專利名稱：一種n-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，尤其涉及一種N-取代氨基酸酯類新型手性 不對稱仲胺的合成方法。
背景技術(shù)：
世界上的藥物超過半數(shù)是胺或酰胺類化合物，胺類化合物作為重要的生物活性物 質(zhì)廣泛存在于自然界中。胺基不但是現(xiàn)代藥物的關(guān)鍵活性基團，胺基類化合物特別是仲胺 同時也是有機合成化學中的重要中間體和配體。因此，仲胺的合成在藥物化學和有機合成 化學領(lǐng)域占有十分重要的地位。仲胺本身極性大，處理困難，對氧化不穩(wěn)定，仲胺合成方法 的研究一直是合成化學家關(guān)注的熱點之一。不對稱仲胺的合成通常采用伯胺直接烷基化，是最常用最直接合成仲胺的經(jīng)典方 法。這種方法通常用鹵代烴或其替代物硫酸酯、磺酸酯與過量的伯胺反應(yīng)。缺點是化學選 擇性差，不可避免地發(fā)生過烷基化反應(yīng)，產(chǎn)物復雜，除了生成仲胺，還會產(chǎn)生大量的叔胺和 季胺鹽副產(chǎn)物，另外還有大量未反應(yīng)的原料伯胺，后處理麻煩，產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有較好的化學選擇性，反應(yīng)步驟少、合成方法簡單、 易于操作、無副產(chǎn)物、產(chǎn)率高的N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺化合物的合成工 藝。本發(fā)明的采用的技術(shù)方案如下一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，為醛的還原胺化法，其 包括兩大步驟(1)、氨基酸酯中的氨基與醛先反應(yīng)形成亞胺中間體；(2)、原位還原成不對稱仲胺，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化得所述的N-取代氨基酸酯類 新型手性不對稱仲胺化合物。所述的氨基酸酯為具有左旋或右旋對映體化學結(jié)構(gòu)的單一對映體化合物，其中， 氨基酸為只含有伯氨基的單一手性的α-或氨基酸，所述的酯為Cl C20的脂肪烷基 或取代脂肪烷基醇與上述氨基酸反應(yīng)制備的酯。所述的醛為C2 C20的脂肪烷基、取代脂肪烷基或芳基的單取代醛、取代二醛或 多醛，以及雜環(huán)化合物的單取代醛、取代二醛或多醛。所述的亞胺中間體的反應(yīng)中氨基酸酯的伯氨基與醛基的物質(zhì)的量之比為 1 0. 5 2。所述的還原為Pd/C催化氫化法，催化劑Pd/C中Pd的質(zhì)量百分含量為 10%。所述的亞胺與催化劑Pd/C的用量之比為0. 5mol亞胺0 20g Pd/C催化劑。所述的Pd/C催化氫化過程中氫氣的壓力為0. 2 0. 4MPa。反應(yīng)溫度0 50°C，步驟(1)反應(yīng)時間0 5h，步驟(2)反應(yīng)時間0 72h。
如上所述的合成方法，反應(yīng)產(chǎn)物的分離純化方法為粗產(chǎn)物溶于氯仿進行洗滌提 純。首先用鹽酸溶液進行洗滌除去未反應(yīng)的醛和氨基酸酯，然后用氫氧化鈉溶液洗滌中和 鹽酸，最后用飽和食鹽水洗滌。加入無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑氯仿，即得所述的N-取代氨 基酸酯類手性不對稱仲胺。本發(fā)明中所述的Pd/C催化劑經(jīng)處理后可以回收重復利用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在(1)、本發(fā)明解決了目前不對稱仲胺合成中最常用的伯胺直接烷基化法，化學選擇 性差的問題；避免了發(fā)生過烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生大量叔胺和季胺鹽副產(chǎn)物，以及大量未反應(yīng)的 原料伯胺的存在，后處理困難，產(chǎn)率低的問題。(2)、與酰胺還原法制備不對稱仲胺相比，本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少，操作簡便，無副 產(chǎn)物，產(chǎn)率高等優(yōu)點。采用本發(fā)明的技術(shù)方案制備新型手性不對稱仲胺，具有較好的化學選 擇性，反應(yīng)步驟少、合成方法簡單、易于操作、無副產(chǎn)物、后處理簡便、產(chǎn)率高等優(yōu)點。(3)、利用Pd/C做催化劑，可以反復回收利用；氫氣的壓力為0. 2 0. 4MPa之間， 對設(shè)備的要求較低，節(jié)約成本，具有較大工業(yè)化潛力和社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此本發(fā)明因氨基酸酯，不穩(wěn)定，需用其鹽酸鹽中和制備，現(xiàn)用現(xiàn)制。因氨基酸酯鹽酸 鹽中鹽酸的存在不利于反應(yīng)的進行，因此需先將其中的鹽酸中和。實施例1以L-苯丙氨酸甲酯制備為例，具體操作如下將2-吡啶甲醛與L-苯丙氨酸甲酯各0. 5mol在甲醇作溶劑的情況下混合，常溫常 壓下反應(yīng)2h，然后向反應(yīng)混合液中加入8g 5%的Pd/C催化劑，于高壓釜中進行催化氫化反 應(yīng)，氫氣壓力0. 3MPa，反應(yīng)48h。反應(yīng)混合液減壓過濾，回收Pd/C催化劑，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去溶劑甲醇，加入一定 量的氯仿做溶劑對粗產(chǎn)物進行洗滌提純。首先用鹽酸溶液進行洗滌，然后用氫氧化鈉溶液 洗滌中和鹽酸，最后用飽和食鹽水洗滌。有機相加入無水硫酸鎂干燥，減壓過濾，濾液旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑氯仿，得深黃色液體，即產(chǎn)品N-(2-吡啶甲基)-L-苯丙氨酸甲酯，總產(chǎn)率 77%, [a]D14-13.6° (氯仿，c = 1)，經(jīng)高效液相色譜分析純度為97%以上。實施例2以L-亮氨酸甲酯制備為例，具體操作同實施例1，得橙紅色液體，即產(chǎn)品N-(2_吡 啶甲基)-L_亮氨酸甲酯，總產(chǎn)率76.5%，[a]D14-25. 1° (氯仿，c = 1)，經(jīng)高效液相色譜 分析純度為97%以上。實施例3投料物質(zhì)的量比為2-吡啶甲醛L-苯丙氨酸甲酯為1.2 1，其它操作同實施例 1，收率為80 %，經(jīng)高效液相色譜分析純度為97 %以上。實施例4投料物質(zhì)的量比為2-吡啶甲醛L-苯丙氨酸甲酯為1 1.5，其它操作同實施例 1，收率為70%，經(jīng)高效液相色譜分析純度為97%以上。
實施例5氫氣壓力0. 4MPa，反應(yīng)24h，其它操作同實施例1，收率為75%，經(jīng)高效液相色譜分 析純度為97%以上。實施例64g 5%的Pd/C催化劑，氫氣壓力0. 2MPa，反應(yīng)24h，其它操作同實施例2，收率為 71%，經(jīng)高效液相色譜分析純度為97%以上。
權(quán)利要求
一種N 取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特征在于所述的方法為醛的還原胺化法，其包括兩大步驟(1)、氨基酸酯中的氨基與醛先反應(yīng)形成亞胺中間體；(2)、原位還原成不對稱仲胺，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化得所述的N 取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于所述的氨基酸酯為具有左旋或右旋對映體化學結(jié)構(gòu)的單一對映體化合物，其中，氨 基酸為只含有伯氨基的單一手性的α-或氨基酸，所述的酯為Cl C20的脂肪烷基或 取代脂肪烷基醇與上述氨基酸反應(yīng)制備的酯。
3.如權(quán)利要求1所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于所述的醛為C2 C20的脂肪烷基、取代脂肪烷基或芳基的單取代醛、取代二醛或多 醛，以及雜環(huán)化合物的單取代醛、取代二醛或多醛。
4.如權(quán)利要求1所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法， 其特征在于所述的亞胺中間體的反應(yīng)中氨基酸酯的伯氨基與醛基的物質(zhì)的量之比為 1 0. 5 2。
5.如權(quán)利要求1所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于所述的還原為Pd/c催化氫化法，催化劑Pd/C中Pd的質(zhì)量百分含量為 10%。
6.如權(quán)利要求5所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于所述的亞胺與催化劑Pd/C的用量之比為0. 5mol亞胺0 20g Pd/C催化劑。
7.如權(quán)利要求5所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于所述的Pd/C催化氫化過程中氫氣的壓力為0. 2 0. 4MPa。
8.如權(quán)利要求1所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于反應(yīng)溫度0 50°C，步驟(1)反應(yīng)時間0 5h，步驟(2)反應(yīng)時間0 72h。
9.如權(quán)利要求1所述的一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法，其特 征在于所述的分離純化方法為粗產(chǎn)物溶于氯仿進行洗滌提純。首先用鹽酸溶液進行洗滌 除去未反應(yīng)的醛和氨基酸酯，然后用氫氧化鈉溶液洗滌中和鹽酸，最后用飽和食鹽水洗滌。 加入無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑氯仿，即得所述的N-取代氨基酸酯類手性不對稱仲胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺的合成方法。本發(fā)明的方法包括兩大步驟(1)氨基酸酯與醛先反應(yīng)形成亞胺中間體；(2)原位還原成不對稱仲胺。其中，所述的還原為Pd/C催化氫化法。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化得所述的N-取代氨基酸酯類新型手性不對稱仲胺化合物。本發(fā)明解決了目前不對稱仲胺合成中最常用的伯胺直接烷基化法，化學選擇性差的問題；避免了發(fā)生過烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生大量叔胺和季胺鹽副產(chǎn)物，以及大量未反應(yīng)的原料伯胺的存在，后處理困難，產(chǎn)率低的問題。與酰胺還原法制備不對稱仲胺相比，本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少，操作簡便，無副產(chǎn)物，產(chǎn)率高等優(yōu)點。
文檔編號C07D213/74GK101891572SQ20091001555
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月20日
發(fā)明者夏光明, 孫國新, 尹少宏, 崔玉, 游淇 申請人:濟南大學