專利名稱：2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于農(nóng)藥中間體的制備技術領域，具體涉及一種2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的 制備方法。
背景技術：
2-氨基-5，8-二甲氧基l，2，4三唑[l，5-c]嘧啶(簡稱DAT)是一種高效新型高效、低毒 新型除草劑的重要中間體，公知的DAT的制備過程中，需要以2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶 為其起始原料。例如中國發(fā)明專利授權(quán)公告號CN1172934C (ZL01811169.6)中描述了 由2，4-二氯-5-甲氧基嘧瞎為起始原料，經(jīng)過肼化，環(huán)合重排得到DAT，但是該專利沒 有描述2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，目前國內(nèi)該產(chǎn)品(2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶) 主要依賴進口，價格昂貴，導致DAT價格高。申請人進行了全面檢索，在文獻中未檢取 有關于合成2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的技術啟示。從產(chǎn)業(yè)自主的角度出發(fā)，有必要擺脫依 賴進口的局面，探索一種原料易得、合成方便并且能滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務在于提供一種原料易得、合成方便并且能滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法。
本發(fā)明的任務是這樣完成的， 一種2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，它包括如 下步驟
A) 制備2， 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯和固體甲醇鈉投入反應裝置中攪拌，
降溫后加入甲氧基乙酸甲酯進行縮合反應，得到化合物I，而后向化合物I中加入甲
醇和尿素，回流反應，經(jīng)濃縮，加水溶解，冷卻，中和，過濾，干燥得化合物II.
，
B) 制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，向化合物II中加入氯化劑和縛酸劑，升溫反應，然后 稀釋，過濾，得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，對粗品精制得純品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。
3在本發(fā)明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的甲氧基乙酸甲酯與甲酸乙酯的 摩爾比為1:1.2~10，所述的甲氧基乙酸甲酯與固體甲醇鈉的摩爾比為1:1.05 2。
在本發(fā)明的另一個具體的實施例中，步驟A)中所述的縮合反應的反應時間為 200~600min，縮合反應的溫度為0~50°C 。
在本發(fā)明的再一個具體實施例中，步驟A)中所述的甲氧基乙酸甲酯與尿素的摩爾 比為1:1~5。
在本發(fā)明的又一個具體的實施例中，步驟A)中所述的回流的回流時間為 100 600min,所述的中和為采用酸中和，所述的酸為鹽酸、硫酸或醋酸，中和時的pH 值控制為pH2~8。
在本發(fā)明的還一個具體的實施例中，步驟B)中所述的化合物II與氯化劑的摩爾比 為1:2~5;化合物II與縛酸劑的摩爾比為1:1 3;
在本發(fā)明的進而一個具體的實施例中，所述的氯化劑為三氯氧磷，所述的縛酸劑為 三乙胺或N，N-二甲基苯胺。
在本發(fā)明的進而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的升溫反應的反應溫度為 70~110°C,反應時間為120~480min。
在本發(fā)明的進而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的稀釋所用的稀釋劑為水， 水的溫度為0 30'C。
在本發(fā)明的又進而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的精制為采用溶劑精制， 所述的溶劑為石油醚或正己烷。
本發(fā)明提供的技術方案的優(yōu)點在于所有原料易得，合成簡便并且工藝條件不苛刻， 總收率可達到57%~67%，純度可達99.6°/。以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
-
本發(fā)明的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的結(jié)構(gòu)式為-甲氧基嘧啶的合成路線為:
CH30Na H2NCONH2/CH3ONa
CH3OCH2COOCH3 + HCOOCH2CH3-CH3。"=CHOCH2CH3
COOCHq
I
甲醇
OH
CI
■OCH:
POC1:
OCH:
II
實施例l:
A 制備2, 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯222g(3.0mol)和固體甲醇鈉 81.(^(1.5|1101)投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三 頸瓶中，于30'C攪拌60分鐘，降溫到20'C后，加入甲氧基乙酸甲酯104 g(lmol)在20匸 下進行縮合反應，滴加完畢后反應240min，得到化合物I ，而后向化合物I中加入 300ml甲醇和尿素90g(1.5mo1)，回流反應300min,經(jīng)濃縮至l/2體積，加入300ml水 溶解，冷卻至15'C，用6N鹽酸中和至pH值為3，過濾，用100ml水洗滌濾餅兩次， 于100。C干燥8小時得96.5g化合物II,產(chǎn)率為68%, HPLC純度99.7%;
B制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計、回流冷凝器及機械攪拌的500ml 三頸瓶中，向化合物II 71g(0.5mol)中依次投入N，N-二甲基苯胺卯.8g(0.75mol)及三氯 氧磷230.2^1.511101)，升溫至100。C反應480min，冷卻至室溫，然后在另一2000ml燒 杯中，加入250ml水及適量碎冰稀釋，攪拌下滴加上述反應液，控制溫度不超過5"C，析出固體物料，過濾，濾餅用水洗滌至中性得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干 燥得69.1g，產(chǎn)率為92.2%，純度為98.6%，用石油醚進行精制得67g純品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，純度為99.8%，純品熔點為67 68'C。 實施例2:
A 制備2, 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯444g(6.0mol)和固體甲醇鈉 56.7g(1.05mol)投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的 三頸瓶中，于30。C攪拌60分鐘，降溫到20'C后，加入甲氧基乙酸甲酯104g(lmol)在 (TC下進行縮合反應，滴加完畢后反應400min，得到化合物I ，而后向化合物I中加 入300ml甲醇和尿素120g(2mo1)，回流反應100min，經(jīng)濃縮至1/2體積，加入300ml 水溶解，冷卻至15°C，用2N硫酸中和至pH值為3，過濾，用100ml水洗滌濾餅兩次， 于IO(TC干燥8小時得93.6g化合物II ，產(chǎn)率為66%, HPLC純度99.7%;
B制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計、回流冷凝器及機械攪拌的500ml 三頸瓶中，向化合物II 71g(0.5mol)中依次投入三乙胺101g(lmol)及三氯氧磷 384g(2.5mol),升溫至70'C反應120min，冷卻至室溫，然后在另一 2000ml燒杯中， 加入250ml水及適量碎冰稀釋，攪拌下滴加上述反應液，控制溫度為O'C,析出固體 物料，過濾，濾餅用水洗滌至中性得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干燥得68g， 產(chǎn)率為91.2%,純度為98.6%，用正己垸進行重結(jié)晶精制得66，5g純品2，4-二氯-5-甲 氧基嘧啶，純度為99.8%，純品熔點為67 68'C。
實施例3:
A 制備2， 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯296g(4.0mol)和固體甲醇鈉 108g(2mol)投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸 瓶中，于30'C攪拌60分鐘，降溫到20。C后，加入甲氧基乙酸甲酯104g(lmol)在10'C 下進行縮合反應，滴加完畢后反應600min，得到化合物I ，而后向化合物I中加入 300ml甲醇和尿素240g(4mo1),回流反應500min，經(jīng)濃縮至1/2體積，加入300ml水 溶解，冷卻至15'C，用醋酸中和至pH值為8，過濾，用100ml水洗滌濾餅兩次，于 IOO'C干燥8小時得90.8g化合物II ，產(chǎn)率為64%， HPLC純度99.7%;B制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計、回流冷凝器及機械攪拌的500ml 三頸瓶中，向化合物II 71g(0.5mol)中依次投入N，N-二甲基苯胺90.8g(0.75mol)及三氯 氧磷153.5g(lmo1)，升溫至110'C反應300min，冷卻至室溫，然后在另一 2000ml燒杯 中，加入250ml水及適量碎冰稀釋，攪拌下滴加上述反應液，控制溫度不超過1(TC, 析出固體物料，過濾，濾餅用水洗滌至中性得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干 燥得63.9g，產(chǎn)率為90%，純度為98.6%,用石油醚進行重結(jié)晶精制得62.6g純品2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，純度為99.8%，純品熔點為67 68'C。 實施例4:
A制備2， 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯666g(9.0mol)和固體甲醇鈉 94.5g(1.75mol)投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的lOOOml的 三頸瓶中，于30。C攪拌60分鐘，降溫到20。C后，加入甲氧基乙酸甲酯104g(lmol)在 35。C下進行縮合反應，滴加完畢后反應200min，得到化合物I ，而后向化合物I中加 入300ml甲醇和尿素300g(5mo1)，回流反應600min，經(jīng)濃縮至1/2體積，加入300ml 水溶解，冷卻至15°C，用6N鹽酸中和至pH值為3，過濾，用100ml水洗滌濾餅兩次， 于100。C干燥8小時得98g化合物II ，產(chǎn)率為69%， HPLC純度99.7%;
B制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，在裝有溫度計、回流冷凝器及機械攪拌的500ml 三頸瓶中，向化合物II 71g(0.5mol)中依次投入N，N-二甲基苯胺卯.8g(0.75mol)及三氯 氧磷307g(2mo1),升溫至105'C反應280min,冷卻至室溫，然后在另一 2000ml燒杯 中，加入250ml水及適量碎冰稀釋，攪拌下滴加上述反應液，控制溫度不超過10'C， 析出固體物料，過濾，濾餅用水洗滌至中性得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，真空干 燥得70.7g，產(chǎn)率為95%，純度為98.6%。用石油醚進行重結(jié)晶精制得67g純品2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，純度為99.8%，純品熔點為67 68。C。
權(quán)利要求
1、一種2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于它包括如下步驟A)制備2，4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯和固體甲醇鈉投入反應裝置中攪拌，降溫后加入甲氧基乙酸甲酯進行縮合反應，得到化合物I，而后向化合物I中加入甲醇和尿素，回流反應，經(jīng)濃縮，加水溶解，冷卻，中和，過濾，干燥得化合物II；B)制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，向化合物II中加入氯化劑和縛酸劑，升溫反應，然后稀釋，過濾，得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，對粗品精制得純品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟 A)中所述的甲氧基乙酸甲酯與甲酸乙酯的摩爾比為1:1.2 10，所述的甲氧基乙酸甲酯 與固體甲醇鈉的摩爾比為1:1.05~2。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟 A)中所述的縮合反應的反應時間為200~600min，縮合反應的溫度為0~50'C 。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟 A)中所述的甲氧基乙酸甲酯與尿素的摩爾比為1:1~5。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟A) 中所述的回流的回流時間為100 600min，所述的中和為采用酸中和，所述的酸為 鹽酸、硫酸或醋酸，中和時的pH值控制為pH2-8。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟B) 中所述的化合物II與氯化劑的摩爾比為1:2 5;化合物II與縛酸劑的摩爾比為1:1~3。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于 所述的氯化劑為三氯氧磷，所述的縛酸劑為三乙胺或N，N-二甲基苯胺。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步 驟B)中所述的升溫反應的反應溫度為70 110'C，反應時間為120~480min。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟 B)中所述的稀釋所用的稀釋劑為水，水的溫度為0 30'C。
10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2， 4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，其特征在于步 驟B)中所述的精制為采用溶劑精制，所述的溶劑為石油醚或正己烷。
全文摘要
一種2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的制備方法，屬于農(nóng)藥中間體的制備技術領域。包括的步驟制備2，4-二羥基-5-甲氧基嘧啶，將甲酸乙酯和固體甲醇鈉投入反應裝置中攪拌，降溫后加入甲氧基乙酸甲酯進行縮合反應，得到化合物I，而后向化合物I中加入甲醇和尿素，回流反應，經(jīng)濃縮，加水溶解，冷卻，中和，過濾，干燥得化合物II；制備2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，向化合物II中加入氯化劑和縛酸劑，升溫反應，然后稀釋，過濾，得到粗品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，對粗品精制得純品2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。優(yōu)點所有原料易得，合成簡便并且工藝條件不苛刻，總收率可達到57％～67％，純度可達99.6％以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/34GK101486684SQ200910024560
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日
發(fā)明者卉 王 申請人:常熟華益化工有限公司