專利名稱：美洛西林酸的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種美洛西林酸的制備 工藝。
(二)
背景技術(shù)：
美洛西林酸是一種新型廣譜半合成青霉素類抗生素美洛西林鈉 的原料藥，有關(guān)美洛西林酸的合成，目前報道了兩種合成路線，即以
6-氨基青霉垸酸為起始原料和以氨芐三水酸為起始原料的兩種路線。 其中，由于前一種路線的合成復(fù)雜、合成路線長、成本投資較高，國 家大部分企業(yè)均采用第二種路線進(jìn)行生產(chǎn)。
在以氨芐三水酸為起始原料的原始合成工藝為氨芐三水酸、水、
乙酸乙酯加入四口瓶中，降溫至16-19°C，加入碳酸氫鈉，在PH值 7.0左右的條件下加入l-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮進(jìn)行?；?應(yīng)，加完后繼續(xù)反應(yīng)30分鐘左右，再滴加稀鹽酸調(diào)PH值到2.0左右， 降溫至0"C、過濾洗滌、烘干。
但是該合成路線所得產(chǎn)品存在以下缺點產(chǎn)品晶形差，雜質(zhì)較高， 含量偏低，溶媒殘留偏高，質(zhì)量穩(wěn)定性差。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種產(chǎn)品含量高且質(zhì)量 穩(wěn)定的美洛西林酸的制備工藝。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的
一種美洛西林酸的制備工藝，由氨芐三水酸和l-氯甲?；?3-甲磺 ?；?2-咪唑烷酮在堿性條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，再經(jīng)萃取、酸化、結(jié)晶
而制得，其特殊之處在于酰化反應(yīng)時，反應(yīng)溶媒為水和丙酮，?；?br> 反應(yīng)完畢后，加入醚類萃取劑進(jìn)行萃取，酸化時加入乙酸甲酯進(jìn)行酸 化結(jié)晶。
本發(fā)明所述的美洛西林酸的制備工藝，所述反應(yīng)溶媒水和丙酮的質(zhì)量份數(shù)比為1: 0.4-0.6。
本發(fā)明所述的美洛西林酸的制備工藝，所述氨芐三水酸和1-氯甲
?；?3-甲磺?；?2-咪唑垸酮的摩爾比為1: 1-1.2
本發(fā)明所述的美洛西林酸的制備工藝，?；磻?yīng)后進(jìn)行一次醚類 溶劑萃取，加入的醚類萃取劑為異丙醚。
本發(fā)明所述的美洛西林酸的制備工藝，所述結(jié)晶晶形為針狀。
本發(fā)明包括如下工藝步驟 (1)室溫下，將水、碳酸氫鈉和丙酮加入四口瓶中，溶清后攪
拌下加入氨芐三水酸，降溫至15-2(TC，在慢慢加入l-氯甲?；?3-甲 磺?；?2-咪唑垸酮，加完后繼續(xù)反應(yīng)30分鐘；
(2)反應(yīng)結(jié)束后，加入異丙醚進(jìn)行一次萃取，水相過濾，加入乙 酸甲酯升溫至20-25°C，慢慢滴加稀鹽酸調(diào)PH值在2.0-2.3,控溫攪 拌30分鐘，緩慢降溫至0-5'C，過濾，濾餅用純化水洗滌兩次，真空 烘干得針狀結(jié)晶。
本發(fā)明的反應(yīng)方程式為
產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)及穩(wěn)定性比較
本發(fā)明工藝由于在?；磻?yīng)時改變了反應(yīng)體系，反應(yīng)進(jìn)行徹底， 同時?；磻?yīng)完畢后又用異丙醚把反應(yīng)液里的有關(guān)雜質(zhì)萃取一次，使
有關(guān)物質(zhì)降低了很多，單一雜質(zhì)由原來的0.3%降低至0.1%以下、總 雜質(zhì)由原來的0.8%降低至0.25%以下、含量由原來的95%提升至 99.0%以上，在酸化結(jié)晶前又把結(jié)晶溶劑乙酸乙酯改換成乙酸甲酯，溶媒殘留由原來的0.6%降低至0.3%以下。
產(chǎn)品的穩(wěn)定性比較半年的高溫40'C穩(wěn)定性考察結(jié)果為產(chǎn)品的
平均含量降低2.5%，總雜質(zhì)、單一雜質(zhì)平均分別上升了 1.2%、 0.6%。 而采用本發(fā)明工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品含量平均降低了 0.8%，總雜質(zhì)、單一雜 質(zhì)平均分別上升了 0.5%、 0.15%。
從質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定性考察結(jié)果來看，本發(fā)明所得產(chǎn)品含量高、雜 質(zhì)低、結(jié)晶晶形好、溶媒殘留低、穩(wěn)定性好，合成工藝優(yōu)勢明顯，為 合成高品質(zhì)的美洛西林鈉鹽提供了有力的保障，具有較大的實施價值 和深遠(yuǎn)的社會經(jīng)濟(jì)效益。 具體實施例方式
實施例1:
2(TC下，水100mL，碳酸氫鈉6g和丙酮40mL加入到250mL四 口瓶中，攪拌下依次加入氨芐西林12.5g,降溫至16°C，溶清后慢慢加 入l-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮6.6g，再繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。完 全反應(yīng)后，加入異丙醚60mL進(jìn)行萃取，分層后水相進(jìn)行過濾至結(jié)晶 釜。
加入乙酸甲酯50mL，降溫至2(TC緩慢滴加稀鹽酸，進(jìn)行酸化結(jié)晶， 調(diào)節(jié)PH-2.0，控溫攪拌30分鐘，結(jié)晶完全后，緩慢降溫至0。C養(yǎng)晶 攪拌2h，進(jìn)行離心過濾，洗滌。真空-0.08， 4(TC減壓烘干4h得針狀 結(jié)晶16.0g。
質(zhì)量指標(biāo)含量99.5% 、單一雜質(zhì)0.09%、總雜質(zhì)0.25%、溶媒 殘留0.28%。 實施例2:
25。C下，水110mL，碳酸氫鈉6g和丙酮45mL加入到250mL四 口瓶中，攪拌下依次加入氨芐西林12.5g，降溫至17°C，溶清后慢慢 加入l-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮6.5g，再繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。 完全反應(yīng)后，加入異丙醚50mL進(jìn)行萃取，分層后水相進(jìn)行過濾至結(jié) 晶釜。
加入乙酸甲酯55mL,降溫至22"C緩慢滴加稀鹽酸，進(jìn)行酸化結(jié)晶， 調(diào)節(jié)PH^2.2，控溫攪拌40分鐘，結(jié)晶完全后，緩慢降溫至3"C養(yǎng)晶
5攪拌2h，進(jìn)行離心過濾，洗滌。真空-0.09， 35。C減壓烘干5h得16.3g 針狀結(jié)晶。
質(zhì)量指標(biāo)含量99.56% 、單一雜質(zhì)0.1°/。、總雜質(zhì)0.26%、溶媒 殘留0.25%。 實施例3:
25'C下，水120mL，碳酸氫鈉6g和丙酮50mL加入到250mL四 口瓶中，攪拌下依次加入氨芐西林12.5g，降溫至16°C，溶清后慢慢 加入l-氯甲酰基-3-甲磺?；?2-咪唑烷酮6.8g，再繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。 完全反應(yīng)后，加入異丙醚50mL進(jìn)行萃取，分層后水相進(jìn)行過濾至結(jié) 晶釜。
加入乙酸甲酯40mL，降溫至23'C緩慢滴加稀鹽酸，進(jìn)行酸化結(jié)晶， 調(diào)節(jié)PH:2.2，控溫攪拌30分鐘，結(jié)晶完全后，緩慢降溫至0。C養(yǎng)晶 攪拌2h，進(jìn)行離心過濾，洗滌。真空-0.08, 50。C減壓烘干3h得針狀 結(jié)晶16.0g。
質(zhì)量指標(biāo)含量99.2% 、單一雜質(zhì)0.08%、總雜質(zhì)0.27%、溶媒 殘留0.29°/。。 實施例4:
22'C下，水110mL，碳酸氫鈉6g和丙酮55mL加入到250mL四 口瓶中，攪拌下依次加入氨芐西林三水酸12.5g,降溫至19°C，溶清后 慢慢加入l-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑垸酮6.8g，再繼續(xù)反應(yīng)30分 鐘。完全反應(yīng)后，加入異丙醚60mL進(jìn)行萃取，分層后水相進(jìn)行過濾 至結(jié)晶釜。
加入乙酸甲酯35mL,控溫在2(TC緩慢滴加稀鹽酸，進(jìn)行酸化結(jié)晶， 調(diào)節(jié)Pf^2.0，控溫攪拌30分鐘，結(jié)晶完全后，緩慢降溫至2'C養(yǎng)晶 攪拌2h，進(jìn)行離心過濾，洗滌。真空-0.09， 45i:減壓烘干3h得針狀 結(jié)晶16.1g。
質(zhì)量指標(biāo)含量99.8% 、單一雜質(zhì)0.1°/。、總雜質(zhì)0.28%、溶媒 殘留0.3%。
權(quán)利要求
1.一種美洛西林酸的制備工藝，由氨芐三水酸和1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮在堿性條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，再經(jīng)萃取、酸化、結(jié)晶而制得，其特征在于?；磻?yīng)時，反應(yīng)溶媒為水和丙酮，酰化反應(yīng)完畢后，加入醚類萃取劑進(jìn)行萃取，酸化時加入乙酸甲酯進(jìn)行酸化結(jié)晶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林酸的制備工藝，其特征在于所述 反應(yīng)溶媒水和丙酮的質(zhì)量份數(shù)比為1: 0.4-0.6。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林酸的制備工藝，其特征在于所述 氨芐三水酸和l-氯甲?；?3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮的摩爾比為1:1-1.2 。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林酸的制備工藝，其特征在于?；?反應(yīng)后進(jìn)行一次醚類溶劑萃取，加入的醚類萃取劑為異丙醚。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林酸的制備工藝，其特征在于所述 結(jié)晶晶形為針狀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林酸的制備工藝，其特征在于包括 如下工藝步驟(1)室溫下，將水、碳酸氫鈉和丙酮加入四口瓶中，溶清后攪拌下加入氨芐三水酸，降溫至15-2(TC，在慢慢加入l-氯甲酰基-3-甲 磺?；?2-咪唑烷酮，加完后繼續(xù)反應(yīng)30分鐘；(2)反應(yīng)結(jié)束后，加入異丙醚進(jìn)行一次萃取，水相過濾，加入乙 酸甲酯升溫至20-25°C，慢慢滴加稀鹽酸調(diào)PH值在2.0-2.3，控溫攪 拌30分鐘，緩慢降溫至0-5'C，過濾，濾餅用純化水洗滌兩次，真空 烘干得針狀結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種美洛西林酸的制備工藝。該美洛西林酸的制備工藝，由氨芐三水酸和1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮在堿性條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，再經(jīng)萃取、酸化、結(jié)晶而制得，其特征在于?；磻?yīng)時，反應(yīng)溶媒為水和丙酮，酰化反應(yīng)完畢后，加入醚類萃取劑進(jìn)行萃取，酸化前加入乙酸甲酯進(jìn)行酸化結(jié)晶。本發(fā)明合成工藝優(yōu)勢明顯，為合成高品質(zhì)的美洛西林鈉鹽提供了有力的保障，具有較大的實施價值和深遠(yuǎn)的社會經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號C07D499/68GK101550144SQ20091001563
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者鵬 孫, 郭合廣, 韓振玉 申請人:菏澤睿昌化工有限責(zé)任公司