，W._M.;Mo，X._P.;Xu，W._H.;Wang，X._B.;Xu，X."Crystalstructuredeterminationofnewantimitoticagentbis(p_fluorobenzyl)trisulfide"，AAPSPharmSciTech(2008)，9:551-556。20權(quán)利要求制備分子式為(Ⅰ)的化合物的工藝流程，R-CH2-S-S-S-CH2-R(Ⅰ)，此工藝流程包括下列步驟a)將N-(三甲基硅)咪唑溶解到一種有機溶劑中，形成溶液；b)將單一純的二氯化硫加入到上述溶液中，形成含有二咪唑硫醚的反應混合物；以及c)不經(jīng)過分離，使二咪唑硫醚直接與分子式為RCH2SH的硫醇反應，得到分子式(Ⅰ)的產(chǎn)物；其中R是取代的或未取代的芳香基或雜原子芳香環(huán)基團。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝流程，其特征在于，其中每一個R是任選取代的苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的工藝流程，其特征在于，其中每一個R是4-氟苯基。4.制備生產(chǎn)分子式為(II)的化合物的工藝流程，此工藝流程包括下列步驟a)將N-(三甲基硅)咪唑溶解到一種有機溶劑中，形成溶液；b)將單一純二氯化硫加入到上述溶液中，形成含二咪唑硫醚的反應混合物；以及c)不經(jīng)過分離，使二咪唑硫醚直接與分子式為(4-F-CeH》CH^H的硫醇反應，得到分子式為(II)的產(chǎn)物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟a)中的有機溶劑包括鹵化溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟a)中的有機溶劑包括正己烷和二氯甲烷混和物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟a)中的有機溶劑正己烷和二氯甲烷比例為3:1。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟b)中的單一純二氯化硫在室溫條件下1小時滴加完畢。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟c)進一步包括將反應混和物冷卻至ot:再使二咪唑硫醚與硫醇反應。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟c)的硫醇溶解在有機溶劑中以形成溶液的形式使用。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟c)的硫醇在有機溶劑正己烷和二氯甲烷的溶液在約1小時內(nèi)滴加完畢。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的工藝流程，其特征在于，其中反應混合物保持在(TC左右，直到硫醇的正己烷和二氯甲烷溶液在約1小時滴入完畢為止。13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，步驟a)中N-(三甲基硅)咪唑的使用摩爾量相當于步驟b)中二氯化硫所用摩爾量的1.8-2.3倍。14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，步驟a)中N-(三甲基硅)咪唑的使用摩爾量相當于步驟b)中二氯化硫所用摩爾量的1.9-2.1倍。15.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，步驟c)中硫醇的使用摩爾量相當于步驟b)中二氯化硫所用摩爾量的1.8-2.3倍。16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，步驟c)中硫醇的使用摩爾量相當于步驟b)中二氯化硫所用量的1.9-2.1倍。17.根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝流程，其特征在于，進一步包括提純步驟d)，此提純步驟d)包括反應混和物的過濾及用水進行后處理。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的工藝流程，其特征在于，進一步包括提純步驟e)，此提純步驟e)包括從提純步驟d)中得到的產(chǎn)品至少經(jīng)過有機溶劑重結(jié)晶一次得到分子式為(II)的晶體產(chǎn)品。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的工藝流程，其特征在于，其中至少一次重結(jié)晶選用的有機溶劑是正己烷。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的工藝流程，其特征在于，其中提純步驟d)得到的產(chǎn)品用熱正己烷溶解得到澄清溶液，并經(jīng)硅藻土熱過濾，濾液冷卻到室溫后放置在室溫條件下直至有結(jié)晶產(chǎn)品析出。21.制備純度大于等于98%氟萊哌素晶體的工藝流程，此工藝流程包括下列步驟a)將氟萊哌素晶體產(chǎn)品溶解到熱正己烷中得到其澄清的溶液；b)過濾a)步驟獲得的澄清的溶液；c)靜置此溶液直至結(jié)晶充分析出，以得到晶體產(chǎn)品；以及d)分離晶體產(chǎn)品以得到純度大于等于98%的氟萊哌素結(jié)晶。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟a)是在^25t:到《6(rC的溫度范圍內(nèi)進行的。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟c)中溶液在室溫條件下靜置24小時。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的工藝流程，其特征在于，還進一步包括下列步驟e)從步驟d)得到的氟萊哌素晶體產(chǎn)品用熱的無水乙醇重結(jié)晶然后逐漸冷卻到室溫以使晶體產(chǎn)品析出；f)分離晶體產(chǎn)品，以得到純度大于等于99.5%的氟萊哌素結(jié)晶。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟e)要求在恒溫、恒濕的條件下進行。26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟b)還包括加熱濾液使其澄清的步驟。27.制備氟萊哌素標準對照品的工藝過程，此工藝過程包括下列步驟a)將氟萊哌素晶體產(chǎn)品溶解到熱正己烷中以得到其澄清溶液；b)過濾a)步驟所獲得的澄清溶液；c)靜置此溶液直至結(jié)晶充分析出，以得到晶體產(chǎn)品；d)分離晶體產(chǎn)品以得到純度大于等于98%的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)品；e)從步驟d)得到的氟萊哌素晶體產(chǎn)品用熱無水乙醇重結(jié)晶，然后逐漸冷卻到室溫，在恒溫、恒濕條件下靜置以得到晶體產(chǎn)品。f)分離晶體產(chǎn)品，得到純度大于等于99.5%的氟萊哌素標準對照品。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的工藝過程，其特征在于，進一步包括從步驟d)和步驟f)中得到的晶體產(chǎn)品在室溫條件下真空干燥24小時。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的工藝流程，其特征在于，其中步驟b)還包括加熱濾液使其澄清的步驟。30.—種制備高純度的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)品的方法，其特征在于采用如權(quán)利要求1、4、21或者27之一個或一個以上所描述的工藝流程制備純度大于等于98%的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)PRo31.—種制備高純度的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)品的方法，其特征在于采用如權(quán)利要求1、4、21或者27之一個或一個以上所描述的工藝流程制備純度大于等于99%的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)PRo32.—種制備高純度的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)品的方法，其特征在于采用如權(quán)利要求1、4、21或者27之一個或一個以上所描述的工藝流程制備純度大于等于99.5%的氟萊哌素結(jié)晶產(chǎn)全文摘要本發(fā)明涉及抗癌藥物氟萊哌素及有機三硫醚衍生物的合成生產(chǎn)工藝。本發(fā)明涉及大規(guī)模合成和生產(chǎn)抗癌藥物，氟萊哌素，即雙(4-氟芐基)三硫醚及相應三硫醚衍生物的工藝流程。同時還涉及制備高純度及可提高穩(wěn)定性的氟萊哌素產(chǎn)品的分離和純化工藝過程。文檔編號C07C323/07GK101786974SQ20091000610公開日2010年7月28日申請日期2009年1月23日優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日發(fā)明者安浩云,莫小鵬申請人:美國艾森生物科學公司