專(zhuān)利名稱(chēng)：二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二環(huán)[3丄0]己烷衍生物的制備方法，該物質(zhì)可以用作代 謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及該方法過(guò)程中制備的新型中間 體化合物，并涉及(+)-(1凡2&5&65>2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3丄0]己烷 -2，6-二羧酸的鹽酸鹽，及其多晶型物。
背景技術(shù)：
包括谷氨酸在內(nèi)的興奮性氨基酸調(diào)節(jié)著哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 多種生理過(guò)程，例如長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(學(xué)習(xí)和記憶)、突觸可塑性的發(fā) 展、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)和感知覺(jué)。谷氨酸經(jīng)由至少兩種不同類(lèi)型的受體發(fā)揮作用。 一類(lèi)由起配體門(mén) 控離子通道作用的離子型谷氨酸(iGlu)受體組成。第二類(lèi)是G蛋白 或第二信使結(jié)合的"代謝型"谷氨酸(mGhiR)受體。兩類(lèi)受體看起 來(lái)均沿著興奮性路徑來(lái)調(diào)節(jié)正常突觸傳遞，并且還在發(fā)育過(guò)程和整個(gè) 生命中參與突觸連接的修飾。Schoepp, Bockaert和Sladeczek， 7Ve"(is /" 尸/zar附aco/. Sc/" 11， 508 (1990); McDonald禾口 Johnson, 5naz." / ese<arc/z 腸'簡(jiǎn)，15,41 (1990)。各種官能化二環(huán)[3丄0]己烷衍生物化合物已被認(rèn)可為mGluR調(diào)節(jié) 劑。mGluR調(diào)節(jié)劑可以在治療上用于治療或預(yù)防以下疾病精神疾病、 精神分裂癥、焦慮癥及相關(guān)疾病、抑郁癥、狂躁抑郁癥(bipolar disorder) 和癲癇；和神經(jīng)疾病，例如藥物依賴(lài)、認(rèn)知障礙、阿耳茨海默(氏)病、 亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌強(qiáng)直相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、大腦 衰竭、脊髓病和頭部外傷。例如，2001年12月25日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利(2) Ci-io院基；(3) <:3.8環(huán)垸基；和(4) C3.8環(huán)烷基-d.5烷基；<428專(zhuān)利指出，該發(fā)明的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光學(xué)異構(gòu)形式的。M28專(zhuān)利還公開(kāi)了某種分子式如下的新型中間體其中W如上文所定義。2000年12月12日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利第6,160,009號(hào)公開(kāi)了一類(lèi)分子 式如下的官能化二環(huán)[3丄0]己烷衍生物，其在治療上可以用作mGluR 激動(dòng)劑其中ie和ie可以共同表示o。1998年5月12日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利第5,750,566號(hào)公開(kāi)了分子式如 下的mGluR激動(dòng)劑5o2h其被稱(chēng)為L(zhǎng)Y 354740上述公開(kāi)的mGluR調(diào)節(jié)劑及中間體的制備已經(jīng)公開(kāi)于前述專(zhuān)利、 Nakazato等人,《/ Cfe附.，2000， 43, 4893-4909和WO 02/00595 (以 英文公開(kāi)為EP 1 295 862)。但是，這些公開(kāi)的合成具有使其不適于大 規(guī)模生產(chǎn)的缺點(diǎn)。例如，'428專(zhuān)利和Nakazato公開(kāi)的合成要求制備外 消旋中間體，隨后必須進(jìn)行包括HPLC的復(fù)雜分離步驟，導(dǎo)致生產(chǎn)率 低下。通常，已知合成方法還需要使用昂貴和危險(xiǎn)的試劑，例如必須 以化學(xué)計(jì)量存在的Pd(OAc)2和(PhSe)2，以及CH2N2。 Nakazato的合成 方法還需要在高溫(145°C )下使用H2S04強(qiáng)烈水解5天作為合成的最 后步驟，導(dǎo)致產(chǎn)率低下，并且需要從乙內(nèi)酰脲衍生物前體中艱難地分 離出最終產(chǎn)物。人們將會(huì)認(rèn)識(shí)到，美國(guó)專(zhuān)利第6,333,428號(hào)、第6,160,009號(hào)和第 5,570,566號(hào)公開(kāi)的mGluR調(diào)節(jié)劑可以用作治療劑。因此，需要開(kāi)發(fā)這 些化合物的制備方法，其很容易經(jīng)得起擴(kuò)大規(guī)模，并使用低成本、相 對(duì)安全的試劑，從而能夠?qū)嶋H應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。申請(qǐng)人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)對(duì)映異構(gòu)純官能化二環(huán)[3丄0]己烷衍生物 mGluR調(diào)節(jié)劑和對(duì)映異構(gòu)純中間體化合物的新的合成方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及分子式(I)的官能化二環(huán)[3丄0]己烷衍生物mGluR調(diào) 節(jié)劑及其藥物可接受鹽的新的合成方法其中Ri和I^獨(dú)立地選自(1) 氫，(2) Ci"o綜基，(3) C3-8環(huán)烷基，和(4) -((2112)11-苯基，其中n為1或2，并且所述的垸基、環(huán)垸基和苯基是未取代的，或者被 一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C"烷基或C,-6烷氧基取代；X選自(1) 卣素，和(2) 氫；并且Q為-CH2-或-C(K))-。本發(fā)明進(jìn)一步涉及分子式(II)的化合物及其鹽的新的方法:其中R"選自(1) -OH，(2) -0-Ra，和 。)-NRbRc，其中Ra選自(a) Cwo烷基，和(b) C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) Cwo烷氧基，(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Clk 烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、d.u)烷氧基、d.h)烷基或鹵素取代，和(vii) NReRf; Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 氫(b) d-k)烷基，和(c) C3-8環(huán)烷基，并且當(dāng)Rb、 Re、 Re和Rf為Cwo烷基或C3-8環(huán)烷基時(shí)，所 述的Cwo烷基和C3.8環(huán)垸基是未取代的，或者被一個(gè)或 多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cwo烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cw。烷氧基、d.u)垸基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、d.K)垸基或鹵素取代，和(vi) NRgRh;其中Rg和Rh為氫、Cwo垸基或C3.8環(huán)垸基；或者Rb和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cwo烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo垸氧基、d.H)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和 (vi) NRgRh，Rd為氫或CLH)烷基；x選自(1) 鹵素，和(2) 氫；并且R4選自(1) 氫，
(2) Cwo烷基，
(3) Si-(R9)(R!o)(R11)，
(4) C(=0)-R12，
(5) CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或
多個(gè)選自硝基、鹵素、Cw。烷基和d-H)烷氧基的取代基取代，
(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X，-R14，
(7) 四氫吡喃基，
其中R9、 RW和R"各自為d.u)垸基或苯基，R"選自本發(fā)明還涉及分子式(XII)的化合物:
<formula>formula see original document page 29</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體(xir)以及它們的鹽的新的制備方法:<formula>formula see original document page 29</formula>
其中RS和X如上文所定義。
分子式(11)、 (XII)和(Xir)的化合物是分子式(I)的mGluR
調(diào)節(jié)劑的合成中制備的中間體。使用化合物(xn)和(xir)形成分
子式(I)的mGluR調(diào)節(jié)劑的方法公開(kāi)于前述的'566、 M28和<009 專(zhuān)利以及Nakazato等人,《/C7^m.， 2000， 43， 4893-4909。本發(fā)明還
p為1或2;
q為選自1-10的整數(shù)；以及 X'為O或化學(xué)鍵。涉及本發(fā)明的合成過(guò)程中制備的某些新的中間體。


結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，其中
圖1是(+Hl凡2&5&65)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧 酸鹽酸鹽晶形的X射線(xiàn)粉末衍射(XPRD)圖；和
圖2描繪(+)-(1凡2&5&65)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己垸-2,6-二
羧酸鹽酸鹽晶形的差示掃描量熱曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明涉及分子式(I)的官能化二環(huán)[3丄0]己垸衍生物及其藥物
可接受鹽的制備方法
其中R^和W獨(dú)立地選自
(1) 氫，
(2) Ci"o院基，
(3) (^3.8環(huán)烷基，和
(4) -(012)11-苯基，
其中n為l或2，并且所述的烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的，或者被
一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、CL6烷基或d-6垸氧基取代；
X選自
(1) 卣素，禾口
(2) 氫；并且
Q為-CH2-或-C(K))-。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供分子式(IA)的化合物的制備方<formula>formula see original document page 31</formula>
其中X、 Ri和W如上文所定義。
在該實(shí)施方式中，本發(fā)明包括氧化分子式(II)的中間體化合物:
ho
々,,
(II)
5)r4
其中X、 113和R"卩上文所定義； 形成分子式(IV)的化合物
feR4
(IV)
使分子式(IV)的化合物的羥基脫保護(hù)，形成分子式(V)的化合
物:<formula>formula see original document page 31</formula>
和使分子式(V)的化合物與分子式(VI)的化合物反應(yīng)
<formula>formula see original document page 31</formula>
其中RS和RS各自獨(dú)立地選自
(1) 氫，
(2) Ci"o院基，
(3) C3-8環(huán)垸基，和
(4) (CH2)m-苯基，
其中m為0、 l或2，并且R7選自
(1) 氫，和
(2) Si-(R9)(R,(R11)，其中R9、 R^和R"各自為CwQ烷基或苯
基；
得到分子式(VII)的化合物-
隨后氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物:
隨后將分子式(IX)的化合物轉(zhuǎn)化成預(yù)期的分子式(IA)的化合
物
其中X、 W和RS如上文所定義。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，X為氟。 在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，X為氫。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，W和R2 為氫。
將其轉(zhuǎn)化成分子式(IX)的化合物:在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，W為甲
氧基、乙氧基或芐氧基。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，優(yōu)選的 R4基團(tuán)為T(mén)BS、 tms禾nTES。優(yōu)選的R7基團(tuán)為tms。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，RS和R6 選自甲基和苯基。優(yōu)選R、R6。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，將化合 物(IX)轉(zhuǎn)化成化合物(I)的步驟包括化合物(IX)的水解。
本發(fā)明還涉及分子式(I)的mGluR調(diào)節(jié)劑的合成過(guò)程中制備的分 子式(vn)、 (VIII)和(IX)的新的中間體化合物及其鹽
在化合物(vn)、 (vm)和(ix)中，r3、 r5、 R6和x如上文所定義。
本發(fā)明還提供分子式(II)的中間體化合物及其鹽的制備方法
其中R3、 X和W如上文所定義。在該方法中，使分子式(X)的化合 物發(fā)生環(huán)氧化
33其中X為氫，RS如上文所定義，例如，優(yōu)選在金屬催化劑(如VO(acac)2)的存在下，使其與過(guò)氧化物如特丁基氫過(guò)氧化物或其它氧化劑(包括例如過(guò)苯甲酸和過(guò)乙酸的過(guò)酸)發(fā)生反應(yīng)?；衔?X)的羥基可以隨后用例如TBS或TMS進(jìn)行保護(hù)，生成分子式(XI)的化合物
其中X為氫，W如上文所定義。該化合物隨后可以被氟化(其中X為氟)。另外可選地，化合物(X)可以首先被氟化(其中X為氟)。隨后使氟化的化合物發(fā)生上文所述的環(huán)氧化。
另外可選地，環(huán)氧化物衍生物的生成可以通過(guò)與鹵素源的反應(yīng)經(jīng)由鹵代醇而發(fā)生。例如，可以使分子式(X)的化合物與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，隨后用堿處理，然后分離出環(huán)氧化物產(chǎn)物。
隨后使保護(hù)的環(huán)氧化物衍生物(XI)與適合的堿在路易斯酸的存在下發(fā)生反應(yīng)，提供分子式(II)的化合物
其中X、 RS和W如上文所定義。隨后可以使化合物(II)氧化，得到化合物(IV):
隨后根據(jù)上述步驟使其發(fā)生轉(zhuǎn)化，形成分子式(IA)的化合物。另外可選地，可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法將分子式(IV)的
化合物轉(zhuǎn)化成分子式(IA)的化合物。例如，Nakazato， 乂 C/2em.2000， 43, 4893-4909在第4898頁(yè)的方案5中說(shuō)明了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。Nakazato教導(dǎo)方法要求形成二硫代酮縮醇，隨后形成乙內(nèi)酰脲衍生物。
美國(guó)專(zhuān)利第6,160,009號(hào)在第8-13欄描述了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。反應(yīng)經(jīng)由乙內(nèi)酰脲衍生物進(jìn)行。
在分子式(II)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，W為甲氧基、乙氧基或芐氧基。
在分子式(II)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，X為氟。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，X為氫。
在分子式(II)的化合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，優(yōu)選的R4基團(tuán)為T(mén)BS、 TMS禾口TES。
在該方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物(II)的氧化包括使化合物(II)與RuCl3和氧化劑接觸。優(yōu)選的氧化劑為漂白劑。優(yōu)選的漂白劑為NaClO。
本發(fā)明還涉及分子式(XA)、 (XI)、 (IVA)和(II)的新的中間體化合物，如以下所描述
《 (IVA)
;和
35ho h ^
柳
6r4 。
在化合物(XA)、 (XI)、 (IVA)和(II)中，R3、 X和R4如上文所定義。
本發(fā)明還涉及分子式(XII)的中間體烯酮化合物
h ^
'"cor3 (xii)
o
及其對(duì)映異構(gòu)體(xn'):
以及它們的鹽的制備方法，其中W和X如上文所定義。
在該分子式(XII)的化合物的制備方法的實(shí)施方式中，使分子式(II)的化合物發(fā)生反應(yīng)
y x
其中X 、RS和W如上文所定義，形成具有離去基團(tuán)R8的分子式(XIII)
的如下化合物
X
ho. = f
H _
麗"COR3
(x川)
bR4
吊汰
其中RS選自
(1) 卣素，和
(2) 0-S02-R12，其中1112選自(a) Ci-i。烷基，
36(b) d-u)全氟烷基，
(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、Cwo垸基或Cw。烷氧基的取代基取代。
之后，除去W基團(tuán)，生成如下的羥基酯衍生物(XIV):
隨后使其氧化，生成預(yù)期的分子式(XII)的[3丄0]-二環(huán)-a,卩不飽
在該分子式(xir)的化合物的形成方法的實(shí)施方式中，使分子式(II)的化合物氧化，形成分子式(IV)的化合物
<formula>formula see original document page 37</formula> (iv)
其中X 、 113和114如上文所定義。隨后使化合物(IV)發(fā)生消除反應(yīng)，
例如與堿(如DBU)發(fā)生反應(yīng)，得到分子式(xir)的化合物
<formula>formula see original document page 37</formula>
其為對(duì)應(yīng)于分子式(XII)的化合物的對(duì)映異構(gòu)體體。
可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法將分子式(xn)或(xn，)的烯
酮化合物轉(zhuǎn)化成分子式(I)的化合物。例如，Nakazato"MW. C/ze/w.2000， 43， 4893-4909在第4898頁(yè)的方案5中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(IA)的化合物。
美國(guó)專(zhuān)利第5,750,566號(hào)在第12列的方案IV中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q為CH2。Dominguez等人，T^ra/^raw: A戸me^7, 1997, 8, 511-514在第513
的方案2中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q為CH2。該方法需要形成乙內(nèi)酰脲衍生物。
在分子式(xn)和(xir)的化合物的合成的優(yōu)選實(shí)施方式中，
RS為甲氧基、乙氧基或芐氧基。
在分子式(xn)和(xn')的化合物的合成的優(yōu)選實(shí)施方式中，x為氟。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，x為氫。
在分子式(xn)和(xir)的化合物的合成中，優(yōu)選的RM呆護(hù)基
為T(mén)BS、 TMS禾口TES。
在分子式(xn)和(xir)的化合物的合成中，優(yōu)選的RS基團(tuán)包括o-甲苯磺?；?對(duì)甲苯磺?；?、o-甲磺?；蚾-三氟甲基磺酸酯
(triflate)。
本發(fā)明還涉及分子式(I)的化合物的鹽酸鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，鹽酸鹽是其中X為氟，W和W均為氫時(shí)分子式(I)的化合物的
鹽，所述的化合物用(r)表示
其為(+)-(l及，2&5&65)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3丄0]己垸-2,6-二羧酸。本
發(fā)明還涉及新的化合物(r)鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"斯特雷克爾合成反應(yīng)"或"斯特雷克爾反應(yīng)"
是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備a-氨基腈的有機(jī)合成反應(yīng)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"基本對(duì)映異構(gòu)純的形式"是指預(yù)期的對(duì)映異構(gòu)體以相對(duì)于不希望的對(duì)映異構(gòu)體至少為50%的e/e(對(duì)映異構(gòu)過(guò)量值)存在。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"路易斯酸"指的是能夠接受電子的化合物。
38如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指多不飽和芳香烴取代基，其可以 是單環(huán)的，或者是稠合或共價(jià)連接在一起的多環(huán)(優(yōu)選1至3環(huán))。芳 基非限定性的例子包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指環(huán)鏈上具有至少一個(gè)雜原子(氮、 氧或硫)的多不飽和芳香環(huán)。雜芳基可以是單環(huán)的，或者是稠合或共
價(jià)連接在一起的多環(huán)(優(yōu)選1至3環(huán))。雜芳基非限定性的例子包括吡
咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧錠、呋喃、吡喃、噁唑、異噁唑、
嘌呤、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、吲哚和類(lèi)似物。
當(dāng)此處所定義的雜芳基被取代時(shí)，取代基可以鍵合到化合價(jià)允許
取代的雜芳基環(huán)上的碳原子或者環(huán)上的雜原子(如氮、氧或硫)上。
優(yōu)選地，取代基鍵合到環(huán)上的碳原子上。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"卣素"是指氟、氯和溴。優(yōu)選的鹵素為氟。 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷基"本身或作為其它取代基的一部分，是
指具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如，Cw。垸基表示具有1 至10個(gè)碳原子的烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基和類(lèi)似物。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"本身或作為其它取代基的一部分， 是指O-垸基，其中烷基如上文所定義，包括直鏈或支鏈烷基。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"本身或作為其它取代基的一部分， 是指具有指定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)烴基(例如，(:3.8環(huán)烷基表示具有3 至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基)。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥物可接受"是指分子實(shí)體和組合物"通常 被認(rèn)為是安全的"，例如，當(dāng)用其為人體給藥時(shí)，其在生理上可耐受， 通常不會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏或類(lèi)似的不良反應(yīng)，如胃部不適、頭暈和類(lèi)似反應(yīng)。 優(yōu)選地，如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥物可接受"是指被美國(guó)或州政府的管 理機(jī)構(gòu)認(rèn)可，或者列舉在美國(guó)藥典或其它公認(rèn)的用于動(dòng)物特別是人的
藥典中o
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法如下列方案l所描述。
39<formula>formula see original document page 40</formula>另外可選的氧化劑包括間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)。生成的過(guò)氧 化物3得到的是反式異構(gòu)體。
另外可選地，反式羥基酯1可以首先進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，生 成的過(guò)氧化物2'隨后可以氟化成化合物3。
環(huán)氧化還可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMSO和水的混合物)中用 鹵化劑如NBS或NIS對(duì)1 (或氟代化合物2)進(jìn)行處理而實(shí)現(xiàn)。隨后 化合物l形成鹵代醇衍生物，其用堿(如DBU)來(lái)環(huán)化，形成環(huán)氧化 物。
在適當(dāng)?shù)臈l件下，如在咪唑和DMF中，用保護(hù)基R4 (例如甲硅 烷保護(hù)基，如氯化叔丁基二甲基硅垸(TBSCl))對(duì)3的羥基進(jìn)行保護(hù)， 生產(chǎn)保護(hù)的環(huán)氧化物4，如下圖所示
保護(hù)的環(huán)氧化物4隨后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)環(huán)丙烷化反應(yīng)。 在路易斯酸如Et3Al的存在下加入堿，進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)在約 -5(TC下發(fā)生。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，首先將化合物4用Et3Al處理，隨后逐滴加 入LiHMDS。反應(yīng)在-2(TC至-8(TC的溫度下進(jìn)行0.5至6小時(shí)。優(yōu)選的 時(shí)間為約l小時(shí)。優(yōu)選的溫度為約-6(TC。另外可選的可用于反應(yīng)的路 易斯酸包括RTi(OR》、R2Ti(OR)2、 RA1X2或RA1X，其中X為鹵素或 無(wú)機(jī)基，并且每個(gè)R均為烴基。示范性的路易斯酸包括Al(OiPr)3、 Ti(OiPr)4、 BF3醚合物、Et2Zn、 Et3Al禾卩Sc(OTf)3。得到預(yù)期對(duì)映異構(gòu) 形式的化合物5。<formula>formula see original document page 42</formula>
氧化生成的游離醇，脫去保護(hù)基，得到二環(huán)羥基酮7(化合物n)。 優(yōu)選的氧化劑包括試劑級(jí)次氯酸鈉溶液或市售漂白劑。反應(yīng)可以在o°c
下，在存在催化量的RuCl3和乙酸(1.5當(dāng)量)的條件下，在乙腈中進(jìn) 行。隨后除去過(guò)量的次氯酸鈉(例如，用異丙醇停止)。向乙腈溶液 中加入酸(例如20mol。/。的1MHC1)，切除保護(hù)基R4。
<formula>formula see original document page 42</formula>
化合物7可以通過(guò)與二醇衍生物反應(yīng)而保護(hù)成縮酮。優(yōu)選的117基 團(tuán)為T(mén)MS。
<formula>formula see original document page 42</formula>
反應(yīng)在約0'C至約-1(TC下在存在酸(例如，0.1當(dāng)量)的條件下反 應(yīng)。優(yōu)選的酸為T(mén)fOH或TfOTMS。 對(duì)仲醇8進(jìn)行氧化，生成酮9。 R6
<formula>formula see original document page 42</formula>
氧化劑
氧化反應(yīng)可以在任意氧化條件如Swem條件下進(jìn)行。另外可選地， 氧化可以在0。C至室溫下，在RuCl3 (0.5mol%)的存在下，在乙腈和 乙酸中用NaClO來(lái)進(jìn)行。隨后使化合物9與氨發(fā)生斯特雷克爾氨基酸反應(yīng)。反應(yīng)可以在室 溫下與氨在醇溶劑(例如甲醇)中進(jìn)行。
隨后，可以在-l(TC至(TC下加入TMSCN。在酸的存在下，TMSCN 可以用KCN/NaCN來(lái)代替?？梢允褂免伝衔锶绠惐趸?(Ti(OiPr)4)來(lái)促進(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)選擇性非常高的所需的 氨基腈10。
化合物10隨后進(jìn)行水解，得到2-氨基-6-氟二環(huán)[3丄0]己垸(化合 物ll)。
使用乙酸和8M HC1的1:3的混合物使水解反應(yīng)在75。C下進(jìn)行5 小時(shí)。另外可選地，反應(yīng)可以在約10(TC下在60。/。 H2S04的存在下進(jìn) 行約2小時(shí)，或者另外可選地，在6(TC下用乙酸/H2S04處理約2小時(shí)。
之后，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，分離出鹽酸鹽形式的預(yù) 期化合物ll。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法如下列方案2所說(shuō)明。
h2nkv^ 'conb
h
10
60-802 c h n,
COsR3
11
方案2<formula>formula see original document page 44</formula>
其中X、 R3、 114和118如上文所定義。
在方案2中，光學(xué)活性反式羥基酯12根據(jù)上文方案1的教導(dǎo)獲得。 以非對(duì)應(yīng)異構(gòu)選擇性的方式進(jìn)行12的環(huán)氧化，得到環(huán)氧化物13，保護(hù) 13中的羥基，得到14，用路易斯酸處理14，之后用堿處理，生成二環(huán) [3丄0]化合物15。使用公開(kāi)于Partridge等人，Og. 1985, 83， 44的 對(duì)映異構(gòu)體，合成對(duì)映異構(gòu)體13、 14和15。
將單保護(hù)的[3丄0]二環(huán)二醇15 (相當(dāng)于方案l中的5)轉(zhuǎn)化為二環(huán) [3丄0]二環(huán)a，P-不飽和酮。在本方案中，將醇15中的羥基轉(zhuǎn)變成離去 基團(tuán)R8，除去保護(hù)基R4，得到羥基酯17。合適的RS離去基團(tuán)包括磺 酸鹽(例如，對(duì)甲基苯磺酸鹽)和鹵化物。RS離去基團(tuán)的消除導(dǎo)致17 被氧化，得到[3丄0]二環(huán)a,P-不飽和酮18，根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利第5,750,566 號(hào)、第6,333,428號(hào)和第6,160,009號(hào)以及Nakazoto等人,J. Met/. CTzem., 2000,43,4893-4909的教導(dǎo)，18可以用來(lái)合成mGluR激動(dòng)劑19 (相當(dāng) 于方案l中的11)和20。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法如下列方案3所說(shuō)明。
方案315 21 22
其中X、 113和114如上文所定義。方案3說(shuō)明了烯酮18 (來(lái)自方案2) 的對(duì)映異構(gòu)體的合成。
上述化學(xué)結(jié)構(gòu)包括各種光學(xué)純形式或光學(xué)混合物形式的對(duì)映異構(gòu)體。
本文所述方法中的起始原料和試劑是市售或文獻(xiàn)中已知的，或者 可以根據(jù)文獻(xiàn)所述的類(lèi)似化合物的方法來(lái)制備。進(jìn)行反應(yīng)和提純生成 的反應(yīng)產(chǎn)物所需的技術(shù)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。提純步驟包 括結(jié)晶、蒸餾、正相或反相色譜。
提供下列實(shí)施例的目的僅在于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而并非限制本 發(fā)明。實(shí)施例1-10說(shuō)明方案1的方法。實(shí)施例11-15說(shuō)明方案2的方 法。實(shí)施例16和17說(shuō)明方案3的方法。
實(shí)施例1
氟代「( 1/ ,5i )-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1 -基l乙酸甲酯2
LDA ^==^，6 V FN(S。2Ph)2' W V
1 2
>96%ee
向二異丙基胺(10.8mL， 76.8mmo1)的THF (28mL)溶液中加 入丁基鋰溶液(28.2mL， 70.4mmol，己烷中2.5M)，用時(shí)40分鐘以 上，其間內(nèi)部溫度保持在(TC至5i:。將生成的溶液在0'C下攪拌3分 鐘，隨后用干冰-丙酮浴冷卻至-78-C 。向LDA溶液中逐滴加入酯1(5.00 g， 32.0mmo1)的THF (41.3 mL)溶液，用時(shí)45分鐘以上，其間內(nèi)部 溫度保持在-73'C以下，將生成的溶液在-78-C下攪拌20分鐘，形成二 價(jià)陰離子的橙色(或深橙色)溶液。向單獨(dú)的燒瓶中裝入N-氟代 benzenesulfonimide (14.1 g， 44.8腿ol)和THF (62 mL)，將生成的 溶液用液氮-丙酮浴冷卻至-96"C。將二價(jià)陰離子溶液通過(guò)滴液漏斗加入 到氟化劑懸浮液中，用時(shí)l小時(shí)以上，其間內(nèi)部溫度保持在約-95"C。將漏斗和燒瓶用2.5 mLTHF沖洗到反應(yīng)混合物中。將生成的混合物在 -961:下攪拌1小時(shí)，隨后升溫至-80'C，用時(shí)30分鐘以上。緩慢加入 乙酸(11 mL)的THF (5 mL)溶液，用時(shí)7分鐘以上。加入MTBE (100 mL )后，使混合物升溫至室溫。過(guò)濾除去生成的固體，并用MTBE (70mLx6)徹底洗滌。再次過(guò)濾合并的濾液和洗滌液，并通過(guò)HPLC 進(jìn)行分析。確定化學(xué)產(chǎn)率為86%。濾液經(jīng)過(guò)短的硅膠塞，塞子用MTBE (200 mL)洗滌。將合并的MTBE溶液減壓濃縮。殘余物溶解在EtOAc (250 mL)中，用飽和NaHC03水溶液(170mL)洗滌。水層用EtOAc (60mLx2)反萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水(60mL)洗滌，并用 Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗酯，對(duì)其進(jìn)行球到球(bulb to bulb) 蒸餾(1.6托)，得到黃色油狀酯。通過(guò)進(jìn)一步快速硅膠柱層析，得到 無(wú)色油狀的分析純樣品。
lH NMR (400 MHz, CDCI3): S 5.84 (n^ 1 H)， 5.55 (叫1 H), 4.95 (dd, /= 48.8， 5.5 Hz, 1 H), 4.49 (dt, / =7.2,4.6 Hz， 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.11 (dm^ / = 24.4 Hz, 1 H)， 2.75 (取1 H), 2.51 (s, 1 H)， 2.33 (叫1H); 13C NMR (101 MHz, CDC13): S 170.02 (d, / = 24.1 Hz)， 132.27， 126.13 (d， / = 5.0 Hz), 89.52 (d, / = 188.0 Hz), 73.92 (d， ■/ = 4.0 Hz)， 57.12 (d, / = 20.1 Hz)， 52.64,41.85; l爾NMR (376 MHz, CDCI3):-196.5; IR (film) 3409,3059, 1744,1439,1288,1209,1153,1099,1048, 951,733 cm—1; [a] g = —123.5 (c 1.02， CHC13).
實(shí)施例2
氟代「(l/ ,2S,3凡55)-3-羥基-6-氧二環(huán)「3丄01己-2-基l乙酸甲酯3
f^W,e V。(aCaC)2 ^N^，e
b)H bH 2 3
在(TC下向烯烴2 (1.92kg, ll.Omol)的甲苯(4.83L)溶液中加 入乙酰丙酮氧釩(VO(acac)2， 58.3 g， 0.22 mol)。在0。C下將TBHP溶 液(癸垸中5.7M， 38.6 mL)加入到該溶液中后，使生成的懸浮液升 溫至14"C。將另外的TBHP溶液(癸垸中5.7M， 4.36 L)緩慢加入到 反應(yīng)混合物中，用時(shí)50分鐘以上，其間物料溫度保持在14-28°C。將 生成的懸浮液繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后在4(TC下加熱8小時(shí)。用OX:下 緩慢加入的Na2S203水溶液(2.95 kg Na2S2Ojn 4.71 kg H20)終止過(guò)
46量的TBHP。將生成的混合物在2(TC下攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)試紙確認(rèn)過(guò) 氧化物的消失。水層用EtOAc (9.42Lx2)分離并萃取。合并的有機(jī)溶 液用鹽水(6.33 L)洗滌。鹽水層用EtOAc (3.42 Lx4)反萃取。對(duì)合 并的有機(jī)溶液進(jìn)行GC化驗(yàn)，表明生成產(chǎn)物3。濃縮合并的有機(jī)溶劑， 并通過(guò)硅膠層析在過(guò)濾罐中提純生成的殘余物(首先用己烷/EtOAc (4/1)，隨后用純EtOAc洗脫)。通過(guò)快速硅膠柱層析(己烷/MTBE)， 隨后通過(guò)重結(jié)晶(EtOAc)制備淺黃色結(jié)晶狀的分析純樣品
mp 31-33 。C; lH NMR (400 MHz, CDCI3) S 5.01 (dd， / = 48.3' 3.9 Hz， 1 H), 4.13 (br s, 1 H), 3.86 (s' 3 H)， 3.71 (m> 1 H)' 3.59 (叫1 H), 2.77 (dd， J = 32.8,3.9取1 H), 2.30 (br s， 1 H), 2.11 (m， 2 H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) S 168.4 (d， ■/= 24.1 Hz), 88.1 (d， 186.1 Hz), 73.2 (d， /= 1.6 Hz), 58.4,57.1 (d, J = 5.6 Hz)， 52.8， 51.6 (d, / = 19.3 Hz)， 37.7 (d, J = 1,6 Hz);飾NMR (376 MHz, CDCI3) S -200.8 (dd, / = 48.3,32.8 Hz); LRMS 'n/z 191 (M + 1), 189 (M - 1), 172 ([M — H2O],, 59 ([COOCH3]+,基峰 )；[cc]g--56(cl.0,CHCl3).
分析以CsHuF04C計(jì)算
C， 50.53; H， 5.83; F， 9.99 結(jié)果C， 50.36; H， 5.92; F， 10.05
實(shí)施例2A
「(1凡25.3/ .5^-3-羥基-6-氧二環(huán)「3.1.01己-2-基l乙酸甲酯
Q^C02CH3 i)NBS,濕隨,rt,6,5h H^^co2CH3
-二 ii) DBU, CH2CI2， rt, 18 h ^/"""^
OH i
OH
2, 3' dr>10:1 (NMR)
在室溫下向濕DMSO (1.2mLDMSO中6.4pLH20)中的烯烴2， (50.0 mg， 0.320腿ol)中加入NBS (68.4 mg， 0.384 mmol)。將生 成的溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)后，另外加入10mgNBS。將反應(yīng)物在 室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，用EtOAc稀釋?zhuān)⒂肏20洗滌。水層用EtOAc 萃取(2次)，合并的有機(jī)層用Na2S04干燥。減壓除去溶劑，將生成 的殘余物溶解在CH2C12 (1.2 mL)中。將DBU(57.4^iL， 0.384 mmol) 加入到溶液中，在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸去溶劑后，通過(guò)快速硅膠柱 層析提純生成的殘余物，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的環(huán)氧化物3，，
其不能通過(guò)層析分離。主要異構(gòu)體的光譜數(shù)據(jù)如下NMR (CDC13， 400 MHz) 5
3.80 (dd, / = 11.6, 5.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.65 (m， 1 H), 3.61 (取1 H), 2,68 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1 H)， 2.36 (d, /= 11.6 Hz, 1 H), 2.26 (dd, /= 15.7, 7.2 Hz, 1 H), 2.20 (dd， /= 15.7， 8.4 Hz, 1 H)' 2.11 (d, / =15.3 Hz, 1 H), 2,02 (dd, / = 153, 5.6 Hz, 1 H).
在類(lèi)似的反應(yīng)條件下，也可以制備下列環(huán)氧化物
,C02CH3 j) NBS,濕DMSO， rt, 3 h
ii) DBU， CH2CI2, rt, 19h
yC02CH3 i) NBS,濕DMSO， rt, 17 h
i F ii) DBU, CH2CI2, rt, 24 h
OH
O、 ，H H 4^ ,C02CH3
OTBS dr - 8:1 ,R)
dr — 10:1 (NMR)
實(shí)施例3
(T1凡2凡3凡55V3"[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧1 -6-氧二環(huán)「3丄01己-2-基)氟乙酸甲酯4
O, O, -'' ,C02Me -'
CM
,C02Me
￡>H. ￡>TBS 3 4
在10。C下，向環(huán)氧醇3 (1.60 kg, 8.40 mol)和DMF (3.40L)的
溶液中加入咪唑(1.26 kg， 18.5 mol)。將TBSC1 (1.52 kg， 10.1 mol)
加入到反應(yīng)混合物中，其間物料溫度保持在8"C以下。將生成的溶液在 5'C下攪拌10分鐘，隨后使其升溫至2(TC，用時(shí)30分鐘以上，并在相 同溫度下攪拌2小時(shí)。通過(guò)GC監(jiān)測(cè)起始醇的消耗，反應(yīng)混合物用冷 甲苯(17.0 L， 5°C )稀釋。生成的混合物用H20 (5.67 L)、飽和NaHC03 水溶液(5.67 L)、 H20 (5.67 Lx2)和鹽水(5.67 L)洗滌。對(duì)有機(jī)溶 液進(jìn)行化驗(yàn)，表明生成4。濃縮溶液，得到黃色液體狀4，其無(wú)需進(jìn)一 步提純便用于下一步中。通過(guò)快速硅膠柱層析(己烷/MTBE)得到無(wú) 色結(jié)晶狀的分析純樣品
48mp 28-30 °C; lH NMR (400 MHz， CDCI3) 5 5.00 (dd， / = 48,2， 3.5 Hz, 1 H), 4.45 (m,
1 H)' 3.85 (s, 3 H), 3.51 (叫1 H)， 3.42 (叫1 H), 2.64~2.52 (dm， / = 34.5 Hz, 1 H), 2.14 (m, 1 H)， 1.91 (叫1 H), 0.88 (s, 9 H), 0,054 (s, 3 H), and 0.051 (s, 3 H); 。c NMR (101 MHz, CDCI3) 5 168.8 (d,
24.1 Hz), 88.3 (d， /= 186.1 Hz), 75.4 (d, / = 1.6 Hz)， 58.3， 57.2 (d, / = 7.2 Hz), 52.8 (d， / = 19.3 Hz)， 52.7, 38,3,25.9,18.0,4.5' and 4.7; 19f nmr (376 MHz， CDCI3) s —199.9 (dd， / = 48.2,34.5 Hz); LRMSm/z305(M+l)，121(基峰 )；[a]g = —27 (c 1.0， CHC13).
分析以C14H25F04Si計(jì)算
C， 55.23; H， 8.28; F， 6.24 結(jié)果C， 55.27; H， 8.63; F， 6.31
實(shí)施例4
n凡2兄4S.5S.6/ )K「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧}-6-氟-4-羥基二環(huán) 「3丄01己烷-6-羧酸甲酯5
向環(huán)氧化物TBS-醚4 (分析稱(chēng)重1.60kg， 5.24 mol)的THF (16.1 L)溶液中加入Et3Al (己烷中1.0 M， 6.81 L， 6.81 mol),其間物料 溫度在-6(TC下保持1小時(shí)以上，將生成的溶液在-60'C下攪拌20分鐘。 將LHMDS溶液(l.OM的己烷溶液，7.86 L， 7.86 mol)加入到反應(yīng)混 合物中，用時(shí)l小時(shí)以上，其間物料溫度保持在-60'C以下，隨后反應(yīng) 物在-6(TC下陳化。通過(guò)GC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)環(huán)氧化物完全耗光后(6 小時(shí))，加入檸檬酸水溶液(3M， 10.5 L)，用時(shí)l小時(shí)以上，其間物 料溫度保持在-5(TC以下。加入MTBE (12.4 L)之后，在攪拌條件下 使生成的懸浮液逐漸升溫至15°C。加入H20 (4.93 L)后混合物變成 雙相溶液。分離有機(jī)層，用飽和NaHC03飽和水溶液洗滌兩次(11.1 L 和隨后的5.6L)。對(duì)有機(jī)溶液進(jìn)行GC分析，表明生成化合物5。濃縮 有機(jī)層，得到黃色油狀粗醇，其無(wú)需進(jìn)一步提純便用于下一步反應(yīng)。
通過(guò)快速硅膠柱層析得到無(wú)色無(wú)定形固體狀的分析純樣品lH NMR (400 MHz, cdci3) 5 4.47 (d， >/ = 4.4 Hz, 1 H)， 4.34 (m, 1 H)， 3,83 (s, 3 H)，
2.44 (d, /= 6.8 Hz, 1 H), 2.37 (d， / = 11.2 Hz， 1 H)， 2.25 (d' / = 6.8 Hz' 1 H)， 2.07 (取1 H), 1.84 (叫1 H), 0.91 (s, 9 H)， 0.131 (s, 3 H), and 0.128 (s, 3 H); 13c NMR (101 MHz, cdci3) 5 169.2 (d, / = 26.5
Hz), 79.7 (d, / = 244.3 Hz), 74.1， 74.0， 52.9， 44.6 (d, J = 10.4 Hz), 37.9 (d， / = 12.0 Hz), 37.6 (d, / = 11.2 Hz)， 25.8,18.0， "4.8, -4.9; l印NMR (376 MHz, CDC13) S -217.1 (m); LRMS w/z 305 (M + 1), 304 (M),303(M—1)，75(基峰)；[a]g = +7(cl.l，CHCl3).
分析以C14H25F04Si計(jì)算
C， 55.23; H， 8.28; F， 6.24 結(jié)果C， 55.44; H， 8.46; F， 6.39
實(shí)施例5
n凡2i ,55:65V2-化叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧卜6-氟-4-氧二環(huán)r3丄01己 烷-6-羧酸甲酯6
￡>TBS 。TBS 5 6
在-5。C下向二環(huán)單TBS二醇5 (2.08kg; 6.83 mol)的乙腈(8.0L) 溶液中加入乙酸(0.7L)禾口水(2.5L)，隨后加入RuCl3水合物(14.20 g)。 向混合物中加入次氯酸鹽水溶液( 13%; 7.0L)，用時(shí)2小時(shí)以上， 溫度保持在約0°C 。將生成的混合物在0°C下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，通過(guò)TCL 和NMR進(jìn)行監(jiān)測(cè),直至二環(huán)單TBS 二醇5全部消失。加入異丙醇(0.70 L)使過(guò)量的次氯酸鈉水溶液分解，并在(TC下陳化15分鐘。分離兩層， 棄去水層。該溶液無(wú)需進(jìn)一步處理便用于下一步反應(yīng)。通過(guò)快速硅膠 柱層析得到無(wú)色結(jié)晶狀的分析純樣品
:mp 70 — 71 °C; lH NMR (400 MHz, cdci3): 5 4.66 (d， ■/ = 5.4 Hz， 1 H)， 3.86 (s, 3
H), 3.73 (s, 3 H)， 2.73 (ia 2 H), 2.54 (dt, / = 19.1， 5.7 Hz， 1 H), 2.22 (dd, / = 19.1， 3.8 Hz, 1 H), 0.91 (s, 9 H)， 0.13 (s, 3 H), 0.11 (s, 3 H); 13c NMR (101 MHz, CDCl3): 5 206.2， 167.1 (d, / = 26.1 Hz), 78.9 (d,
/=246.4 Hz)， 67.6 (d, / = 2.8 Hz)， 53.4， 47.5 (d, J = 3.9 Hz), 42.0 (d， J = 11.4 Hz)， 39.6 (d， / = 13.3 Hz)， 25.7, 18.0， "4.76,旭d 4.78; 19f nmr (376 MHz， CDCl3): 5 —210.7; [a] g = + 58.2 (c 0.50, ch3oh).
分析以C14H23F04Si計(jì)算
C， 55.60; H， 7.67; F， 6.28 結(jié)果C， 55.60; H， 7.56; F， 6.33
50實(shí)施例6
(l凡2尺5S, 65V6-氟-2-羥基-4-氧二環(huán)「3丄01己烷-6-羧酸甲酯
y _
h
f)TBS
6 7
將上述含有TBS-酮6 (6.83 mol)的有機(jī)層加熱至22"C，并加入 1MHC1 (1.37L)。將混合物在22-24。C下攪拌3.5小時(shí)，直至除去所有 TBS基。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(4.8 L)。將混合物攪拌 15分鐘，用乙酸異丙酯(20 L)稀釋?zhuān)蛛x有機(jī)層。水層用乙酸異丙 酯(6L)反萃取。將合并的有機(jī)溶液濃縮至干，并在過(guò)濾罐中通過(guò)硅 膠層析提純?cè)摶衔?首先用己烷中30n/。的MTBE洗脫，隨后單獨(dú)用 MTBE洗脫)，得到白色結(jié)晶狀化合物7。通過(guò)快速硅膠柱層析得到無(wú) 色結(jié)晶狀的分析純樣 品
:mp 61- 62 。C; lH NMR (400 MHz, .CDC13): S 4.92 (br s， 1 H)' 3.85 (s， 3 H)., 2.86 (dd, / = 6.2, 2.1 Hz， 1 H), 2.71 (d, / = 6.2 Hz， 1 H), 2.61 (dt / = 19.4， 5.7 Hz, 1 H)， 2.59 (br s， 1 H), 2.30 (dd， / = 19.4， 3.7 Hz， 1 H); 13c NMR (100 MHz, CDCI3): 5 206.9,167.0 (d, / = 26.2 Hz)， 79.0 (d, J = 246.6 Hz)， 67.0 (d， J = 3.1 Hz), 53.5， 46.8 (d， / = 4.2 Hz), 41.6 (d, / = 11.8 Hz), 39.4 (d, / = 13.1 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCI3): 5 -210.6; [a〗g = + 77 (c 0.50, CH3OH).
分析以CgH9F04計(jì)算
C, 51.07; H， 4.82; F， 10,10 結(jié)果C， 51.06; H， 4.83; F， 10.05
實(shí)施例6A
(7&2尺5尺6i V2-羥基-4-氧二環(huán)「3丄01己烷-6-羧酸甲酯
y p id
0^y^/"coocH3 hci 0<y^/'"coocH3
~~ch3cn~~"
6tbs bin
6, 71
在室溫下用乙腈(0.8 mL)中的1M HC1 (0.106 mL)處理TBS-醚6， (150 mg， 0.528 mmol)。反應(yīng)用EtOAc稀釋?zhuān)⒓尤肷倭匡柡?NaHC03水溶液終止，用1120和鹽水洗滌(兩次)，用Na2S04干燥。減壓除去溶劑，將生成的殘余物通過(guò)快速硅膠層析提純，得到無(wú)色固 體狀的羥基酮7':
(s, 3 H)， 2.67 (dd, / = 5.2, 3.6 Hz， 1 H)， 2.42 (dd， / = 5.2, 2.4 Hz， 1 H), 2.34 (d山 / = 18.9， 5.2 Hz， 1 H)， 2.22 (br-s, 1 H)， 2.08 (d, J = 18.9 Hz， 1 H)， 1.93 (dd, / = 3.6， 2.4 Hz， 1 H); 13C NMR (CDC13,101 MHz) S 208.8， 169.8,68.3,52.5,42.7,36.2, 34.2,25.2.
實(shí)施例7
n^S^iM'Sji^'^S^^^-氟-4-羥基-4，,5，- 二苯基螺r 二環(huán)「3.1.01己烷 -2.2，-「1.31二氧戊環(huán)1 -6-羧酸甲酯8
向羥基酮7 (1.09 kg; 5.76 mol)和CH2C12 (7.7 L)的溶液中加入 0S，5)-雙-O-TMS-氫化苯偶姻(定量2.01 kg; 5.60 mol)和CH2C12(2.55 L) 的溶液。將溶液冷卻至-2(TC。在-15 -2(TC下通過(guò)滴液漏斗加入TfOH (50.9 mL; 0.576 mol)，用時(shí)4分鐘以上。使溶液升溫至-l(TC，并在 -10°。下陳化1.5小時(shí)。在-l(TC下，另外將0S，5)-雙-O-TMS-氫化苯偶姻 (定量107g; 0.298 mol)的CH2C12 (188 g)溶液加入到反應(yīng)混合物中。 反應(yīng)在-l(TC下繼續(xù)老化30分鐘后結(jié)束。在〈-15'C下加入嘧啶(46.9 mL; 0.576 mol)終止反應(yīng)。使溶液升溫至-10"C，并依次用5 wtM的冷 NaHC03水溶液(3.75 L) 、 1 M的冷HC1水溶液(8.6 L) 、 5wt。/。的冷 NaHC03水溶液(3.75 L)和10 wt。/。的冷N(xiāo)aCl水溶液(5.0 L)洗滌， 用Na^04 (1.5kg)干燥。將有機(jī)溶液的溶劑轉(zhuǎn)換成乙腈，無(wú)需進(jìn)一步 提純用于下一步反應(yīng)。這時(shí)對(duì)溶液進(jìn)行HPLC分析，表明生成縮酮醇8。 通過(guò)快速硅膠柱層析得到無(wú)色結(jié)晶狀的分析純樣品
呵118-120 °C; lH NMR (401 MHz, CDCI3): 5 7.38-7.21 (nu 10 H), 4.89 (d, / = 8.3 Hz, 1 H),
4.83 (d, / = 8.3 Hz, 1 H)， 4.51 (br s, 1 H)， 3.89 (s, 3 H)， 2.54^2.51 (m 2 H), 2.43-2.37 (瓜2 H), 2.18 (br s， 1 H); 13c NMR (101 MHz, CDCI3): 5 168.7 (d， / = 25.7 Hz), 136.6， 135.8,128.7， 128.6,128.5，
128,4,126.9， 126.3， 117.7， 86.2, 86.1,77.6 (d, /= 247.1 Hz)， 71.1， 53.0， 45.7(d,J-7.8Hz), 37.5 (d,J: 12.1 Hz)， 36.7 (d， J= 11.9 Hz); l印NMR (377 MHz, CDCI3): 5 -216.3.
'H NMR (CDC13,400 MHz) S 4.60 (d， / - 5.2 Hz, 1 H)， 3.72
Ph,
實(shí)施例8
52(lS,4，S,5凡5，S,65V6-氟-4-氧-4，,5，-二苯基螺「二環(huán)「3丄01己烷-2,2，-「1.31 二氧戊環(huán)l -6-羧酸甲酯9
在0。C下向羥基縮酮8 (定量2.04kg， 5.31 mol)的乙腈(36.7 L) 溶液中加入RuCl3水合物(8.25g)，隨后加入水(2.0L)和乙酸(0.41 L)。將次氯酸鈉水溶液( 13%， 5.37 L)緩慢加入到反應(yīng)溶液中， 用時(shí)19分鐘以上，其間反應(yīng)溫度保持在4"C以下。將溶液在0-3.5'C下 陳化2小時(shí)。在3.5'C下加入異丙醇(2.2 L)終止反應(yīng)。在相同溫度下 陳化30分鐘后，在0.4X:至3.3t:下將冷N(xiāo)aHCO3水溶液(5 wt%， 10.7 L)加入到混合物中，用時(shí)12分鐘以上。將生成的漿狀物在3'C下攪拌 30分鐘，過(guò)濾出產(chǎn)物9。將濕濾餅用冷水(2Lx2)洗滌并干燥，得到 縮酮酮9的第一產(chǎn)物。合并濾液和洗滌液并分層。在真空下濃縮有機(jī) 層。過(guò)濾生成的漿狀物。濾餅用水(0.48 Lx2)洗滌，并用乙腈(1.8L) 和水(1.08 L)重結(jié)晶，得到縮酮酮9的第二產(chǎn)物。通過(guò)快速硅膠柱層 析得到無(wú)色結(jié)晶狀的分析純樣品
叫58.5-59.5 。C; lH NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.40-7.34 (m^ 6 H)， 7.28-7.25 (取4 H)， 4.97 (d, J = 8.4 Hz， 1 H)， 4.88 (d, / = 8.4 Hz, 1 H), 3.93 (s， 3 H)， 3.10 (dd， / = 6,4， 2.0 Hz, 1 H)， 2.94 (d， / = 4,0 Hz, 2 H)， 2.87 (d， /= 6.4 Hz， 1 H); 13c NMR (101 MHz， CDCI3): S 201.5， 166.9 (d, /= 25.7 Hz), 136.1，
135.3， 129.0,128.8,128.72， 128.69,126.8， 126.5,110.8, 86.3, 85.8, 78.9 (d, J= 251.6 Hz), 53.6,48.3 (d, / = 3.3 Hz), 42.2 (d, J = 13.2 Hz)， 41.7 (d, J = 12.0 Hz); l印NMR (376 MHz, CDCI3): 5 —208,5.
實(shí)施例9
(lS,4，S,5凡5，S.65V4-氨基-4-氰基-6-氟-4，,5，-二苯基螺[二環(huán)「3.1.01己烷 -2,2'-「1.31二氧戊環(huán)1 -6-羧酰胺10
<formula>formula see original document page 53</formula>在23。C下向7M氨的甲醇(7.4L， 47.8 mol)和Ti(OiPr)4 (1.77 L， 5.93 mol)溶液中加入縮酮酮9 (2.11 kg，純9 1.89kg， 4.94 mol)。將 混合物在20-23'C下攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至-12"C，加入TMSCN (505 g， 5.09mol)。使混合物升溫至-4.5"C，并在該溫度下攪拌16小 時(shí)。將混合物過(guò)濾，并用冷MeOH (7.0 L)洗滌，在20-25。C下減壓干 燥，得到無(wú)色固體狀的氨基腈10。通過(guò)快速硅膠柱層析得到無(wú)色結(jié)晶 狀的分析純樣品
:mp. 196.9-197.4 °C. lH NMR (400 MHz， DMS0-d6): S 8.04 (s， 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.38-7.25 (邁，10 H), 5.15 (d， / = 8.8 Hz, 1 H)， 4.81 (d, / = 8.8 Hz， 1 H), 2.86， (s, 2 H), 2.78 (dd, / = 14.5， 3.2 Hz， 1 H)， 2.63 (d, / = 6.8 Hz， 1 H)， 2.46 (d, / = 6.8 Hz， 1 H), and 2,23 (dd， / = 14.5,4.4 Hz, 1 H). 13c NMR (101 MHz; DMSO-d6): 5 168.7 (d, / = 23.3 Hz), 136.5， 135.9,128.6,128.5,128.5， 127.1,
126.9,123.4,115.1, 84.7， 84.3， 81.1 (d， /= 255.4 Hz)， 54.6,48.3 (d， /= 7.2 Hz), 36,6 (d, ■/= 11.2 Hz), and 35.9 (d, J= 10.4 Hz). 19f NMR (377 MHz' DMSO-d6): S —211.6.
實(shí)施例10
(l凡2S,5&6。-4-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)「3.1.01己烷-2,6-二羧酸11
<formula>formula see original document page 54</formula>
將氨基腈IO (1.63 kg粗品，純成分1.55 kg)、 HOAc (3.25 L)、 H20 (3.25 L)禾口濃HCl (6.50 L)的混合物加熱至75土2。C下，加熱4小時(shí)。 "FNMR指示反應(yīng)結(jié)束。將溶液冷卻至18°C，用CH2Cl2(lx9L和2x5 L)萃取。將水層在10-25托和50'C的內(nèi)部溫度下濃縮至 2L。將生成 的漿狀物冷卻至0°C，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾冷卻的漿狀物，將含有產(chǎn)物 11 HC1鹽的濾餅在真空過(guò)濾器中放置5-10分鐘，盡可能地除去濾液。 在65'C下將上文得到的HC1鹽濾餅加入到水(5.0L)中，并用熱H20 (300 mL)沖洗。使溶液冷卻至17°C，用時(shí)45分鐘以上。用50%的 NaOH (230 mL)將pH調(diào)節(jié)至1.25。將漿狀物冷卻至(TC，攪拌45分 鐘。過(guò)濾漿狀物，并用H20 (2xl L)洗滌，在氮?dú)庵懈稍?，得到單?化物形式的灰白色結(jié)晶產(chǎn)物11。用20%HC1得到分析純11的HC1鹽叫.195-220 (decomp); 1HNMR(401 MHz' DMSO"d6): 5 8.99 (s, 2 H)， 3.08 (dd， / = 6.4, 1.6 Hz， 1 H), 3.02 (d, / = 6.4 Hz， 1 H), 2.86 (dd, / = 18.5, 3.6 Hz, 1 H), 2.57 (dd， / = 18.5,4.8 Hz, 1 H); 。C NMR (101 MH^ DMSO-d6): S 201.3 (d， / =
2.7 Hz), 170.4, 166.3 (d， / = 25.7 Hz), 78.9 (d， / = 247.0 Hz), 58.1 (d, / = 1.5 Hz)， 40.6 (4 / = 13.1 Hz)， 36.8 (d, /= 11.1 Hz);飾NMR (377 MHz, DMSO-d6): S -204.8; CI Titration 13.96 % (Theory 13.98%).
實(shí)施例11
(YLR,2尺3尺5^-3-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧卜6-氧二環(huán)「3.1.01己-2-
基)乙酸甲酯
o、 aH
12 13 14
向烯烴12 (4.25 g， 27.2mmo1)的甲苯(10.8mL)溶液中加入乙 酰丙酮氧釩(VO(acac)2， 289 mg， 1.09 mmol， 4mol%)。加入TBHP 溶液(14.3mL， 81.6 mmol，癸烷中5.7M)，用時(shí)30分鐘以上，其間 內(nèi)部溫度保持在28匸以下。將生成的混合物在室溫下攪拌5.5小時(shí)， 加入飽和Na2S203水溶液終止。分離水層，用乙酸乙酯萃取(x5)。將 合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。蒸去溶劑，生成的殘余 物通過(guò)快速硅膠層析提純，得到無(wú)色液體狀、含不可分離副產(chǎn)物的環(huán) 氧醇13。在室溫下將該醇(3.21 g)在DMF (7.2mL)中用咪唑(2.78 g， 40.9 mmol)禾tl TBSC1 (3.36 g， 22.3 mmol)處理，將羥基轉(zhuǎn)化成 TBS-醚。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，隨后用MTBE (36mL)和 H20 (12mL)處理。分離有機(jī)層，并用飽和NaHC03水溶液、H20和 鹽水洗滌，用Na2S04干燥。蒸去溶劑，生成的殘余物通過(guò)快速硅膠層 析提純，得到無(wú)色液體狀的TBS-醚14:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 4.08 (叫1 H), 3.72 (s, 3印，
3.49 (叫1 H)， 3.37 (m; 1 H), 2.49 (m, 1 H)， 2.31 (d， / = 7.2 Hz, 1 H)， 2.31 (m> 1 H)， 2.09 (叫1 H), 1.93 (叫1 H)， 0.88 (s， 9 H) 0.04 (s, 3 H)， 0.03 (s， 3 H); 13C NMR (CDCI3,101 MHz) 5 171.9,77.0, 60.4,
57.4， 51.7， 46.4， 37.2， 34.6, 25.8, 18.0,4.7; LRMS m/z 287 (M + 1)， 286 (M), 285 (M - 1), 169 (base peak);
分析以C14H2604Si計(jì)算 C， 58.70; H， 9.15結(jié)果C， 58.45; H， 9.49
實(shí)施例12
nS,2兄4S.5尺65V2-"叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧卜4-羥基二環(huán)r3丄01己 烷-6-羧酸甲酯
￡>TBS ￡>TBS 14 15
在-70。C下向環(huán)氧化物14 (3.52 g， 12.3 mmol)的THF (37.8 mL) 溶液中加入Et3Al (16.0mL， 16.0 mmol，己垸中1M)溶液。將生成的 溶液在-7(TC下攪拌10分鐘后，緩慢加入LHMDS( 18.4 mL， 18.4 mmol， 己烷中1M)溶液，用時(shí)30分鐘以上。將生成的溶液在-70。C下攪拌100 分鐘，加入檸檬酸水溶液(24.9mL， 3M)終止。加入甲苯(24.9mL) 后，使生成的混合物升溫至室溫，加入H20 (11.7mL)。分離水層并用 MTBE (20 mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液(36 mLx2) 和鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)快速硅膠柱層析提純 生成的殘余物，得到無(wú)色油狀的二環(huán)醇15:
lH NMR (CDCl3， 400 MHz) S 4.34 (d, / = 4.4 Hz， 1 H)， 4.18 (dd, /= 11.6,4,4 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H)， 2.46 (d, /= 11.6 Hz, 1 H)， 2.26 (dd, /= 6.0， 2.8 Hz， 1 H), 2.10 (dd, /= 6.0, 2.8 Hz, 1 H)， 1,67 (d, /= 15.3 Hz， 1 H), 1.49 (dt, ■/= 15.3,4.4 Hz, 1 H), 1.16 (t， / = 2.8 Hz, 1 H)， 0.90 (s， 9 H), 0.13 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H); 。C NMR (CDCl3,101
MHz) S 172.2,73.8,73.6， 51.9,40.3， 33.3,33.0,25.7， 21.8， 17.9， ~4.8, —5.0; LRMS m/z 287 (M + 1)， 286 (M)，285(M—1), 169( 基峰 )；
分析以C14H2604Si計(jì)算
C， 58.70; H， 9.15 結(jié)果C， 58.55; H， 9.34
實(shí)施例13
(lS,2尺4S,5尺6i V2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧卜4-^4-甲基苯基)磺 酰基l氧} 二環(huán)「3丄01己烷-6-羧酸甲酯
56<formula>formula see original document page 57</formula>在0。C下向醇15 (929 mg， 3.24mmo1)的CH2C12 (3.8 mL)攪拌溶 液中加入吡啶(2.62 mL， 32.4mmo1)和氯化對(duì)甲基苯磺酰氯(1.24 g， 6.49mmo1)。使生成的混合物升溫至室溫，在相同溫度下攪拌15小時(shí)。 將飽和NaHC03水溶液(5mL)加入到反應(yīng)混合物中，生成的混合物在 室溫下攪拌1小時(shí)。分離水層并用MTBE (10mLx2)萃取。合并的有機(jī) 層用1MHC1 (40mL)、飽和NaHC03水溶液(10mL)和鹽水(10mL) 洗滌，并用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)快速硅膠層析提純生成的殘 余物，得到無(wú)色油狀的對(duì)甲基苯磺酸酯16:
iHNMR(CDCl3, 400
MHz) S 7.81 (d, / = 8.0 Hz, 2 H)， 7.33 (d， / = 8.0 Hz， 2 H)， 5.02 (d， / = 5.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, / = 4.8 Hz， 1 H)， 3.65 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H)， 2.30 (dd, >/ = 5.6， 2.8 Hz, 1 H), 2.15 (dd， / = 5.6,3.2 Hz， 1 H), 1.85 (d, / =16.5 Hz, 1 H)， 1-64 (ddd， / = 16.5， 5.2' 4.8 Hz, 1 H)， 1.06 (dd， / = 3.2， 2.8 Hz, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s， 3 H), 0.04 (s， 3 H); 13C NMR (CDCl3,101 MHz) 5 171.4,144.5,134.5,129.7,127.6, 82.4,72.7,
52.0,40.0， 34.8, 31.3,25.7,21.6, 21.1, 17.9,4.7,4
實(shí)施例14
(1&2尺45.5尺^(guò))-2-羥基-4-爪4-甲基苯基〗磺?；?氧}二環(huán)「3.1.01己烷-6-
羧酸甲酯
H H H
TsO,
L7',h -^ L/"H
bTBS ￡>H 16 17
在室溫下將TBS國(guó)醚16 (1.86 g， 4.22 mmol)用0.84 mL HC1水溶 液(1 M)的乙腈(9.4 mL)溶液處理4小時(shí)。加入飽和NaHC03水 溶液(8.7 mL)和MTBE (20 mL)終止反應(yīng)。分離水層并用MTBE (10mLx2)萃取。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥并減壓濃縮。用己烷 處理生成的殘余物，得到晶體，將其過(guò)濾并用己烷/EtOAc重結(jié)晶，得 到純的無(wú)色結(jié)晶狀醇17:
57d, J = 8.0 Hz， 2 H), 7.38 (d, / = 8.0
Hz, 2 H), 5.01 (d, / = 5.2 Hz， 1 H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H)> 2.47 (s, 3 H), 2.33-2.28 (m, 2H)， 1.93 ((!， /= 16.5 Hz, 1 H), 1.67 (dt， ■/= 16.5' 5.2 Hz， 1 H), 1.16 (t, /= 3.0 Hz, 1 H); 13c NMR (CDCI3， 101 MHz) S 171,1,145,1,133.9, 130.1， 127.8, 83.2, 72.7， 52.2， 39.3， 33.9， 30.8,21.8,21.7.
在-78。C下向DMSO (0.404 mL， 5.70醒ol)的CH2C12 (2.6 mL) 溶液中加入三氟乙酸酐(0.604 mL， 4.28 mmol)的CH2C12 (1.5mL) 溶液。將生成的溶液在-78'C下攪拌30分鐘，加入醇17 (0.885 g， 2.85 mmol) WCH2C12 (4,1 mL)溶液(用1.0 mL 012(:12沖洗燒瓶)。將生 成的溶液在-78'C下攪拌30分鐘后，緩慢加入Et3N (1.59 mL， 11.4 mmol)。將生成的混合物在-78'C下攪拌2.5小時(shí)后，加入H20 (5mL) 終止反應(yīng)。加入MTBE (10mL)后，使生成的混合物升溫至室溫，分 離水層并用MTBE(10mL)萃取。合并的有機(jī)層用1MHCl(15mL)、 飽和NaHC03水溶液(10mL) 、 H20 (10mL)和鹽水(10mL)洗滌， 并用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，通過(guò)快速硅膠柱層析提純生成的殘余物， 得到淺黃色結(jié)晶狀的(x,(3-不飽和酮18:
5.74 (d, /= 5.6 Hz, 1 H)， 3,71 (s， 3 H), 2,96 (取1 H)' 2.62 (邁，1 H), 2.27 (叫1 H); 13c NMR (CDCI3, 101 MHz) S 203.1， 168.4， 159.5,129.7， 52.3， 45.4， 30.0, 28.9.
實(shí)施例16
nS,2尺5兄6i V2-H叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧卜4-氧二環(huán)「3丄01己烷 -6-羧酸甲酯(21)
實(shí)施例15
a凡5&65V4-氧二環(huán)「3丄01己-2-烯-6-羧酸甲酉i
'C02Me H
:lH NMR (CDCI3,400 MHz) 5 7.61 (ddd, / = 5.6， 2.4, 0.8 Hz, 1 H>
'"COOCH3 H向DMSO (0.358 mL， 5.04mmol)的CH2C12 (2.5 mL)溶液中逐 滴加入三氟乙酸酐(0.534 mL， 3.78mmo1)的CH2C12 (1.3mL)溶液， 其間反應(yīng)溫度保持在-70。C以下。將生成的溶液在-78。C下攪拌55分鐘。 逐滴加入醇15 (722 mg， 2.52薩ol)的CH2C12 (3.7 mL+1.0 mL沖洗 液)溶液，其間內(nèi)部溫度保持在-75。C以下。在-78。C下攪拌30分鐘后， 緩慢加入三乙胺(1.05 mL， 7.56mmo1)，用時(shí)15分鐘以上，其間反應(yīng) 溫度保持在-74.5X:以下。將生成的混合物在-78t:下攪拌30分鐘，使 其升溫至-20。C，用時(shí)20分鐘以上。將反應(yīng)物在-20。C下繼續(xù)攪拌30分 鐘，加入H20終止。分離有機(jī)層，將其用MTBE稀釋?zhuān)?.5MHC1、 H20、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。減壓除去 溶齊lj，通過(guò)快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到無(wú)色固體21 (673 mg，產(chǎn)率94%):
NMR (CDC13, 400 MHz) S 4.52 (4 / = 5.2 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H)， 2.57 (dd， / = 5.2， 3.6 Hz, 1 H)， 2.40 (m, 1 H)， 2.28 (dd, / = 18.5, 5,2 Hz, 1 H)， 1.99 (d， / = 18.5 Hz, 1 H)， 1.87 (dd, / = 3.6, 2.8 Hz, 1 H), 0.89 (s， 9 H)， 0.11 (s， 3 H), 0.09 (s， 3 H); 13C NMR (CDC13， 101 MHz) S 209.2, 170.0, 68.8， 52.4, 43.2， 36.8, 34.5' 25.7， 25.0' 18.0, ~4.7,
將TBS醚21 (50.0 mg， 0.176 mmol)在室溫下用CH2C12 (0.9 mL) 中的DBU (0.0789 mL， 0.528 mmol)處理1小時(shí)。將反應(yīng)物用MTBE 稀釋?zhuān)?MHC1和鹽水洗滌(兩次)，并用Na2S04干燥。減壓除去 溶劑，通過(guò)快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到無(wú)色固體22: [a]D2Q+272.2 (c 1.1， CHC13)。其它譜圖與實(shí)施例15中得到的a,卩-不 飽和酮18相同。
(l及,2&5&65)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3丄0]己垸-2，6-二羧酸11鹽酸鹽多 晶型物的表征
實(shí)施例17
(lS,5凡6/ )-4-氧二環(huán)r3丄01己-2-烯-6-羧酸甲酯(22)X射線(xiàn)粉末衍射研究被廣泛用于闡明分子結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度和同質(zhì)多
晶現(xiàn)象。使用Phillips衍射儀采集實(shí)施例10中得到的HC1鹽樣品晶形 的X射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)圖。從3.0080度測(cè)量到39.9830度(20)。
XRPD如圖1。下列顯示結(jié)果可以用來(lái)辨別晶形
掃描參數(shù)
測(cè)量時(shí)間/日期7/18/2003 10:6 原始數(shù)據(jù)源PfflLIPS-二元(掃描)(.RD) 掃描軸Gonio 起始位置[。20]: 3.0080 結(jié)束位置[。20]: 39.9830 步長(zhǎng)[。20]: 0.0170 掃描步時(shí)間[s]: 10.1500 掃描類(lèi)型連續(xù)
偏移[°26]: 0.0000
陽(yáng)極禾才茅斗Q(chēng)l
發(fā)生器設(shè)置40kV， 50 mA 自旋Yes
XRPD的峰列表如下列表1所示 表1-峰列表
位點(diǎn)「°261高度「ctslFWHMr0261晶格間距rAi相對(duì)強(qiáng)度ro/fi
16.5056260.270.11715.3708628.52
19.6239261.890.16734.5238828.70
21.9330189.450.13384.0525520,76
23.1656535.890.11713.8396458.72
26.4349912.560.11713.37172■00
30.2118242.150.20072.95827 26.54
32.8470633.430.20072.7267169.41
33.5963108.100.20072.6675911.85
34.639670.310.40152.589607.70
37.200987.950.26762416989.64
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，(1及,2&5&65>2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3丄0] 己烷-2，6-二羧酸HC1鹽多晶型物的晶格間距通過(guò)X射線(xiàn)粉末衍射(CuK. 01.射線(xiàn))測(cè)定為約5.37埃。在另一個(gè)實(shí)施方式中，(li ,2&5&65)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3丄0]己烷-2，6-二羧酸HC1鹽多晶型物的晶格間距通過(guò) X射線(xiàn)粉末衍射(CuK. a.射線(xiàn))測(cè)定為約4.52、 4.05、 3.84、 3.37、 2.96、 2.73、 2.67、 2.59或2.42埃中的至少一個(gè)。
使用TAInstruments DSC 2910儀器，在氮?dú)鈿夥障?，以?(TC至 175。C時(shí)10。C/分鐘的加熱速率和從175。C至255。C時(shí)2。C/min的加熱速 率，對(duì)敞口柑鍋中實(shí)施例10中得到的HC1鹽樣品進(jìn)行差示掃描量熱 (DSC)分析。結(jié)果如圖2所示。結(jié)果顯示出寬熔點(diǎn)，起始溫度為約 184°C，隨后在227t:以上發(fā)生放熱分解。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，(l及，2&5&65)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3丄0] 己垸-2，6-二羧酸HC1鹽多晶型物的起始熔融溫度從差示掃描量熱推斷 為約184。C。
在全文中使用下列縮寫(xiě)
Me:甲基
Et:乙基
iPr:異丙醇
Bu: 丁基
AC:乙?；?br> DBU: 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]H^—碳-7曙烯
NBS: N-溴代琥珀酰亞胺
MS: N-碘代琥珀酰亞胺
DMF: N,N'-二甲基甲酰胺
THF:四氫呋喃
TBHP:過(guò)氧化氫叔丁基
MTBE:甲基叔丁基醚
LDA: 二異丙基氨基鋰
TBS:叔丁基二甲基甲硅烷
TMS:三甲基甲硅烷
TES:三乙基甲硅烷
DMSO: 二甲亞砜
TfOH:三氟甲垸磺酸
LHMDS:六甲基disilazide鋰TS:對(duì)甲基苯磺?；?甲苯磺?；?
HPLC:高效液相色譜
GC:氣相色譜
NMR:核磁共振
DSC:差示掃描量熱
TLC:薄層色譜
XRPD: X射線(xiàn)粉末衍射 rt:室溫
盡管結(jié)合一些具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述和說(shuō)明，但是本領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下， 對(duì)方法和方案進(jìn)行各種修改、改變、修飾、替換、刪除或添加。例如， 對(duì)根據(jù)上文所述本發(fā)明的方法制備化合物的試劑或方法學(xué)進(jìn)行改變的
結(jié)果可以是可以應(yīng)用上文所述具體條件之外的其它條件。另外，起 始原料的具體反應(yīng)性可以根據(jù)并取決于存在的特定取代基或制造條件 而變化，這種結(jié)果的預(yù)期變化或差別可以根據(jù)本發(fā)明的目的和實(shí)施而 預(yù)料。因此，本發(fā)明通過(guò)所附權(quán)利要求的范圍而定義，并且該權(quán)利要 求應(yīng)該盡可能地加以寬泛解釋。
應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解到，所有的數(shù)值均為近似值，并用于說(shuō)明。在此 引入本申請(qǐng)中引用的專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、出版物、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和原始記 錄的全部公開(kāi)內(nèi)容作為參考，以滿(mǎn)足所有目的。
6權(quán)利要求
1.一種分子式(II)的化合物的制備方法其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當(dāng)Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時(shí)，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為1或2，并且NRbRc基團(tuán)可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)鹵素，和(2)氫；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R12選自(a)C1-10烷基，(b)C1-10全氟烷基，或(c)苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學(xué)鍵；所述的方法包括(A)將分子式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為分子式(XI)的化合物和(B)使分子式(XI)的化合物與堿在路易斯酸的存在下發(fā)生反應(yīng)，生成分子式(II)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中分子式(X)的化合物到分轉(zhuǎn)化為分子式(XI)的化合物子式(XI)的化合物的轉(zhuǎn)化包括在過(guò)氧化物源和催化量VO(acac)2的存 在下對(duì)分子式(X)的化合物進(jìn)行環(huán)氧化的步驟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中分子式(X)的化合物到分 子式(XI)的化合物的轉(zhuǎn)化包括將分子式(X)的化合物用鹵化劑處 理，然后用堿處理。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X為氟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X為氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括氧化分子式(II) 的化合物形成分子式(IV)的^:合物的步驟<formula>formula see original document page 5</formula>
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中X為氟。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中X為氫。
9. 一種分子式(XII)的化合物的制備方法其中W選自(1) -OH，(2) -0-Ra，和(3) -NRbRc，其中Ra選自(a) d.u)烷基，和(b) €3.8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) Cwo垸氧基，(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、d.u) 垸氧基、Cw。烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、d.H)烷基或鹵素取代，和(vii) NR6!^;Rb、 Rc、 Re和Rf選自(a) 氫(b) Cwo院基，禾口(c) Cw環(huán)垸基，并且當(dāng)Rb、 Re、 W和Rf為Cw。垸基或(33.8環(huán)烷基時(shí)，所述的Cwo烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cwo烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、Cwo垸基或鹵素取代，(v) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和(vi) NRgRh;其中Rg和Rh為氫、Cwo烷基或C3.8環(huán)烷基；或者Rb和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者 在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cwo垸氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cw。烷氧基、d.K)垸基或鹵素取代， (V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo垸氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和 (vi) NRgRh，Rd為氫或Cwo烷基；X選自(1) 卣素，和(2) 氫； 所述的方法包括(A)將分子式(II)的化合物其中R"選自(1) 氫，(2) C!-io院基，(3) Si-(R9)(R10)(1111)，(4) C(=0)-R12，(5) CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或 多個(gè)選自硝基、鹵素、Cwo烷基和Cwo垸氧基的取代基取代，(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X，-R14,(7)四氫吡喃基，其中R9、 R^和R"各自為C,.H)垸基或苯基， R'2選自(a) Ci"o烷基，(b) Cw。全氟垸基，或(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、Cwo垸基或d-H)垸氧基的取代基取代，R"選自(a) 氫，(b) Cwo院基，P為1或2;q為選自1-10的整數(shù)；并且 X'為O或化學(xué)鍵； 轉(zhuǎn)化成分子式(XIII)的化合物其中RS選自(1) 卣素，和(2) 0-S02-R12，其中1112選自(a) Cwo烷基，(b) d.u)全氟烷基，(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、 鹵素、Cw。烷基或Cw。垸氧基的取代基取代，(B)除去R4，形成分子式(XIV)的化合物和(C)氧化分子式(XIV)的化合物，形成分子式(XII)的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中f為甲氧基。
11. 一種分子式(xn，)的化合物的制備方法<formula>formula see original document page 9</formula>(Xll')和其中W選自(1) -OH，(2) -0-Ra,和(3) -NRbRc， 其中Ra選自(a) C卜io烷基，(b) (:3.8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) Cw。烷氧基，(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo 烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo垸氧基、d.H)烷基或鹵素取代，和(vii) NReRf; Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 氫(b) CwQ烷基，和(C) C3-8環(huán)烷基，并且當(dāng)Rb、 Re、 Re和Rf為Cwo烷基或C3.8環(huán)烷基時(shí)，所述的Cw。垸基和(:3.8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代 (i)羥基，(ii) CLK)烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo垸氧基、d.u)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、d.,。烷基或鹵素取代，和 (vi) NRgRh;其中Rg和Rh選自氫、Cwo垸基和C3.8環(huán)烷基； Rd為氫或Cw。烷基；或者W和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)「乂 r其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者 在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cw。烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Q.H)垸氧基、d.u)垸基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cw()烷氧基、d.H)烷基或鹵素取代，和(vi) NRgRh，X選自(1) 鹵素，和(2) 氫； R4選自(1) 氫，(2) Ci-io院基,(3) Si-(R9)(R'。)(R11)，(4) C(O)-R12，(5) CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或 多個(gè)選自硝基、鹵素、C,.u)烷基和Cw。烷氧基的取代基取代，(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X，-R"，(7) 四氫吡喃基，其中R9、 RW和R"各自為C副垸基或苯基， R'2選自(a) Ci-i。烷基，(b) Cw。全氟烷基，或(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、CLH)垸基或d.K)垸氧基的取代基取代，R"選自(a) 氫，(b) Ci-io綜基，P為1或2;q為選自1-10的整數(shù)；并且X'為O或化學(xué)鍵；所述的方法包括將分子式(IV)的化合物h x6r4轉(zhuǎn)化為分子式(xn')的化合物。
12. —種分子式(vn)的化合物及其鹽:<formula>formula see original document page 11</formula>(3) -NRbRc，其中Ra選自(a) d.u)垸基，和(b) C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) Cwo烷氧基，(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo 烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、C,.H)烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，和(vii) NReRf; Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 卣素(b) CwQ垸基，和(C) C3—8環(huán)烷基，并且當(dāng)Rb、 R\ Re和Rf為d.u)烷基或C3.8環(huán)烷基時(shí)，所 述的d.u)烷基和C3-8環(huán)垸基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cw。烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、d.u)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo垸氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和 (vi) NRgRh;其中Rg和Rh選自氫、d.H)烷基和C3.8環(huán)垸基； Rd為氫或Cwo烷基；或者W和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) d.H)烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、C.H)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，禾口 (vi) NRgRh， RS和RS各自獨(dú)立地選自(1) 氫，(2) C"o院基，(3) C3-8環(huán)垸基，和(4) (CH2)nr苯基， 其中m為O、 l或2;并且X選自(1) 鹵素，和(2) 氫。
13. —種分子式(vin)的化合物及其鹽其中w選自<formula>formula see original document page 13</formula>(2) -O-R3，和(3) -NRbRc， 其中Ra選自(a) Cwo垸基，和(b) <:3.8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) Cw。垸氧基，(ii) 羥基，(iii) 鹵素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo 烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、d.K)烷基或鹵素取代，和(vii) NR6!^; Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 齒素(b) Cwo烷基，和(C) 03-8環(huán)院基，并且當(dāng)Rb、 Re、 W和W為d.H)烷基或C3.8環(huán)烷基時(shí)，所 述的Cw。烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或 多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) d.H)垸氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Q.u)烷氧基、d.H)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、Cuu)烷基或鹵素取代，和(vi) NRgRh;其中Rg和Rh為氫、Cwo烷基或Cw環(huán)烷基；Rd為氫或Cwo烷基；或者Rb和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者 在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cwo垸氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo垸氧基、Cw。垸基或鹵素取代，(v) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 C兩垸氧基、Cwo烷基或鹵素取代，禾口(vi) NRgRh， RS和RS各自獨(dú)立地選自(1) 氫，(2) Ci-io焼基，(3) <:3.8環(huán)烷基，和(4) (CH2)m-苯基，其中m為O、 1或2;并且x選自(1) 鹵素，和(2) 氫。
14. 一種分子式(XA)的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 15</formula>其中W選自 (1) -OH，(2) -0-Ra，和(3) -NRbRc，其中Ra選自(a) Cwo烷基，和(b) C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) C"io院氧基，(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo 垸氧基、Cwo烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和(vii) NR61^ Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 卣素(b) d.u)烷基，和(c) C^環(huán)烷基，并且當(dāng)Rb、 Re、 Re和Rf為C,.w垸基或C3.8環(huán)烷基時(shí)，所述的CLU)垸基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cwo垸氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo垸氧基、d.H)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo垸氧基、CwQ烷基或鹵素取代，和 (vi) NRgRh;其中Rg和Rh為氫、Cw。垸基或C3-8環(huán)垸基；或者W和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者 在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) d.u)烷氧基，(m) SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo垸氧基、Cw。烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cw。烷氧基、d.H)烷基或鹵素取代，和(vi) NRgRh，Rd為氫或CLH)烷基。
15. —種分子式(XI)的化合物及其鹽其中w選自(1) -OH，(2) -ORa，和(3) -NRbRc，其中Ra選自(a) Cwo烷基，和(b) C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) Ci-io院氧基,(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Clh) 垸氧基、Cwo垸基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cw。烷氧基、d.h)垸基或鹵素取代，和(vii) NReRf; Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 鹵素(b) d.h)烷基，和(c) C3-8環(huán)烷基，并且當(dāng)Rb、 Re、 Re和Rf為d.h)烷基或C3.8環(huán)垸基時(shí)，所述的Cw。烷基和<:3.8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Cw。烷氧基，(iii) SRd，(W)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、Cw。烷基或鹵素取代，(v) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo垸氧基、d.h)烷基或鹵素取代，和(vi) NRgRh;其中Rg和Rh為氫、Cwo烷基或C3.8環(huán)垸基；或者Rb和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者 在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Q.h)烷氧基，(iii) SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Ci.u)烷氧基、d.K)垸基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 Cwo烷氧基、Cwo烷基或鹵素取代，和(vi) NRgRh， Rd為氫或Cwo烷基；R4選自(1) 氫，(2) Cwo烷基，(3) Si-(R9)(R10)(1111)，(4) C(=0)-R12，(5) CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、Cw。垸基和d.u)烷氧基的取代基取代，(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X,-R14,(7) 四氫吡喃基，其中R9、 RW和R"各自為d-H)烷基或苯基， R!2選自(a) C，-io焼基，(b) Cwo全氟烷基，或(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、C,.u)烷基或d.K)烷氧基的取代基取代，R"選自(a) 氫，(b) Cwo院基， p為1或2;q為選自1-10的整數(shù)；并且 X'為O或化學(xué)鍵；x選自(1) 卣素，和(2) 氫。
16. —種分子式(IVA)的化合物及其鹽、 OVA) ,!)R4其中X選自(1) 卣素，和(2) 氫;并且R4選自(1) 氫，(2) Ci-io焼基，(3) Si-(R9)(R'。)(R11)，(4) C(=0)-R12，(5) CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè) 選自硝基、鹵素、Cwo烷基和Cwc烷氧基的取代基取代，(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X，-R14，禾口(7) 四氫吡喃基，其中R9、 R^和RU各自為d-u)烷基或苯基， R2選自(a) Ci-io院基，(b) Cw。全氟烷基，或(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、鹵素、d.H)垸基或C"H)烷氧基的取代基取代，R"選自(a) 氫，(b) Ci-io院基,P為1或2;q為選自1-10的整數(shù)；并且 X'為O或化學(xué)鍵。
17. —種分子式(II)的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 21</formula>其中W選自(1) -OH，(2) -0-Ra，和(3) -NRbRc，其中Ra選自(a) d.w垸基，和(b) (:3.8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) CWQ垸氧基，(ii) 羥基，(iii) 卣素，(iv) SRd，(v) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、CLH)烷基或鹵素取代，(vi) 雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、Cw。垸基或鹵素取代，和(vii) NR616 Rb、 Re、 Re和Rf選自(a) 鹵素(b) Cwo烷基，和(C) C3-8環(huán)院基，并且當(dāng)Rb、 Re、 Re和Rf為d.H)垸基或C3.8環(huán)烷基時(shí)，所 述的d.H)烷基和<^3.8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個(gè)或 多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) d.H)烷氧基，(iii) SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 CMo烷氧基、Cw。烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 C,-H)烷氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和(vi) NRgRh;其中R"口Rh為氫、Cwo烷基或C3.8環(huán)垸基； 或者Rb和Re與其所連接的N原子一起形成以下基團(tuán)其中r為l或2，并且NRbRe基團(tuán)可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i) 羥基，(ii) Q.,()烷氧基，(iii) SRd，(iv) 芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、Cwo烷氧基、d.H)烷基或鹵素取代，(V)雜芳基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、 d-u)烷氧基、Cwo垸基或鹵素取代，和(vi) NRgRh，Rd為氫或d.H)烷基；(1) 氫，(2) Ci-io焼基，(3) Si-(R9)(R10)(RU)，(4) C(=0)-R12，(5) CHr苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個(gè)或 多個(gè)選自硝基、鹵素、Cwo烷基和Cwo烷氧基的取代基取代，(6) (CH2)p-0-(CH2)q-X，-R14，(7) 四氫吡喃基，其中R9、 R"卩RU各自為Q.H)烷基或苯基，R4選自R"選自(a) C!"o烷基，(b) d.H)全氟垸基，或(c) 苯基，其為未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)選自硝基、 鹵素、Cwo垸基或Cw。垸氧基的取代基取代，并且 R"選自(a) 氫，(b) Cwo烷基，P為1或2;q為選自1-10的整數(shù)；并且 X'為O或化學(xué)鍵；x選自(1) 卣素，和(2) 氫。
18. —種化合物，其為
19. 一種權(quán)利要求18所述的化合物的多晶型物，其中所述多晶型 物的晶格間距通過(guò)X射線(xiàn)粉末衍射CuK. a.射線(xiàn)測(cè)定為約5.37埃。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的多晶型物，其至少一個(gè)其它的晶格間 距通過(guò)X射線(xiàn)粉末衍射CuK.a.射線(xiàn)測(cè)定為約4.52、 4.05、 3.84、 3.37、 2.96、 2.73、 2.67、 2.59或2.42埃。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的多晶型物，其中所述多晶型物的起始 熔融溫度從差示掃描量熱推斷為約184°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作mGluR激動(dòng)劑的某些二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的新制備方法，以及在該方法中制備的新中間體。
文檔編號(hào)C07D303/00GK101654410SQ20091000868
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者F·W·哈特納, L·塔恩, 吉川直樹(shù), 安田修祥 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社