專利名稱：用于治療的四氫噻吩并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及用于治療的四氫噻吩并吡啶衍生物(特別是用于預(yù)防和或治療人的 血栓形成誘發(fā)的/或血栓栓塞誘發(fā)的疾病)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
包括心肌梗死和缺血性中風(fēng)在內(nèi)的血管疾病是死亡和殘疾的主要原因。雖然引起 血管疾病的過程復(fù)雜而且沒有被完全理解，但是許多理論所共有的基本病因?qū)W包括由于動 脈硬化和導(dǎo)致血栓形成或血栓栓塞得斑塊破裂。美國專利5288726公開了一類四氫噻吩并 吡啶衍生物可用于此疾病的治療，本發(fā)明提供了一類新的四氫噻吩并吡啶衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的此類化合物的衍生物。本發(fā)明的目的在于提供一種新的此類化合物的衍生物。其結(jié)構(gòu)是=R1-O-L,R1 表示 L代表氨基酸或取代的氨基酸中的?；糠郑渲袃?yōu)選的氨基酸包括甘氨酸、丙 氨酸、賴氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、甲硫 氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等；
OH L也可以代表_0
O
OH
-C——CH2CH2COOH本發(fā)明提供了上述式I化合物及其藥用鹽的生產(chǎn)方法將式II化合物酯化，R1OH II，
其中R1如上述定義；酯化方法是將式(II)與經(jīng)過保護(hù)氨基的氨基酸(如Boc氨基酸、Fmoc氨基酸)， 進(jìn)行0-?；饔?，制備中間體，再將中間體脫保護(hù)基得式I化合物，或?qū)⑹?II)與酰氯反 應(yīng)制備中間體，再將中間體用水水解可得式I化合物，式I化合物有必要可成藥物上可接受 的加成鹽，包括其堿式鹽或酸式鹽；也可以用常規(guī)的方法與式I化合物的羥基、氨基、羧酸 進(jìn)行酯化或?；磻?yīng)生成新的衍生物本發(fā)明包含這些衍生物。本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊诎ㄈ祟惖膭游镏芯哂兴幚砘钚?。特別 是該化合物在治療或預(yù)防血管疾病方面有用，適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)，心肌梗死和確 診外周動脈疾病的患者，可減少動脈粥洋硬化事件的發(fā)生(如心肌梗死，中風(fēng)和血管性死 亡)，與阿司匹林聯(lián)合，用于非ST段抬高性急性冠脈綜合癥(不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌 梗死)患者；本發(fā)明所涵蓋的血管疾病的實(shí)例包括冠狀動脈閉塞、再狹窄、急性冠狀動脈綜 合癥、高危血管疾病、腦血管動脈瘤、充血性心力衰竭、心臟性交替、心室壁瘤、心壁動脈瘤、 心肌梗死、心臟停搏、心律失常、心源性水腫、心性呼吸困難、心力衰竭、心動過速、中風(fēng)、短 暫性腦缺血發(fā)作、心性咯血、心瓣關(guān)閉不全、心臟雜音、心性昏厥、心臟壓塞、腦血管疾病和/ 或外周動脈疾病。本發(fā)明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌 肉、皮下、鼻腔等。本發(fā)明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和 穴位注射等。給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上 可接受的制劑。本發(fā)明化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.01_40mg，最好是24h的用量為每 kg體重0. l_20mg，亦可采用幾次給藥方法。最佳方案是一天一次給予本發(fā)明的一種或多種活性化合物的量為0. l-20mg/kg 體重，優(yōu)選劑量為0. l-5mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病 情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動，或遵醫(yī)囑。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這 些實(shí)施例的范圍。 實(shí)施例1 化合物A的制備反應(yīng)方程式
將2-[2-(羥基)-6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶 _5 (4H)-基]環(huán)丙基 _2_ (2_ 氟 苯基)乙酮37. 3克(0. Imol)，溶解在2000ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷26. 3g (0. lmol)、 BOC-甘氨酸17. 52g(0. lmol)，攪拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD) 17. 42g(0. lmol)室溫 反應(yīng)5h，過濾，濾液中通入干燥的HCl氣體至飽和，室溫?cái)嚢?h，析出大量白色固體，過濾， 濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，烘干得化合物A鹽酸鹽13. Sg。將化合物鹽酸鹽IOg克用100毫升純凈水溶解后，慢慢滴加飽和的碳酸鈉溶液至 PH為10到10. 5，用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加入無水硫酸鈉干燥，減壓 蒸干得化合物A 5g。實(shí)施例2 制備化合物A的R，S型異構(gòu)體。按照實(shí)施例1的方法制備不同的是用R型2-[2_(羥基)-6，7_二氫噻吩并[3，2_c] 吡啶_5 (4H)-基]-1-環(huán)丙基-2- (2-氟苯基)乙酮或S型2- [2-(羥基)-6，7- 二氫噻吩并 [3,2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮代替2_[2_(羥基)-6，7-二氫 噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其水合物或它們的藥用鹽以及它們的結(jié)構(gòu)式中的羥基、氨基、 羧酸部分進(jìn)行酯化或?；磻?yīng)生成的衍生物 R1-O-L (I)R1表示
2.一種藥用組合物，其特征在于，含有治療有效劑量如權(quán)利要求1所述化合物作為活 性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療人的血栓形成誘 發(fā)的或血栓栓塞誘發(fā)的疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的四氫噻吩并吡啶衍生物，給予本發(fā)明的一種或多種活性化合物的量為0.1-20mg/kg體重，優(yōu)選劑量為0.1-5mg/kg體重，可用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療人的血栓形成誘發(fā)的或血栓栓塞誘發(fā)的疾病的藥物。
文檔編號C07F9/6561GK102002053SQ20091002377
公開日2011年4月6日 申請日期2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月2日
發(fā)明者強(qiáng)建華, 楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司