專利名稱：：一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種青霉素類鈉(鉀)鹽的制備方法。
背景技術：
：青霉素分第一代青霉素和第二代青霉素。第一代青霉素是指天然青霉素，是從青霉菌培養(yǎng)液和頭孢菌素發(fā)酵液中得到的青霉素共7種，青霉素F(2-Pentenylpenicillin)、雙氫霉素F(Pentylpenicillin)、青霉素G(Benzylpenicillin)、青霉素K(Heptylpenicillifi)、青霉素N(D-4-Amino-4carboxybutylpenicillin)、青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)、青霉素X(p畫Hydroxybenzylpenicillin).其中以青霉素G的作用最強，產(chǎn)量最高。有臨床應用價值。雖然青霉素G已經(jīng)全合成，但其成本無法與生物發(fā)酵的成本相比。青霉素作為殺菌藥，主要作用于大多數(shù)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、螺旋體和放線菌等。敏感菌主要有；溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌及金黃色葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜芽胞梭菌、破傷風芽胞梭菌及梅毒螺旋體、鉤端螺旋體及放紋菌等。對淋病奈瑟菌敏感性較差，對阿米巴原蟲、立克次體、真菌和病毒無效。青霉素的化學性質及特點由于p-內酰胺環(huán)的高度不穩(wěn)定性，使其具有不穩(wěn)定的化學性質，在酸、堿條件下或P-內酰胺酶存在下，p-內酰胺環(huán)均易發(fā)生水解和分子重排，一旦卩-內酰胺環(huán)f壞，立即失去抗菌活性。金屬離子、溫度、酸度和氧化劑均可催發(fā)其分解反應。在酸性條件下，由于p-內酰胺環(huán)中羰基和氮上的未共用電子對不能共軛，加之四元環(huán)的張力，造成(3-內酰胺環(huán)具有高度的化學反應活性，使其易受親核4試劑或親電性試劑的進攻，使P-內酰胺環(huán)破裂。在弱酸(pH:4)的室溫條件下，側鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻P-內酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸(penillicadd)，青霉二酸可進一步分解生成青霉胺和青霉醛；在強酸條件下或氯化高汞的作用下，P-內酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉酸(penicilloicacid)，青霉酸與水生成青霉醛酸(penaldicacid)，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青纛醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸(penilloicacid)，在分解為D—青霉胺(EH，encillamine)和青霉醛。胃酸的酸性很強。在此條件可導致側臉酰胺鍵的水解和p-內酰胺環(huán)開環(huán)，而使青霉素失活。所以青霉素G不能口服，需肌肉肌注。在堿性條件下或在某些酶(例如P-內酰胺酶)的作用下，堿性基團或酶中親核性基團向P-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。青霉素G遇到親核性試劑如胺和醇時，胺和醇也同樣會向p-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酰胺(amideofpenicilloicacid)禾口青霄酸酉旨(esterofpenicilloicacid)。青霉素G具有抗菌作用強的特點，特別是對各種球菌和革蘭氏陽性菌的作用。但青霉素G只對革蘭氏陽性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好。對大多數(shù)陰性菌則無效。這與青霉素抗菌機理有關，因為革蘭氏陽性菌細胞壁黏肽含量比革蘭氏陰性菌高，所以青霉素對陽性菌比較敏感。青霉素的抗菌譜窄為其主要缺。天然青霉素在臨床上使用還有青霉素v，正是基于青霉素V的耐酸作用的發(fā)現(xiàn)，為半合成青霉素奠定了基礎。天然青霉素存在的缺點是不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄及過敏反應強。為解決天然青霉素存在的上述缺點，而研究開發(fā)出半合成青霉素，即為第二代青霉素。半合成青霉素是利用從青霉素發(fā)酵液中得到的6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanicacid，6-APA)，對其進行結構修飾，得到許多半合成青霉素，從而極大地促進青霉素類抗生素的發(fā)展。目前已經(jīng)在臨床上應用的半合成青霉素類產(chǎn)品約有40多種，按性能大致可分為耐酸青霉素、耐霉青霉素、廣譜青霉素、青霉素與P-內酰胺酶抑制劑的復合物。人們對青霉素進行大量研究的基礎上對青霉素進行化學結構改造，得到一些有效的半合成青霉素，70年代又從微生物代謝物中發(fā)現(xiàn)了一些母核與青霉素相似也含有p-內酰胺環(huán)，而不具有四氫噻唑環(huán)結構的青霉素類。第一代青霉素是指天然青霉素，如青霉素G(芐青霉素)；第二代青霉素是指以青霉素母核一6一氨基青霉垸酸(6-APA)，改變側鏈而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等；第三代青霉素是母核結構帶有與青霉素相同的P-內酰胺環(huán)，但不具有四氫噻唑環(huán)，如硫霉素、奴卡霉素等。阿莫西林鈉屬于第二代青霉素，目前阿莫西林鈉制備方法主要有如下三種冷凍干燥法、噴霧干燥法、溶媒結晶法。冷凍干燥法是將阿莫西林三水酸溶于氫氧化鈉溶液中，真空低溫冷凍干燥，獲得結晶，避免了降解破壞。但是由于冷凍干燥法要求高真空的環(huán)境和冷凍設備，能耗較大，并且生產(chǎn)周期長，成本較高。噴霧干燥法為在平均直徑為①1400的錐形流化床上，對青霉素鈉鹽進行了流化床-噴霧造粒的工業(yè)試驗，采用了旋轉氣流形的舌形分布板，并在01400的器壁加進了二次切向氣流，提高了顆粒的球化程度強度。獲得阿莫西林鈉結晶。但是噴霧干燥過程中溫度高，造成有關物質偏高，開環(huán)降解物易造成機體的過敏反應，因此冷凍干燥法和噴霧干燥法已被溶媒法所替代。溶媒結晶法為阿莫西林三水酸溶于乙醇和三乙胺中，然后與異辛酸鈉和乙酸甲酯溶液混合，即可析出阿莫西林鈉結晶。與前兩種方法相比，溶媒結晶的阿莫西A鈉含量高、穩(wěn)定性好。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的，是提供一種青霉素類鈉(鉀)鹽的制備方法。化學結構式為6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>以阿莫西林(羥氨芐青霉素)為例，羥氨芐青霉素是一個殺菌性廣譜抗生素，為廣譜半合成青霉素，在氨芐西林的苯環(huán)上加1個對位羥基，使其在胃酸中更加穩(wěn)定，口服吸收更安全?？咕V與氨芐西林基本相同，細菌對本晶和氨芐西林有完全的交叉耐菌性。本品吸收良好，服用同量藥物，阿莫西林的血藥濃度比氨芐西林血藥濃度高約1倍。臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染(如支氣管炎、肺炎)、傷寒、泌尿道感染、皮膚軟組織感染及膽道感染等。對引起小兒呼吸道、泌尿道感染的病原菌有高度抗菌活性，療效比青霉素強。為實現(xiàn)上述目的而采用的技術方案是一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0—8.0g，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇20—80ml和無水三乙胺0.5—5.0ml，充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至ox:—i5t:時，用滴液管緩慢滴加甲醇鈉或甲醇鉀的甲醇溶液3—5ml(濃度為0.1mol/L)，調節(jié)pH值為9—10，滴加時間為5—60分鐘，滴加甲醇鈉或甲醇鉀的甲醇溶液后在攪拌下反應20—30分鐘。然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為4d—6(TC，壓力為0.09—0.1MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，青霉素類鈉或鉀鹽結晶析出，將獲得的濕的青霉素類鈉或鉀鹽送到真空干燥箱內于40—45'C，0.09—0.1MPa壓力下，干燥5—6小時，得白色結晶，即阿莫西林鈉或鉀鹽粉末。討論1、在pH不變的情況下，改變加料時間，觀察其開環(huán)降解物與含量的變化。加料時間分別為5min、10min、15min、30rain、60min。(見表一)2、一改變pH選擇通過對pH的控制，觀察其開環(huán)降解物與含量的變化，探索最佳pH，由于阿莫西林鈉的質量控制標準為810，故考察pH為9、IO的開環(huán)降解物。(見表二)2.4實驗結果2.4.1加料時間對開環(huán)降解物的影響表一改變加料時間篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通過對加料時間的控制，得出在15分鐘內加完原料含量最高。2.4.2pH對開環(huán)降解物的影響表二改變pH選擇PH開環(huán)降解物98.5%1011.2%通過對pH的控制，得出在pH為9時，開環(huán)降解物符合標準2.4.3阿莫西林鈉質量檢驗結果對加料條件pH為9，加料時間為15分鐘的制成品進行質量檢驗，依照2005版中國藥典標準檢査結果見表三。表三阿莫西林鈉質量檢驗結果性狀火焰反應澄清度鑒別PH有關物質水分含量類白色粉末結晶符合標準〈1符合標準9符合標準10.164.19類白色粉末結晶符合標準〈1符合標準9符合標準9.763.21類白色粉末結晶符合標準〈1符合標準9符合標準9.564.01類白色粉末結晶符合標準〈1符合標準9符合標準9.264.04上述甲醇鈉的甲醇溶液的制備將甲醇50——200g加入250ml三頸瓶中，加入金屬鈉1——5g，回流30分鐘，升溫后得蒸餾液無水甲醇。將上步反應制的無水甲醇200ml加入250ml三頸瓶中，加入金屬鈉0.5g，回流30分鐘，得甲醇鈉的甲醇溶液濃度為0.1mol/L。上述無水三乙胺的制備取20gNaOH顆粒加入250ml三頸瓶中，加入200ml三乙胺靜置24h，常壓蒸餾得無水三乙胺180ml。作為制備阿莫西林鈉的一種實施例所涉及的儀器和設備包括1、集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF—101S鞏義市予華儀器有限責任公司2、循環(huán)水式真空泵SHZ—D(3)鞏義市予華儀器有限責任公司93、旋轉蒸發(fā)器RE—52C上海雅榮生化設備儀器有限公司4、數(shù)顯恒溫水浴鍋HH-1上海雅榮生化設備儀器有限公司5、真空干燥箱DZF—250鄭州長城科工委工貿有限公司6、高效液相色譜儀LC一10AT日本島津株式會社作為制備阿莫西林鈉的一種實施例所選用的藥品與試劑甲醇天津市大茂化學試劑廠沈陽市新西試劑廠沈陽化學試劑廠國藥集團化學試劑有限公司山東魯抗制藥有限公司快捷、成鹽轉化率高、成本低。乙醚分析純無水甲醇分析純金屬鈉阿莫西林本發(fā)明的優(yōu)點在于工藝簡單具扭實施方式實施例一一種青霉素類鈉鹽的合成方法是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0g，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇20ml和無水三乙胺l.Oml，充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至o-c時，用滴液管緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液3ml(濃度為0.1mol/L)，調節(jié)pH值為9一10，滴加時間為5分鐘，滴加甲醇鈉的甲醇液后在攪拌下反應20分鐘。然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為40°C，壓力為0.09MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，阿莫西林鈉結晶析出，將獲得的濕的阿莫西林鈉送到真空干燥箱內于40°C，0.09MPa壓力下，干燥5小時，得白色結晶，即阿莫西林鈉粉末。實施例二一種青霉素類鈉鹽的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸8.0g，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇80ml和無水三乙胺5.0ml，充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至15。C時，用滴液管緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液5ml(濃度為0.1mol/L)，調節(jié)pH值為10，滴加時間為60分鐘，滴加甲醇鈉的甲醇液后在攪拌下反應30分鐘。然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為60°C，壓力為O.OlMPa,旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，阿莫西林鈉結晶析出，將獲得的濕的阿莫西林鈉送到真空干燥箱內于45°C，O.lMPa壓力下，干燥6小時，得白色結晶，即阿莫西林鈉粉末。10實施例三一種青霉素類鉀鹽的合成方法，是取干燥后的阿莫西林三水酸5.0g，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇60ml和無水三乙胺2.5ml,充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至IO'C時，用滴液管緩慢滴加甲醇鉀的甲醇溶液4ml(濃度為O.lmol/L)，調節(jié)pH值為9，滴加時間為28分鐘，滴加甲醇鉀的甲醇液后在攪拌下反應25分鐘。然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為50'C，壓力為0.1MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，阿莫西林鈉結晶析出，將獲得的濕的阿莫西林鈉送到真空干燥箱內于43'C，O.lMPa壓力下，干燥6小時，得白色結晶，即為成品。權利要求1、一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸3-8，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇30-60ml和無水三乙胺0.5-5ml，充分攪拌使其溶解，再將盛有溶解液的三頸瓶置于冰浴中，當溫度降至0℃-15時，用滴液管緩慢滴加濃度為0.1mol/L甲醇鈉或甲醇鉀的甲醇溶液3-5ml，滴加時間為5-60分鐘，pH值至9-10后，在攪拌下反應20-30分鐘，然后將反應液置于旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為40-60℃，壓力為0.09-0.1MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，得濕的青霉素鈉或鉀鹽，最后將得到的濕的青霉素鈉或鉀鹽送到空干燥箱內于40-45℃，0.09-0.1MPa壓力下，干燥5-6小時，即為成品。2、根據(jù)權利要求1所述的一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸3.0g,加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇20mr和無水三乙胺l.Oml，充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至0'C時，用滴液管緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液3ml(濃度為0.1mol/L)，調節(jié)pH值為9一10，滴加時間為5分鐘，滴加甲醇鈉的甲醇液后在攪拌下反應20分鐘。然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為4(TC，壓力為0.09MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，阿莫西林鈉結晶析出，將獲得的濕的阿莫西林鈉送到真空干燥箱內于4(TC，0.09MPa壓力下，干燥5小時，得白色結晶，即阿莫西林鈉粉末。3、根據(jù)權利要求1所述的一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸8.0g，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇80ml和無水三乙胺5.0ml，充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至15""C時，用滴液管緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液5ml(濃度為0.1mol/L)，調節(jié)pH值為10，滴加時間為60分鐘，滴加甲醇鈉的甲醇液后在攪拌下反應30分鐘。然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為60°C，壓力為0.01MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，阿莫西林鈉結晶析出，將獲得的濕的阿莫西林鈉送到真空干燥箱內于45"C，O.lMPa壓力下，干燥6小時，得白色結晶，即阿莫西林鈉粉末。4、根據(jù)權利要求1所述的一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法，其特征是取干燥后的阿莫西林三水酸5.0g，加入到三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇60ml和無水三乙胺2.5ml，充分攪拌使其溶解后，將該三頸瓶置于冰浴中，在溫度降至l(TC時，用滴液管緩慢滴加甲醇鉀的甲醇溶液4ml(濃度為0.1mol/L)，調節(jié)pH值為9，滴加時間為28分鐘，滴加甲醇鉀的甲醇液后在攪拌下反應25分鐘；然后將制得的上述反應液加到旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為50°C,壓力為Q.lMPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，阿莫西林鈉結晶析出，將獲得的濕的阿莫西林鈉送到真空干燥箱內于43T:，0.1MPa壓力下，干燥6小時，得白色結晶，即為阿莫西林鉀鹽粉末。全文摘要一種青霉素類鈉、鉀鹽的合成方法，取干燥后的阿莫西林三水酸3-8，加入到250ml三頸瓶中，然后在三頸瓶中加入無水甲醇30-60ml和無水三乙胺0.5-5ml，充分攪拌使其溶解，再將盛有溶解液的三頸瓶置于冰浴中，當溫度降至0℃-15時，用滴液管緩慢滴加濃度為0.1mol/L甲醇鈉或甲醇鉀的甲醇溶液3-5ml，滴加時間為5-60分鐘，pH值至9-10后，在攪拌下反應20-30分鐘，然后將反應液置于旋轉蒸發(fā)器中，水溶鍋溫度為40-60℃，壓力為0.09-0.1MPa，旋轉蒸發(fā)器抽干溶劑后，得濕的青霉素鈉或鉀鹽，最后將得到的濕的青霉素鈉或鉀鹽送到空干燥箱內于40-45℃，0.09-0.1MPa壓力下，干燥5-6小時，即為成品。本發(fā)明的優(yōu)點在于工藝簡單、快捷、成鹽轉化率高、成本低。文檔編號C07D499/00GK101633663SQ20091001354公開日2010年1月27日申請日期2009年8月28日優(yōu)先權日2009年8月28日發(fā)明者曾昭鈞,王翔林申請人:沈陽順旺動物藥業(yè)有限公司