專利名稱：8-乙?；珴M酮類化合物及其類似物和醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及8-乙酰基色滿酮類化合物及其類似物 和醫(yī)藥用途，該化合物為一類新穎的抗血小板聚集的化合物。
背景技術(shù)：
血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞，中風(fēng)，肺栓塞等心，腦，肺循環(huán)疾病， 也是外科手術(shù)中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素。由 于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板藥物已成為防治這些 疾病的主要藥物?？寡“逅幱址Q血小板功能抑制劑(platelet function inhibitors),這類藥物可以抑制血小板的粘附，聚集和釋放功能，阻抑血栓 形成，并可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期。作為抗血小板藥， 應(yīng)要求在臨床應(yīng)用劑量下對機(jī)體出血凝血過程無明顯影響，即不引起出血 等不良反應(yīng)。
目前發(fā)現(xiàn)色酮，色滿酮及色滿類化合物在抗血小板聚集方面具有一定的 活性，如2-氨基-4-色酮,3-二甲氨基甲基-4-色酮，3-氨基甲基-4-色滿酮等。 在此基礎(chǔ)上，我們得到了本發(fā)明化合物，其具有較強(qiáng)的抗血小板聚集活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新穎的取代醚類色滿酮衍生物及其制備方法。 本發(fā)明包括一種組合物，用于抑制哺乳動物血小板的損失，抑制血小板 聚集物的形成，抑制纖維蛋白的形成，抑制血栓形成，和抑制栓塞物形成， 該組合物包括本發(fā)明的化合物和在藥學(xué)上可接受的載體。這些組合物可選 的可以包括抗凝劑，抗血小板劑和溶栓劑。該組合物可以加入到血液，血 液制品或哺乳動物器官中，以達(dá)到所需的抑制作用。
本發(fā)明也提供了抑制或治療異常蛋白水解的方法，和用于治療下述疾病 的方法心肌梗塞；不穩(wěn)定的絞痛；中風(fēng)；再狹窄；深靜脈血栓；由創(chuàng)傷， 膿毒癥或腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的播散性血管內(nèi)凝血；血液透析；心肺旁路術(shù)；成 人呼吸窘迫癥；內(nèi)毒素性休克；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；潰瘍性結(jié)腸炎；硬結(jié)； 轉(zhuǎn)移；化療過程中的凝固性過高；阿森海默氏癥；道恩氏綜合癥；眼內(nèi)纖 維蛋白形成；和傷口愈合。本發(fā)明化合物的其他用途是作為抗凝劑，包埋 在或者物理連接于用于裝置制造的材料中，該裝置用于血液釆集，血液循 環(huán)和血液貯存，例如導(dǎo)管，血液透析器，血液采集注射器與試管，血線與 斯騰特氏印模。
本發(fā)明也包括用于減少哺乳動物表面血栓形成的方法，是將本發(fā)明化合 物以共價或非共價方式結(jié)合在該表面上。
另一方面，本發(fā)明包括可用于哺乳動物體內(nèi)血栓成像的組合物，該組合 物包括能夠在體外被檢測的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的組合物包含本發(fā)明化合 物和 一 種可檢測的標(biāo)記，例如放射性或順磁性原子。
另一方面，本發(fā)明提供可用于哺乳動物體內(nèi)血栓成像的診斷組合物，該 組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和診斷學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物或組合
4另一方面，本發(fā)明包括可用于哺乳動物體內(nèi)血栓成像的方法。本發(fā)明包括立體異構(gòu)體以及旋光異構(gòu)體,例如對映體混合物以及各對映體和非對映體，其產(chǎn)生的原因是所選擇的該系列化合物中的結(jié)構(gòu)不對稱性。
本發(fā)明化合物也可以具有多晶型，所有多晶型也都包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物也可以是溶劑化物的形式，尤其是水合物。水合可以發(fā)生在化合物或包含化合物的組合物的生產(chǎn)過程中，或者由于化合物的吸濕性，經(jīng)過一定時間可發(fā)生水合。
本發(fā)明化合物的某些化合物是被稱之為藥物前體的衍生物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(以水溶性或油溶性產(chǎn)物或可分散的產(chǎn)物的形式)包括常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽，它們例如是從無機(jī)或有機(jī)酸或堿生成的。酸加成鹽的實(shí)例包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，
2- 萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，
3- 苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石
酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鉤和鎂鹽，有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽，
N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團(tuán)可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰
基的氯，溴和碘化物；芳烷基卣化物，如節(jié)基和苯乙基的溴化物等。優(yōu)選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。
對它們的應(yīng)用來說，本發(fā)明化合物的酶抑制特性的效力和其他生化參數(shù)是按照本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)生化工藝加以確定的。應(yīng)用的實(shí)際劑量范圍取決于所治療的患者或動物疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重性，這些是由隨訪的診斷醫(yī)師加以決定的。有效劑量范圍約0.01-10mg/kg每天，即可達(dá)到有效的治療效果。
本發(fā)明化合物可以用于多種治療目的。本發(fā)明化合物可以用于以異常靜脈或動脈血栓形成為特征狀態(tài)的治療或預(yù)防，這些狀態(tài)涉及凝血酶的產(chǎn)生或作用，包括但不限于深靜脈血栓；發(fā)生在膿毒性休克，病毒感染和癌癥過程中的播散性血管內(nèi)凝血；心肌梗塞；中風(fēng)；冠狀動脈旁路；眼內(nèi)纖維蛋白形成；髖部復(fù)位；由溶栓療法或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)導(dǎo)致的血栓形成。其他用途包括作為抗凝劑的用途，包埋在或者物理連接于用于裝置制造的材料中，該裝置用于血液采集，血液循環(huán)和血液貯存，例如導(dǎo)管，血液透析儀，血液釆集注射器與試管和血線。本發(fā)明化合物也可以在體外血液循環(huán)中用作抗凝劑。
5金屬斯騰特氏印模顯示出減少再狹窄的作用，但是也有形成血栓的作用。減少斯騰特氏印模形成血栓的一個策略是在斯騰特氏印模表面上涂覆,包埋，吸附或共價凝血酶抑制劑。本發(fā)明化合物可用于該目的。本發(fā)明化合物可以結(jié)合或包埋在可溶性和/或可生物降解的聚合物內(nèi)，然后涂在斯騰特氏印模材料上。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，聚羥基-丙基異丁烯酰胺-苯酚，聚羥乙基-天冬氨酰胺-苯酚，被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物，聚S己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
憑藉血小板對平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞等宿主細(xì)胞類型的
作用，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明化合物的另外用途，用于成人呼吸窘迫綜合癥；炎性反應(yīng)；傷口愈合；再灌注損傷；動脈粥樣硬化；和氣囊血管成形術(shù)，atherectomy和動脈斯騰特氏印模放置等損傷后繼發(fā)的再狹窄的治療或預(yù)防。
當(dāng)用作血小板聚集抑制劑時，本發(fā)明化合物給藥的有效量可以在約0.1-500mg/kg體重的劑量范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.1-10mg/kg體重范圍，給藥方案為每日 一次或2-4次。
當(dāng)用作血小板聚集抑制劑時，本發(fā)明化合物可以與溶栓劑聯(lián)合使用，例如組織纖溶酶原激活物，鏈激酶和尿激酶。另外，本發(fā)明化合物可以與其他抗血栓形成藥或抗凝藥聯(lián)合使用，例如但不限于纖維蛋白原拮抗劑和凝血惡烷受體拮抗劑。
血小板聚集抑制劑可以與可溶性聚合物偶合,后者作為可定向的藥物載體。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥基-丙基異丁烯酰胺-苯酚，聚羥乙基-天冬氨酰胺-苯酚，或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。而且，凝血酶抑制劑可以與一類可生物降解的聚合物偶合，后者可用于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚e己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
本發(fā)明的藥物組合物能夠通過任意方式給藥。例如，給藥可以通過腸胃外，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，透皮，頰部或眼部途徑。或者，可以通過口服途徑并行給藥。給藥劑量將取決于受治療者的年齡，健康狀況和體重，并行治療的種類(若有的話)，治療頻率，和所需效果的性質(zhì)。
除了藥學(xué)上的活性化合物以外，該藥物制劑還可含有適合的藥學(xué)上可接受的載體，包括有利于將活性化合物加工成能夠藥用的制劑的賦形劑和助劑。
本發(fā)明的藥物制劑是通過常規(guī)的混合，造粒，成丸，溶解，或凍干過程。因此，通過將活性化合物與固體賦形劑混合可以得到口服藥物制劑，可加入適合的助劑，然后研磨所得混合物，將顆?；旌衔锛庸こ善瑒┗蝈V劑芯。
適合的賦形劑特別是填充劑，例如糖類，如乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鉤，如磷酸三鉤或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如淀粉糊，如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮。還可以加入崩解劑，例如上述的淀粉和羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，海藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。助劑尤其是助流劑和潤滑劑，例如硅石，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈞，和/或聚乙二醇?？梢赃x擇含有阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆用溶液和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了形成耐受胃酸的包衣，使用適合的纖維素制劑的溶液，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦鑴┑陌轮屑尤肴玖匣蝾伭?，例如，用于鑒別或?yàn)榱嗣枥L各劑活性化合物的組合。
其他可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的膠囊，以及由明膠和甘油或山梨糖醇等增塑劑制成的軟膠囊。膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，它們可以與乳糖等填充劑，淀粉等粘合劑和/或滑石或硬脂酸鎂等潤滑劑以及可選的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶解或懸浮在適宜的液體中，例如脂肪油或液體石蠟。另外，也可以加入穩(wěn)定劑。
適合于腸胃外給藥的制劑包括水溶性活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽，堿性溶液和環(huán)糊精包合的絡(luò)合物。尤其是優(yōu)選的堿式鹽是銨鹽，例如
是用Tris,氫氧化膽堿，Bis-Tris丙垸，N-甲基葡糖胺或精氨酸制備的?？梢允褂靡环N或多種改性或未改性的環(huán)糊精來穩(wěn)定和增加本發(fā)明化合物的水溶性。
另外，活性化合物可以作為適當(dāng)?shù)挠托宰⑸溆脩腋∫航o藥。適合的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400 (化合物可溶于PEG-400)。水性注射用懸浮液可以含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和/或葡聚糖?？蛇x的，懸浮液也可以含有穩(wěn)定劑。
利用交換反應(yīng)，本發(fā)明化合物可以用放射性碘進(jìn)行標(biāo)記。如本領(lǐng)域熟知的用熱碘交換冷碘。
本發(fā)明也包括可用于體內(nèi)血栓成像的組合物，其中該組合物是由與放射性原子絡(luò)合的本發(fā)明化合物組成的，或者是由與順磁性原子絡(luò)合的本發(fā)明發(fā)明化合物組成的。使用本領(lǐng)域熟知的絡(luò)合技術(shù)得到。
本發(fā)明也包括可用于體內(nèi)血栓成像的診斷組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和診斷學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物的組合物。
每劑所需的"診斷學(xué)上有效量"的組合物將取決于給藥途徑，所治療的類型和所考慮的具體的體格特征。這些因素及其與確定劑量之間的關(guān)系是醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。而且可以調(diào)整診斷學(xué)上的有效量和給藥方法，使其達(dá)到最佳療效，不過也取決于諸多因素，例如體重，飲食，并行的藥物治療和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將要考慮的其他因素。在任何方面，用于成像的劑量應(yīng)當(dāng)足以檢測所針對血栓部位中的成像劑的存在。通常，放射成像要求本發(fā)明藥物組合物所提供的劑量為約5-20pCi，優(yōu)選為約10pCi。磁共振成像要求所提供的劑量為約0.001-5mmol/kg ,優(yōu)選為約0.005-0.5mmol/kg與順磁原子絡(luò)合的本發(fā)明化合物。在兩種情況下，本領(lǐng)域
7已知實(shí)際劑量將取決于血栓的位置。
用于體內(nèi)的"藥學(xué)上可接受的載體"是藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的。本發(fā)明的藥物組合物可以用藥學(xué)上可接受的載體配制成用于注射給藥的無菌溶液或懸浮液，適合于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式，或是乳液。適合的賦形劑例如水，鹽水，葡萄糖，甘露糖醇，乳糖，卵磷脂，白蛋白，谷氨酸鈉，鹽酸半胱氨酸等?？勺⑸涞乃幬锝M合物還可以含有少量無毒的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑，pH緩沖劑等。如果需要的話，可以使用促進(jìn)吸收的制劑(例如脂質(zhì)體)。
本發(fā)明也涵蓋為貯存或給藥而制備的診斷組合物，它們另外含有防腐劑，穩(wěn)定劑和染劑。例如，作為防腐劑可以加入苯甲酸鈉，山梨酸和對羥基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。
本發(fā)明的體內(nèi)成像方法也提供了若干優(yōu)于以前的成像工藝的優(yōu)點(diǎn)，這些成像工藝用于檢測或監(jiān)測血栓的存在，大小，消退或增加。特別是本發(fā)明所提供的化合物，組合物和診斷組合物已經(jīng)被設(shè)計成與凝血酶極為緊密的結(jié)合，凝血酶是與血栓相關(guān)聯(lián)的，從而減少由未結(jié)合的成像劑產(chǎn)生的循環(huán)放射性或順磁性"背景"。而且，通過冠脈內(nèi)注射本發(fā)明化合物，組合物或診斷組合物而進(jìn)行的體內(nèi)成像預(yù)期幾乎是瞬時的，這是由于這些成像劑會立即飽和與血栓結(jié)合的凝血酶。
因此，本發(fā)明也包括用于體內(nèi)血栓成像的方法，該方法包括下列步驟1,將診斷學(xué)上可接受的量的本發(fā)明化合物，組合物或診斷組合物給藥，和2,檢測血管內(nèi)的血栓。用于監(jiān)測血栓大小，位置和數(shù)量以及血栓溶解或生長的方法。該方法在體內(nèi)使用化合物，組合物或診斷組合物時，"給藥"是通過胃腸外途徑實(shí)現(xiàn)的，以全身或局部定向的方式均可。實(shí)現(xiàn)全身給藥的方法是將本發(fā)明化合物，組合物或診斷組合物注射到適宜和可用的靜脈或動脈內(nèi)。實(shí)現(xiàn)局部定向給藥的方法是將本發(fā)明化合物，組合物或診斷組合物以接近血流的速度注射到被懷疑在遠(yuǎn)離注射部位含有血栓的靜脈或動脈內(nèi)。這包括但不限于直接注射到冠狀動脈脈管系統(tǒng)內(nèi)，使冠脈血栓成像，直接注射到頸動脈內(nèi)，使腦脈管系統(tǒng)中的血栓成像，或者直接注射到足靜脈內(nèi)，使腿部深靜脈血栓成像。
本發(fā)明組合物向血栓部位的釋放方式也在術(shù)語"給藥"所考慮的范圍內(nèi)。例如，可以將連接有螯合單元的化合物注射到體內(nèi)，稍后注入放射性原子，從而在血栓部位體內(nèi)形成包含與放射性原子絡(luò)合的化合物的組合物?；蛘?，可以將包含與放射性原子絡(luò)合的化合物的組合物注射到體內(nèi)。
如前所述，用在本發(fā)明方法中的化合物，組合物或診斷組合物的"診斷學(xué)上有效的量"將取決于給藥途徑，所治療的類型和所治療的具體體格特征。這些因素及其與確定劑量之間的關(guān)系是醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。在任何方面，用于體內(nèi)成像的劑量應(yīng)當(dāng)足以檢測所針對血栓部位中的成像劑量的存在。通常，放射成像要求本發(fā)明藥物組合物所提供的劑量為約5-20pCi，優(yōu)選為約10pCi。磁共振成像要求所提供的劑量為約0.00卜5mmol/kg,優(yōu)選為約0.005-0.5mmol/kg與順磁原子絡(luò)合的本發(fā)明化合物。在兩種情況下，本領(lǐng)域已知實(shí)際劑量將取決于血栓的位置。
本發(fā)明的新化合物作為有效的抗血小板藥物方面的應(yīng)用，尤其是應(yīng)用 于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合癥，心肌梗塞，心 肌缺血，心腦血管病癥藥物，和治療血栓形成，局部缺血，中風(fēng)，再狹窄 或炎癥的方法，也就是將有效量的本發(fā)明化合物給藥。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例闡述而非限制本發(fā)明的方法和組合物。不同條件和參數(shù)的其 他適當(dāng)修改和調(diào)整也是正常的，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然也在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。
如下概括了制備本發(fā)明化合物的合成步驟。
0 o
實(shí)施例1: 8-乙酰基-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮
將3 mmol 2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽、3 mmol 7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、 30mmol碳酸鉀、0.3mmol碘化鉀、50mL干燥丙酮混合。加熱回流12h。 冷卻后抽濾，濃縮濾液，經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得8-乙?；?-7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率53%。 MS m/z (M) 277.32。'服MR(CDCl3): 52.27(6H，s)， 2.55(3H，s), 2.78(2H,m), 2.97(2H,m)， 4.04 (2H,m)， 4.13(2H,m), 6.52(1 H,d), 7.86(1 H，d)。 實(shí)施例2: 8-乙酰基-7-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、2-氯乙基二乙胺鹽酸 鹽反應(yīng)，得8-乙?；?7-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率 50%。 MS m/z (M) 305.37 。 iHNMR(CDCl3): 51.00(6H,t)， 2.40(4H,m)， 2.55(3H，s)， 2.78(2H，m)， 2.97(2H，m)，楊(2H，m)， 4.13(2H，m), 6.52(1H，d), 7.86(1H,d)。
實(shí)施例3: 8-乙酰基-7-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、N-(2-氯乙基)P比咯反 應(yīng)，得8-乙酰基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率54%。 MS m/z (M) 303.35。 'HN證(CDCl3): 51.59(4H，m)， 2-25(4H,t), 2.55(3H，s)， 2.78(2H,m)， 2.97(2H,m)， 4.04(2H,m)， 4.13(2H,m), 6.52(1H，d)， 7.86(1H,d)。 實(shí)施例4: 8-乙酰基-7-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-(2-氯乙基)哌啶反 應(yīng)，得8-乙酰基-7-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率52%。 MS m/z (M) 317.38。 WMR(CDQ3): S1.50(6H，m)， 2.24(4H，t), 2.55(3H，s)， 2.78 (2H，m)， 2.97(2H,m), 4.04(2H,m)， 4.13(2H，m), 6.52(1H，d)， 7.86(1H,d)。 實(shí)施例5: 8-乙?；?7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮
9按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-(2-氯乙基)嗎啉反 應(yīng)，得8-乙?；?7-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率51%。 MS m/z (M) 319.35。 i腿證(CDCl3): S2.37(4H，t)， 2,55(3H，s)， 2.78(2H，m)， 2.97(2H， m), 3.67(4H,t)， 4.04(2H,m)， 4.13(2H，m), 6.52(1H，d)， 7.86(1H,d)。 實(shí)施例6: 8-乙?；?7-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰二甲胺反應(yīng)， 得8-乙酰基-7-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率61%。 MS m/z (M) 291.3 。
i麗MR(CDCl3):52.55(3H,s), 2.卯(6H,s), 2.97(2H,m), 4.13(2H，s), 4.83(2H,m)， 6.52(1H，d), 7.86(1H，d)。 實(shí)施例7: 8-乙酰基-7-(二乙胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰二乙胺反應(yīng)， 得8-乙?；?7-(二乙胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率60%。 MS m/z (M) 319.35。 toMR(CDCl3):S1.20(6H,t)， 2.55(3H，s), 2.97(2H，m), 3.24(4H, m), 4.13(2H,s), 4.83(2H，m)， 6.52(1H，d), 7.86(1H，d)。 實(shí)施例8: 8-乙?；?7-(l-吡咯基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例1方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；量┓磻?yīng)， 得8-乙?；?7-(l-吡咯基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率54%。MSm/z (M) 317.34。 'HNMR(CDCl3): S1.97(4H，m), 2.55(3H,s)， 2.97(2H,m)， 3.46(4H，t)， 4.13(2H,s)， 4.83(2H，m), 6.52(1H，d)， 7.86(1H，d)。 實(shí)施例9: 8-乙?；?7-(l-哌嚏基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例1方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；哙し磻?yīng)， 得8-乙?；?7-(1-哌啶基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率58%。 MS m/z (M) 331.36。 ！HNMR(CDCl3): S1.50(6H，m), 2.55(3H，s)， 2.97(2H,m)， 3.34(4H,t), 4.13(2H,s),4.83(2H,m),6.52(lH，d)，7.86(lH,d)。 實(shí)施例10: 8-乙酰基-7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例1方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙酰基嗎啉反應(yīng)， 得8-乙?；?7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率55%。MSm/z (M) 333.34。'HNMR(CDCl3):52.55(3H，s),2.97(2H，m),3.47(4H，t),3.67(4H,t),4.13 (2H,s),4.83(2H,m)，6.52(lH,d)，7.86(lH,d)。 實(shí)施例11: 8-乙酰基-7-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰苯胺反應(yīng)，得 8-乙?；?7-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率53%。 MS m/z (M) 339.34 。 toMR(CDCl3):52.55(3H,s),2.97(2H，m)，4.13(2H，s),4.88(2H,m)，6.52 (lH,d)，7.00(lH,m)，7.24(2H，m)，7.64(2H，m)，7.86(lH，d)。 實(shí)施例12: 8-乙酰基-7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例l方法，由7-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、氯乙酰芐胺反應(yīng)，得 8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率57°/。。 MS m/z (M) 353.37 。'麗MR(CDCl3):S2.55(3H，s)，2.97(2H，m),4.13(2H,s),4.46(2H，s),4.88 (2H,m),6.52(lH，d)，7.07(3H，m),7.14(2H，m)，7.86(m,d)。 實(shí)施例13: 8-乙酰基-7-[(2-氯沐基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮
10按照實(shí)施例1方法，由7-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰-2'-氯苯胺反 應(yīng)，得8-乙?；?7-[(2-氯)苯基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率 50%。 MS m/z (M) 373.79。 iHNMR(CDCl3):52.55(3H，s),2.97(2H，m)，4.13(2H,s)， 4,88(2H,m),6.52(lH，d)，6.94(lH，m)，7.12(lH，m)，7.25(lH,m)，7.58(lH,m)，7.86(1 H，d)。
實(shí)施例14: 8-乙?；?6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮
將3 mmol 2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽、3 mmol 6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、 30mmol碳酸鉀、0.3mmol碘化鉀、50mL干燥丙酮混合。加熱回流12h。 冷卻后抽濾，濃縮濾液，經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得8-乙酰基 -6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率47%。 MS m/z (M) 277.32 。 ！HNMR(CDCl3):S2.27(6H,s),2.55(3H，s)，2.78(2H，t),2.97(2H，m)，4.04 (2H，t)，4.13(2H，m),7.44(lH，s)，7.48(lH,s)。 實(shí)施例15: 8-乙酰基-6-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、2-氯乙基二乙胺鹽 酸鹽反應(yīng)，得8-乙酰基-6-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率 43%。 MS m/z (M) 305.37。 i麗MR(CDCl3): S1.00(6H，t)，2.40(4H，m)，2.55(3H,s)， 2.78(2H,t)，2.97(2H,m),4.04(2H，t)，4.13(2H,m),7.44( 1 H，s)，7.48( 1 H,s)。 實(shí)施例16: 8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-(2-氯乙基)吡咯反 應(yīng)，得8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基卜4-色滿酮白色固體，收率50%。 MS m/z (M) 303.35 。 iHNMR(CDCl3):S1.59(4H,m)，2.25(4H,t)，2.55(3H，s)， 2.78(2H,t)，2.97(2H,m)，4.04(2H，t),4.13(2H,m)，7.44(lH，s),7.48(lH，s)。 實(shí)施例17: 8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、N-(2-氯乙基)哌啶反 應(yīng)，得8_乙?；?6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]斗色滿酮白色固體，收率52%。 MS m/z (M) 317.38 。 'HNMR(CDCl3):S1.50(6H，m),2.25(4H，t)，2.55(3H，s)， 2.78(2H，t),2.97(2H，m),4.04(2H，t)，4.13(2H,m)，7.44(lH,s),7.48(lH，s)。 實(shí)施例18: 8_乙酰基-6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-(2-氯乙基)嗎啉反 應(yīng)，得8-乙?；?6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率55%。 MS m/z (M) 319.35 。 iHNMR(CDCl3):S2.37(4H，t),2.55(3H，s)，2.78(2H,t), 2.97(2H,m)，3.67(4H，t),4.04(2H，t)，4.13(2H,m),7.44(lH,s),7.48(lH，s)。 實(shí)施例19: 8-乙?；?6-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰二甲胺反應(yīng)， 得8-乙?；?6-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率59%。 MS m/z (M) 291.3 。 ！HNMR(CDCl3):52.55(3H，s)，2.90(6H,s),2.97(2H，m),4.13(2H,s)， 4.83(2H,m)，7.44(lH，s),7.48(lH，s)。
實(shí)施例20: 8-乙?；?6-(二乙胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰二乙胺反應(yīng)， 得8-乙?；?6-(二乙胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率54%。 MS m/z(M) 319.35 。 'HNMR(CDCl3):51.20(6H,t),2.55(3H,s)，2.97(2H,m)，3.24(4H,m),
4.13(2H,s)，4.83(2H,m)，7.44(lH，s),7.48(lH，s)。
實(shí)施例21: 8-乙?；?6-(l-吡咯基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；量┓?應(yīng)，得8-乙?；?6-(l-吡咯基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率53%。 MS m/z (M) 317.34。 'HNMR(CDCl3):S1.97(4H,m),2.55(3H，s)，2.97(2H，m)， 3.46(4H,t)，4.13(2H,s),4.83(2H,m)，7.44(lH，s)，7.48(lH,s)。 實(shí)施例22: 8-乙?；?6-(l-哌嗖基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；哙し?應(yīng)，得8-乙酰基-6-(1-哌啶基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率58%。 MS m/z (M) 331.36 。 lNMR(CDCl3):1.50(6H,m)，2.55(3H，s)，2.97(2H,m), 3.34(4H,t),4.13 (2H，s),4.83(2H,m)，7.44(1 H,s)，7.48(1 H，s)。 實(shí)施例23: 8-乙?；?6-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙酰基嗎啉反 應(yīng)，得8-乙?；?6-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率62%。 MS m/z (M) 333.34。 i麗MR(CDCl3):S2.55(3H,s)，2.97(2H,m),3.47(4H，t),3.67 (4H，t)，4.83(2H，s),4,13(2H，m),7.44(lH，s)，7.48(lH，s)。 實(shí)施例24: 8-乙?；?6-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰苯胺反應(yīng)， 得8-乙?；?6-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率56%。MSm/z (M) 339.34 。麗MR(CDCl3):S2.55(3H，s)，2.97(2H，m)，4.13(2H，s)，4.88(2H,m), 7.00(1H,m)，7.24(2H,m)，7.44(lH,s)，7.48(lH，s)7.64(2H，m)。 實(shí)施例25: 8-乙?；?6-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰芐胺反應(yīng)， 得8-乙酰基-6-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率66%。 MS m/z (M) 353.37 。 iHN證(CDCl3):S2.55(3H,s)，2.97(2H，m)，4.13(2H,s),4.46(2H，s), 4.88(2H,m),7.07(3H，m)，7.14(2H，m),7.44(lH，s),7.48(lH，s)。 實(shí)施例26: 8-乙?；?6-[(2-氯)苯基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例14方法，由6-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰-2'-氯苯胺反 應(yīng)，得8-乙?；?6-[(2-氯)苯基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率 52%。 MS m/z (M) 373.79。 i麗MR(CDCl3):S2.55(3H,s),2.97(2H,m)，4.13(2H，s)， 4.88(2H,m)，6.94(lH,m),7.12(lH,m),7.25(lH,m)，7.44(lH，s),7.48(lH，s),7.58(lH， m)。
實(shí)施例27: 8-乙?；?5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮
將3 mmol 2-氯乙基二甲胺鹽酸鹽、3 mmol 5-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、 30mmol碳酸鉀、0.3mmol碘化鉀、50mL干燥丙酮混合。加熱回流12h。 冷卻后抽濾，濃縮濾液，經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得8-乙酰基 -5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率49%。 MS m/z (M) 277.32 。 ！麗MR(CDCl3):52.27(6H，s)，2.55(3H，s),2.78(2H，m)，2.97(2H,m),4.04 (2H,m),4.13(2H,m)，6.52(lH，d)，7.82(lH,d)。
12實(shí)施例28: 8-乙?；?5-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、2-氯乙基二乙胺鹽 酸鹽反應(yīng)，得8-乙?；?5-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率 48%。 MS m/z (M) 305.37。麗MR(CDCl3》S1.00(6H,t),2.40(4H,m)，2.55(3H,s), 2.78(2H,m)，2.97(2H，m)，4.04(2H，m)，4.13(2H，m)，6.52( 1 H，d),7.86( 1 H，d)。 實(shí)施例29: 8-乙?；?5-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、N-(2-氯乙基)P比咯反 應(yīng)，得8-乙?；?5-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率55%。 MS m/z (M) 303.35 。 ！麗匿(CDCl3):51.59(4H,m),2.25(4H，t)，2.55(3H，s)， 2.78(2H,m)，2.97(2H，m)，4.04(2H，m)，4.13(2H，m)，6.52(lH,d),7.86(lH，d)。 實(shí)施例30: 8-乙?；?5-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-(2-氯乙基)哌啶反 應(yīng)，得8-乙?；?5-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率53%。 MS m/z (M) 317.38。
'HNMR(CDCl3):51.50(6H,m),2.24(4H,t),2.55(3H,s), 2.78(2H，m)，2.97(2H，m),4.04(2H,m)，4.13(2H，m)，6.52(lH,d)，7.86(lH，d)。 實(shí)施例31: 8-乙?；?5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-(2-氯乙基)嗎啉反 應(yīng)，得8-乙酰基-5-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮白色固體，收率58%。 MS m/z (M) 319.35。 i腦證(CDCl3):52.37(4H，t)，2.55(3H,s)，2.78(2H，m),2.97(2H, m)，3.67(4H,t),4.04(2H，m),4.13(2H,m),6.52(lH,d)，7.86(lH,d)。 實(shí)施例32: 8-乙?；?5-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰二甲胺反應(yīng)， 得8-乙?；?5-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率60%。 MS m/z (M) 291.3。 iHNMR(CDCl3):S2.55(3H，s)， 2.90(6H，s), 2.97(2H，m), 4.13(2H,s), 4.83(2H，m)， 6.52(1H，d), 7.86(1H，d)。 實(shí)施例33: 8-乙?；?5-(二乙胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰二乙胺反應(yīng)， 得8-乙酰基-5-(二乙胺基)甲酰甲氧基4-色滿酮白色固體，收率62%。 MS m/z (M) 319.35。 'HNMR(CDCl3):5L20(6H，t)， 2.55(3H,s)， 2.97(2H，m)， 3.24(4H，m), 4.13(2H，s)， 4.83(2H，m), 6.52(1H,d)， 7.86(1H,d)。 實(shí)施例34: 8-乙?；?5-(l-吡咯基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；量┓?應(yīng)，得8-乙?；?5-(l-吡咯基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率59%。 MS m/z (M) 317.34。 iHNMR(CDCl3):51.97(4H，m)，2.55(3H，s),2.97(2H，m), 3.46(4H,t),4.13(2H，s)，4.83(2H,m)，6.52(lH,d),7.86(lH，d)。 實(shí)施例35: 8-乙?；?5-(l-哌啶基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；哙し?應(yīng)，得8-乙?；?5-(l-哌啶基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率63%。 MS m/z (M) 331.36 。 lNMR(CDCl3):1.50(6H,m)，2.55(3H,s),2.97(2H，m)， 3.34(4H,t),4.13(2H,s),4.83(2H，m),6.52(m，d)，7.86(lH,d)。實(shí)施例36: 8-乙?；?5-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、N-氯乙?；鶈徇?應(yīng)，得8-乙?；?5-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率65%。 MS m/z (M) 333.34 。 ！HNMR(CDCl3):S2.55(3H，s)，2.97(2H，m),3.47(4H,t)， 3.67(4H，t)，4.13(2H,s)，4.83(2H，m),6.52(lH,d)，7.86(lH,d)。 實(shí)施例37:8-乙酰基-5-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙酰基-4-色滿酮、氯乙酰苯胺反應(yīng)， 得8-乙?；?5-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率55%。MS m/z (M) 339.34 。 1HNMR(CDCl3):S2.55(3H,s),2.97(2H,m)，4.13(2H，s)，4.88(2H,m)， 6.52(1H，d)，7.00(lH,m),7.24(2H,m),7.64(2H，m),7.86(lH,d)。 實(shí)施例38: 8-乙?；?5-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰節(jié)胺反應(yīng)， 得8-乙酰基-5-(,基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率59%。MS m/z (M) 353.37 。 'HNMR(CDCl3):S2.55(3H，s)，2.97(2H，m),4.13(2H，s),4.46(2H,s)， 4.88(2H，m),6.52(lH，d)，7.07(3H,m),7.14(2H,m),7.86(lH,d)。 實(shí)施例39: 8-乙酰基-5-[(2-氯)苯基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮
按照實(shí)施例27方法，由5-羥基-8-乙?；?4-色滿酮、氯乙酰-2'-氯苯胺反 應(yīng)，得8-乙?；?5-[ (2-氯沐基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮白色固體，收率 57%。 MS m/z (M) 373.79。 iHNMR(CDCl3):S2.55(3H，s),2.97(2H，m)，4.13(2H,s), 4.88(2H，m),6.52(lH，d),6.94(lH,m),7.12(lH，m)，7.25(lH,m),7.58(lH，m)，7.86(1 H，d)。
實(shí)施例40:片劑
組分
活性組分 微晶纖維素 二氧化硅 硬脂酸
質(zhì)量(mg/片)
2.5-1000
200-650
10-650
5-15
再加入二氧化硅和硬脂酸，
將活性組分等量遞加地與微晶纖維素混勻 混句，直接壓片。 實(shí)施例41:片劑
組分
活性組分 淀粉
微晶纖維素
聚乙烯吡咯烷酮(為10%水溶液) 羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 滑石
將活性組分，淀粉和纖維素通過45目U.S.篩并充分混合，將所得粉末 與聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通過14目U.S.篩，將這樣得到的顆粒在
質(zhì)量(mg/片)
25-1000
45
35
4
4.5 0.5 1
1450-6(TC干燥并通過18目U.S.篩。將羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂和滑石，先 通過60目U.S.篩，然后加入至上述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓制成片
實(shí)施例42:懸浮劑
組分 質(zhì)量(mg/5mL)
活性組分 0.1-1000mg 羧甲基纖維素鈉50mg
糖漿
苯甲酸溶液 矯味劑 著色劑 加純水至
1.25mg 0.1 mL
5mL
將藥物通過45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合以形成均勻糊 狀物，將苯甲酸溶液，矯味劑，和著色劑用一些水稀釋，并邊攪拌邊加入, 然后加入足夠量水以達(dá)到所需的體積。 實(shí)施例43:氣溶膠
組分 質(zhì)量(重量％)
活性組分 0.25
乙醇 25.75
拋射劑22(氯二氟甲烷)70 將活性成分與乙醇混合，并將所得混合物加入至部分的拋射劑22中， 冷卻至3(TC,并轉(zhuǎn)移至容器中。然后將所需量加入至不銹鋼容器中并用剩 余噴射劑稀釋，然后安裝閥門裝置。 實(shí)施例44:栓劑
組分 質(zhì)量(mg/栓劑) 活性組分 250 飽和脂肪酸甘油酯類2000 將活性組分通過60目U.S.篩并將其懸浮于預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油 酯類化合物中，然后將混合物傾入至標(biāo)準(zhǔn)的2g腔栓劑模中并冷卻。
實(shí)施例45:可注射制劑
組分 質(zhì)量 活性成分 50mg 等滲鹽溶液1000mL 將以上溶液靜脈內(nèi)注射給藥至患者，速度約lmL每分鐘,， 實(shí)施例46:生物活性實(shí)驗(yàn)——純化酶的體外抑制作用
試劑所有緩沖鹽從Sigma公司獲得，為最高純度。酶解物是N苯甲酰 -Phe-Val-Arg-對硝基N-酰苯胺(Sigma B7632),鹽酸N-苯甲酰 -Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺(Sigma B2291) ， N-對甲苯磺酰 -Gly-Pro-Lys-對硝基N-酰苯胺(SigmaT6140), N-琥珀組-Ala-Ala-Pro-Phe-對
15硝基N-酰苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺(Sigma C7271),購自Sigma。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1720)和N-琥J白酰-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1770)購 自BACHEM。
人a-凝血酶，人Xa因子和人纖溶酶購自 Enzyme Research Laboratories(South Bend， Indiana)。
Ki測定全部測定都是以供試化合物抑制酶催化的肽對硝基N-酰苯胺 酶解物的水解作用的能力為基礎(chǔ)的。在典型的Ki測定中，酶解物是在DMSO 中制備的，#稀釋在測定緩沖液中，后者由50mMHEPES,200mMNaCl組 成，pH7.5。每種酶解物的最終濃度列在下面。 一般說來，酶解物的濃度低 于用實(shí)驗(yàn)方法測定的Km值。將供試化合物制成1.0mg/ml的DMSO溶液。 制備3種最終濃度的DMSO稀釋液，濃度跨度達(dá)200倍。在測定緩沖液中 制備酶溶液，濃度如下。
在典型的Ki測定中，向96孔板的每孔中吸移280mL酶解物溶液，10mL 供試化合物溶液，將板在37度分子裝置板讀數(shù)器中熱平衡超過15分鐘。 加入10mL等分試樣的酶引發(fā)反應(yīng)，在405nm下記錄15分鐘內(nèi)的吸光度增 加值。對應(yīng)于不到10%總酶解物水解的數(shù)據(jù)用于計算。不含供試化合物的 樣本速度比率(吸光度的變化速率，為時間的函數(shù))除以含有供試化合物的樣 本速度，以供試化合物嘗試的函數(shù)作圖。對數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸處理，計算 直線的斜率值。斜率的倒數(shù)是用實(shí)驗(yàn)方法測定的Ki值。
凝血酶評價凝血酶活性的標(biāo)準(zhǔn)是水解酶解物N-琥祐酰 -Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基N-酰苯胺的能力。在測定緩沖液中制備酶解物溶 液，濃度為32Mm(32mM遠(yuǎn)小于Km 180mM)。最終的DMSO濃度是4.3°/。。 將純化的人a-凝血酶在測定緩沖液中稀釋至濃度為15nM。最終的試劑濃度 是(凝血酶"0.5nM，(酶解萃勿N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對硝基N-酰苯 胺)32mM。
X因子(FXa):評價FXa活性的標(biāo)準(zhǔn)是水解酶解物鹽酸N-苯甲酰 -Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺的能力。在測定緩沖液中制備酶解物溶液， 濃度為51Mm(遠(yuǎn)小于Km=1.3mM)。最終的DMSO濃度是4.3%。將純化的 活化的X因子在測定緩沖液中稀釋至濃度為300nM。最終的試劑濃度是 (FXa)=10nM,(鹽酸N-苯曱酰-Ile-Glu-Gly-Arg-對硝基N-酰苯胺)-51nM。
纖溶酶評價纖溶酶活性的標(biāo)準(zhǔn)是水解N-對甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝 基N-酰苯胺的能力。在測定緩沖液中制備酶解物溶液，濃度為37mM(遠(yuǎn)小 fKm=243mM)。最終的DMSO濃度是4.3%。將純化的人纖溶酶在測定緩 沖液中稀釋至濃度為240nM。最終的試劑濃度是(纖溶酶"8nM, (N-對甲 苯磺酰-Gly-Pro-Lys-對硝基N-酰苯胺"37mM。
結(jié)果表明，本發(fā)明化合物是凝血酶的有效抑制劑。部分樣品抑制率列表 如下^_
樣品名 _Ki(M)_
凝血酶 X因子 纖溶,8-乙?；?7-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮1.7xlCT51.9xl0-66.5x10-6
8-乙酰基-7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮斗 1.5xlO陽4.2x
8-乙?；?7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮1.9xl(T42.1xl(T53.5x10-3
8-乙酰基-7-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮1.5x10-63.7xlCT52.3x10-4
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮2.1x10-4斗1.4x10-4
8-乙?；?7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮3.8xl(T31.8x
8-乙?；?7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮2,5 x10-43.1xl(T3l.Ox斗
8-乙?；?7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮1.9xl0-68-乙酰基-7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮1.5x10-4
8-乙?；?6-[2-(二甲基胺萄乙氧基]-4-色滿酮4.5X10-62Jx10-7
8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮1.7x10;3.1xKT4
8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮i.oxicr31.9x10"6.5x
阿斯匹林S.9xl0-27.8xl(T26.9xio-2
實(shí)施例47:大鼠體內(nèi)血小板聚集抑制作用
藥品及制劑本發(fā)明化合物，以0.5。/。CMC配成混懸液供動物給藥用； 二磷酸腺苷(ADP)(Sigma )。
儀器PK121R型離心機(jī)，SPA-3型PPP血小板聚集儀。 試驗(yàn)方法雄性Wistar大鼠，體重300克左右，經(jīng)口灌胃給予硫酸氯 吡格雷及本發(fā)明化合物，劑量均為10mg/kg,給藥體積為10mL/kg, 2小時 后，乙醚麻醉，腹主動脈釆血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑之比為9: 1， 1000rpm離心7分鐘，制備富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)PRP,使其血 小板計數(shù)保持在2X106個/mL。取PRP加入測試杯，37度溫孵10分鐘。以 PRP調(diào)零，PPP調(diào)100。/。，以ADP(終濃度為5fiM)為誘導(dǎo)劑，按Borns比濁 法用SPA-3型PPP血小板聚集儀測定血小板聚集百分?jǐn)?shù)，以t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng) 計學(xué)比較。
體外ADP，膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制實(shí)驗(yàn) 血小板分離從接到通知的健康志愿者獲得人血。在1/6體積的ACD 中收集血液(2.5g檸檬酸鈉，1.5g檸檬酸和2.5g葡萄糖的100mLdH20)。室 溫下800xg離心15分鐘，去除富含血小板的血漿，在lmM乙酰水楊酸存 在下37度保溫60分鐘，并在室溫下1000xg離心10分鐘。將血小板沉淀 以2X108細(xì)胞/mL的密度用HEPES-緩沖的Tyrodes溶液(137mM NaCl， 2.7mMKCl， lmMMgC12, 3mMNaH2P04, 5mM葡萄糖，lOmMHEPES Ph7.4, 0.2%牛血清清蛋白和0.05U/mL三磷酸腺苷雙磷酸酶)重懸浮。
聚集研究通過測量37度下光集合度計中0.5mL攪拌的(900rpm)阿司 匹林處理的洗滌血小板，測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。用0.5mL Hepes緩 沖的Tyrode緩沖液設(shè)定儀器基線。在聚集測定前，用2mM CaC12和lmg/mL 纖維蛋白原補(bǔ)充血小板懸浮液。加入指定濃度的ADP或其它激動劑，引發(fā) 血小板聚集，連續(xù)記錄至少8分鐘的光透射。當(dāng)測試血小板聚集的抑制劑 時，在指定濃度的抑制劑中保溫血小板3-6分鐘，然后加入ADP或其它激 動劑，連續(xù)記錄至少8分鐘的反應(yīng)。將數(shù)據(jù)擬合到四參數(shù)對數(shù)等式，從兩
17種聚集速率和各測定的最大聚集程度計算血小板聚集的激動劑和抑制劑的 能力。
結(jié)果可知，本發(fā)明的化合物能顯著抑制ADP,膠原或凝血酶誘導(dǎo)的血小 板聚集。因此，它們可以用來預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈 綜合癥，心肌梗塞，心肌缺血等心腦血管疾病。部分樣品抑制ICs。列表如
下
樣品名IC5U(M)
ADP膠原凝血,
8-乙?；?-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮2.3xl0-31.8xl0-43.4x|0—
8-乙酰基-7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮3.5x10-3斗
8-乙?；?7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮斗6.5 xl。-44.6x0-4
8-乙?；?7-('-甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮4.2xl(T47.8,-4
8-乙酰基-7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮斗斗1.8xl(T4
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮斗 1.0x10—4斗
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮6.5x1 (T41.9xl0-46.5xl0-4
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮1.5x10"4.2"0-4
8-乙?；?7-〔4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮3.5曙5斗3.5xl(T3
8-乙?；?6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮3.4x10"斗 3.7xlO-2.3xl(T4
8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧萄-4-色滿酮1.9x10-4斗 2.5x10.1,4xl0-4
8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮
8-乙?；?6-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮l.OxlO—4
8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮1.8x10—41.9xl0-4
8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮3.3xlOJ
8-乙?；?5-〔苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮斗4.5" O-3
8-乙?；?5-[(2-氯)苯基胺基]甲酰甲氧基-4-色滿酮Uxl(T4斗斗
阿斯匹林2.1X1034.2xlCT26.8xl(T2
實(shí)施例48:對血小板粘附性的影響(膠原粘附法)
將25只家兔隨機(jī)均分為5組，設(shè)空白對照組，本發(fā)明化合物的3個劑量 組及鹽酸噻氯匹定104mg/kg組。受試動物按上述劑量ig給藥每天1次，連 續(xù)3天，于末次給藥后1.5小時，常規(guī)在耳緣靜脈取血，制備PRP， PPP及 酸溶性膠原，在血小板聚集儀測定硅化比濁管內(nèi)加入膠原前(膠原終濃度為 0.05mg/mL)后血小板數(shù)(以 PPP調(diào)節(jié)PRP使血小板數(shù)為 100，000-500，000/^iL)，以血小板粘附率為觀察指標(biāo)，各給藥組與對照組進(jìn)行 組間比較，t檢驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在所選擇劑量范圍內(nèi)對家兔體外血小板粘 附性有明顯抑制作用。部分樣品血小板粘附率列表如下
樣品名抑制率(％)
8-乙酰基-7-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮30.878-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮38.32
8-乙?；?7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮37.67
8-乙酰基-7-(二甲胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮31.56
8-乙?；?7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮35.66
8-乙酰基-7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮30.47
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮45.09
8-乙?；?7-(節(jié)基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮24.35
8-乙?；?7-(4-嗎啉基)甲酰甲氧基-4-色滿酮44.73
8-乙酰基-6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-色滿酮30.87
8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮38.32
8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧萄-4-色滿酮38.67
8-乙酰基-6-[2-(4—嗎啉基)乙氧基]-4-色滿酮42.56
8隱乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮55.66
8-乙?；[6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮51.97
8-乙酰基-5-〔苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮45.09
鹽酸噻氯匹定70.23
實(shí)施例49:在血栓性疾病中的應(yīng)用
應(yīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行抗血栓作用實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其在血栓性疾病的防治中 有良好的作用，與肝素相比，其應(yīng)用劑量小，效果更為明顯。 (1)抑制靜脈血栓形成
結(jié)扎大鼠下腔靜脈誘發(fā)靜脈血栓形成。模型形成2小時后靜脈注射給 藥。陰性對照組給予生理鹽水，陽性對照組給予肝素200-40(Vg/kg,治療組 給予本發(fā)明化合物10-200嗎/kg。給藥4小時后取出血栓，稱重。結(jié)果顯示 本發(fā)明化合物可明顯抑制靜脈血栓的形成，與肝素相比所需劑量更低。
名稱重量(mg)降低百分率(％)
模型組18.8
肝素14.721.8
8-乙酰基-6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮7.957.9
8-乙?；?6-[2-(l-吡咯垸基)乙氧基]-4-色滿酮7.560.1
8-乙?；?5-沐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮10.345.2
(2)抑制動脈血栓形成 用氣囊導(dǎo)管損傷家兔股動脈內(nèi)皮細(xì)胞，并結(jié)扎損傷部位的血管，使局 部血流阻滯而誘發(fā)動脈血栓的形成。陰性對照組給予生理鹽水，陽性對照 組給予肝素200-100(Vg/kg,治療組給予本發(fā)明化合物10-200jig/kg。實(shí)驗(yàn)結(jié) 果表明，本發(fā)明化合物可使動脈血栓形成率下降，并呈劑量相關(guān)性。
名稱重量(mg)降低白分率(％)
模型組16.8
19肝素 13.7 18.5
8-乙?；?6-[2-(卜哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮 8 9 47 9
8-乙?；?6-[2-(]-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮 6.5 61.3
8-乙醜基-5-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮 u.3 32,7
(3)防治彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)
給家兔注射內(nèi)毒素誘發(fā)DIC形成。靜脈注射本發(fā)明化合物可使血小板 計數(shù)降低，與對照組(生理鹽水)相比，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。
名稱降低百分率(％)
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮55.7
8-乙?；?7-(芐基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮]8.5
8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮47.9
8-乙?；?6-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-色滿酮63.3
8-乙?；?5-(苯基胺基)甲酰甲氧基-4-色滿酮37.7
對照組11.8
(4)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)后再栓塞的防治
損傷狗的左冠狀動脈前降支內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)阻塞性冠脈血栓形成。應(yīng)用 本發(fā)明化合物作為鏈激酶的附加用藥，能促進(jìn)冠脈再通，抑制再栓塞，減 少殘余血栓的重量，并呈劑量依賴性。與肝素相比，其再通率高，發(fā)生再 通的時間較短，再灌注的持續(xù)時間較長，且殘留的血栓重量較輕。
斜爾_重量(mg) 降低百分率(％)
模型纟且 肝素
8-乙酰基-6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮(小劑量) 8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮(中劑量) 8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮(大劑量)
16.6
13.7 12.9 9.3
17.5 22.3 44.0 54.8
(5)小鼠肺血栓形成試驗(yàn) 將100只小鼠隨機(jī)均分5組，設(shè)空白對照組，本發(fā)明化合物的3個劑量
組及鹽酸噻氯匹定100mg/kg組。灌胃給藥，每天l次，連續(xù)3天，于末次 給藥后1.5小時，將小鼠尾靜脈注射膠原和腎上腺素強(qiáng)復(fù)合誘導(dǎo)劑 5.0mL/kg(膠原2.5mg/kg+腎上腺素2mg/kg),注射速度為O.lmL/5秒，觀察
小鼠3分鐘內(nèi)死亡情況，以每組死亡動物數(shù)及保護(hù)率為觀察指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié) 果經(jīng)X2檢驗(yàn)，表明在選擇劑量范圍內(nèi)本發(fā)明化合物對膠原和腎上腺素誘導(dǎo) 小鼠肺血栓致死呈明顯保護(hù)作用。
名稱死亡只數(shù)保護(hù)率(％)
空A組16
鹽酸噻氯匹定1225.08-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮(小劑量)u 312 8-乙酰基-6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮(中劑量)9 43.7 8-乙?；?6-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-色滿酮(大劑量)7 56.3
2權(quán)利要求
1. 由下列通式表示的芳環(huán)上取代8-乙?；?4-色滿酮類化合物，其藥用鹽或其立體異構(gòu)體和前藥其中X可以選自CH2或者C＝O；當(dāng)X為CH2時，R1R2獨(dú)立的選自氫，甲基或乙基，或R1，R2與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；當(dāng)X為C＝O時，R1R2獨(dú)立的選自氫，甲基或乙基，或R1，R2與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；從一至四個碳原子的烷基基團(tuán)；和取代或未取代的芳香基團(tuán)。
2. —種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)可接受載體 或稀釋劑。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物在制備預(yù)防或治療與血小板聚集有關(guān)的疾病 的藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于以有效量的該結(jié)構(gòu)式的 化合物接觸血小板來抑制血小板聚集。
5. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述的與血小板聚集有關(guān)的 疾病包括血栓形成，動脈硬化疾病的原發(fā)性動脈血栓并發(fā)癥，動脈粥 樣硬化疾病干預(yù)的血栓并發(fā)癥，手術(shù)或機(jī)械損傷的血栓并發(fā)癥，機(jī)械 性誘導(dǎo)的血小板活化，分流堵塞，血管損傷和炎癥繼發(fā)性的血栓形成， 彌散性血栓/血小板消耗性成分的適應(yīng)癥，靜脈血栓形成，冠狀動脈血 栓形成，動脈粥樣硬化和動脈硬化的病理作用，血液和血產(chǎn)品在儲藏 過程中的血小板聚集和凝塊形成，超聚集性質(zhì)的慢性或急性狀態(tài)，動 脈或靜脈在溶纖維蛋白治療后的重新阻塞，與體外循環(huán)有關(guān)的血小板 粘附，與溶栓治療有關(guān)的血栓并發(fā)癥，與冠狀和其它血管成形術(shù)有關(guān) 的血栓并發(fā)癥，或與冠狀動脈分流術(shù)有關(guān)的血栓并發(fā)癥。
6. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述的血栓形成是不穩(wěn)定性 心絞痛，冠狀動脈血管成形術(shù)和心肌梗塞；所述動脈硬化疾病的原發(fā) 性動脈血栓并發(fā)癥是血栓性中風(fēng)，周圍血管疾病和沒有血栓溶解的心 肌梗塞；所述動脈粥樣硬化疾病干預(yù)的血栓并發(fā)癥是血管成形術(shù)，動 脈內(nèi)膜切除術(shù)，支架旋轉(zhuǎn)，冠狀和其它血管移植手術(shù)；所述手術(shù)或機(jī) 械損傷的血栓并發(fā)癥是手術(shù)或偶然創(chuàng)傷后的組織補(bǔ)救；所述機(jī)械性誘 導(dǎo)的血小板活化是導(dǎo)致微血栓的心肺分流術(shù)和血制品儲藏；所述分流 堵塞是腎透析和血漿置換；所述血管損傷和炎癥繼發(fā)性的血栓形成是 血管炎，動脈炎，腎小球腎炎和器官移植排斥；所述彌散性血栓/血小 板消耗性成分的適應(yīng)癥是播散性血管內(nèi)凝結(jié)，血栓性血小板減小性紫癜，溶血性尿毒癥綜合癥，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和先兆子癇/子癇；所述靜脈血栓形成是深靜脈血栓，靜脈栓塞疾病，血液學(xué)病況以及偏頭痛；和所述冠狀動脈血栓形成是與不穩(wěn)定性心絞痛，冠狀動脈血管 成形術(shù)和急性心肌梗塞有關(guān)。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血液學(xué)病況是血小板增 多癥和紅細(xì)胞增多癥。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述動脈硬化和動脈粥樣硬化的所述病理作用是動脈粥樣硬化，急性中風(fēng)和慢性不穩(wěn)定性心絞痛， 不穩(wěn)定性心絞痛，短暫性局部缺血發(fā)作和中風(fēng)，周圍血管疾病，動脈 血栓形成，先兆了癇，栓塞，血管成形術(shù)，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和血管移植吻合術(shù)后的再狹窄或突然閉合；所述超聚集性的慢性或急性狀態(tài) 是由于DIC，敗血癥，手術(shù)或感染性休克，手術(shù)后和產(chǎn)后創(chuàng)傷，心肺 分流術(shù)，不兼容輸血，胎盤早期脫離，血栓性血小板減少性紫癜，蛇 毒和免疫疾病導(dǎo)致的；和通過體內(nèi)施用所述化合物和纖維蛋白溶解劑 抑制所述纖維蛋白溶解治療后動脈或靜脈的重新阻塞。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及8-乙?；珴M酮類化合物及其類似物的醫(yī)藥用途。8-乙?；珴M酮類化合物及其類似物和藥學(xué)上適用的酸加成的鹽作為血小板聚集抑制劑，其結(jié)構(gòu)通式如(I)所示。在結(jié)構(gòu)式中，其中X可以選自CH₂或者C＝O；當(dāng)X為CH₂時，R₁R₂獨(dú)立的選自氫，甲基或乙基，或R₁R₂與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；當(dāng)X為C＝O時，R₁R₂獨(dú)立的選自氫，甲基或乙基，或R₁，R₂與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或六亞甲基亞胺基環(huán)；從一至四個碳原子的烷基基團(tuán)；和取代或未取代的芳香基團(tuán)。
文檔編號C07D311/22GK101486700SQ200910010318
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月9日
發(fā)明者劉曉平, 劉玉蘭, 宋愛華, 張麗娟, 穎 王, 春 胡, 董婷霞, 詹華強(qiáng), 金麗萍, 黃二芳 申請人:沈陽藥科大學(xué)