專利名稱：一種含砷化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含砷化合物、及其制備方法以及該類化合物在制備治療癌癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
砒石、砒霜、雄黃、雌黃等中藥中均含有砷化物。中醫(yī)利用砷劑治療某些皮膚病 (如梅毒等)已有較長歷史。19世紀(jì)也有利用砷劑治療腫瘤，Lissauer應(yīng)用的亞砷酸 鉀溶液(Fowler液)口服治療白血病。1971年，哈爾濱醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的韓太云將含 有砒霜的中藥改造研制成治療白血病的藥物。1973年，張亭棟、張鵬等應(yīng)用"癌靈一號"治 療慢性粒細(xì)胞白血病，使患者血液學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀得到改善。但是，As2O3注射液有較強的毒性和致癌、致畸、致突變性，可以引起惡心、嘔吐及白 細(xì)胞下降等毒副反應(yīng)(趙寧莉等，臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10 (1)，87-88)，長期應(yīng)用存在骨 髓抑制現(xiàn)象(李方等，國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊，2001，23(3)，134-138)。另外，As2O3微溶于 水，水溶性差，生物利用度低。目前臨床沒有發(fā)現(xiàn)更好的藥物用于治療白血病，為此，需要進(jìn) 一步研究新的化合物，有效降低砷的毒副作用，增加其溶解度，增加其生物利用度，提高抗 癌療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征之一是提供一種能有效治療癌癥的含砷化合物及其的制備方法和 含其的藥物組合物。本發(fā)明的具有下式⑴結(jié)構(gòu)的含砷化合物
權(quán)利要求
1.具有下式(I)結(jié)構(gòu)的含砷化合物或其左旋體、右旋體或混旋體
2.權(quán)利要求1所述的含砷化合物，其是具有下式(II)的含砷化合物或其左旋體、右旋 體或混旋體
3.權(quán)利要求2的含砷化合物，其中隊選自乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊酰基、異戊?；?、 月桂酰基、肉豆蔻?；?、棕櫚?；?、硬脂?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁?；?、苯 戊?；虮疆愇祯；x自乙基、丙基、丁基、戊基、異戊基、芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁 基、苯戊基或苯異戊基；結(jié)構(gòu)選自左旋體、右旋體、混旋體。
4.權(quán)利要求1或2的含砷化合物，其是一種白色結(jié)晶體或無定形粉末。
5.權(quán)利要求4的的含砷化合物，其中所述結(jié)晶體化合物是砷酸L-乙?；舛緣A鹽、 砷酸DL-肉毒堿鹽、砷酸L-肉毒堿鹽。
6.權(quán)利要求5的的含砷化合物，其中所述結(jié)晶體化合物具有下述X衍射特征峰: 10. 238，d = 8. 6331，I/I 0 = 36. 9 ；12. 039，d = 7. 3451，I/I 0 = 22. 4 ；12. 500，d = 7. 0756，I/I 0 = 53. 7 ；18. 601，d = 4. 7662，I/I 0 = 100. 0 ；19. 519，d = 4. 5440，I/I 0 =35. 1 ；21. 600，d = 4. 1108，I/I 0 = 83. 7 ；22. 021, d = 4. 0331，I/I 0 = 23. 6 ；24. 156， d = 3. 6808，1/10 = 67. 9 ；25. 220，d = 3. 5283，1/10 = 27. 3。
7.—種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-6任一項所述的含砷化合物作為活性成分和藥 用載體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物制備成藥物制劑，該制劑劑型包括口服給藥制劑、注射給 藥制劑或局部給藥制劑，其中(1)口服給藥制劑包括普通片、緩釋片、顆粒劑、硬或軟膠囊、糖漿劑、溶液劑、乳劑；口 服給藥制劑的載體包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑或者其他常規(guī)添加 劑，具體包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸鈉；(2)注射給藥制劑包括無菌注射的水溶液、無菌注射的水包油微乳液、注射用無菌粉 末；注射給藥制劑的載體包括注射用溶劑、注射用附加劑，具體注射溶劑包括注射用水、注 射用油如大豆油，注射用增溶劑如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等滲物質(zhì)如氯化鈉、葡萄 糖；(3)局部給藥制劑是貼劑、栓劑、霜劑、膏劑、凝膠劑、溶液、混懸液或靶向制劑，其中靶 向制劑包括脂質(zhì)體、微球劑、毫微粒、包含物、單克隆抗體耦聯(lián)物；局部給藥制劑的載體包括 藥學(xué)上用于局部給藥的常規(guī)載體。
9.權(quán)利要求8的藥物制劑給藥形式包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜、皮下、口服、直腸栓劑插入 法、陰道栓劑插入法、靶向給藥、吸入式、灌胃式、鼻飼式、舌下給藥、滴藥法、微針式給藥、連 續(xù)給藥系統(tǒng)和局部給藥，局部給藥方式如貼皮制劑、或植入式連續(xù)給藥釋放系統(tǒng)，其中貼皮 制劑載體包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和親水的聚乙烯醇等，控釋膜材料如聚硅氧烷和 乙烯-醋酸乙烯共聚物等，壓敏膠如聚異丁烯、聚硅氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散 在壓敏膠中；其中植入式連續(xù)給藥釋放系統(tǒng)所選用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚 物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚己內(nèi)酯、聚[碳酸(亞丁酯-co-ε-己內(nèi)酯)酯]、 聚丁內(nèi)酯戊內(nèi)酯、聚二氧環(huán)己酮(PDS)、聚-3-羥基丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙 醇酸(PGA)、聚ε -己內(nèi)酯(PCL)、聚己內(nèi)酯/聚乙交酯丙交酯(PCL/PLGA)、甲基丙烯酸羥乙 酯(HEMA)。
10.權(quán)利要求1-6任一項的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物 中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述癌癥包括肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、子 宮內(nèi)膜癌、大腸癌、胃癌、腎癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌癥、慢性或極性白血病、腦瘤、食道 癌、口腔癌、賁門癌、結(jié)腸癌、膽囊癌、喉癌、牙齦癌、尿道癌、皮膚癌、直腸癌、中耳癌、骨癌、 睪丸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤垂體腺瘤， 或前述癌癥中一種或多種的結(jié)合。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述癌癥是白血病。
13.權(quán)利要求9-12任一項的應(yīng)用，其中所述的藥物成人每天的給藥劑量為0.001-50mg 活性成分/kg體重。
14.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述的藥物成人每天的給藥劑量為0.05-5mg活性成分/ kg體重。
15.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的藥物成人每天的給藥劑量為0.1-0. 5mg活性成分 /kg體重。
16.一種制備權(quán)利要求2所述含砷化合物或其晶體的方法，包括以下步驟(a)將下式(III)化合物溶于有機溶劑中，制成溶液；CH3 O O(III)(b)將砷酸或任選地權(quán)利要求1的X化合物攪拌下滴加到步驟(a)的溶液中；(c)分離出式(II)的鹽；(d)將步驟(c)的鹽在有機溶劑中結(jié)晶，得到其晶體。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述有機溶劑選自C"的醇類。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述醇類是乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了如通式(I)結(jié)構(gòu)的含砷化合物，及其制備方法和含其的藥物組合物，以及其在制備治療癌癥特別是白血病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07C227/16GK102060722SQ200910027420
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者王學(xué)成, 顧書華 申請人:常州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)三維工業(yè)技術(shù)研究所有限公司