專利名稱：一種抗菌素頭孢西丁的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種頭孢菌素類抗生素頭孢西丁的合成方法，屬抗菌素藥 物制備技術(shù)領(lǐng)域。
頭孢西丁 (Cefoxitin),最由美國Merck公司研制的第二代頭孢類抗生素， 它抗菌譜均衡，與第二代頭孢菌素相似， <旦由于其結(jié)構(gòu)上含有一個7a-甲氧 基，大大減少了細菌中的(3-內(nèi)酰胺酶對它的水解破壞作用，因此對P-內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定，其耐藥性問題比其它第二代頭孢產(chǎn)品小的多。目前由于細菌的耐藥 性不斷上升，因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了人 們的注意。
頭孢西丁化學(xué)名為(6R， 73)-3-氨甲酰氧甲基-7-加氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻唑基)乙酰胺蜀-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 下
目前文獻報道頭孢西丁的合成方法，都是以7-ACA或羧基保護的7-ACA 為原料；也有文獻以頭霉素C為原料，由于原料不易得，且反應(yīng)路線長、收 率低、成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)，因此沒有應(yīng)用價值。
背景技術(shù)：
頭孢西丁酸的合成技術(shù)難度較大，國內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的 進展，但成本仍較高，且質(zhì)量欠佳。因此研究和開發(fā)工藝簡單，低成本，高 質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，已成為當務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種更適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量更高的頭孢西丁 的合成方法。旨在克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷。 本發(fā)明的技術(shù)方案該方法包括如下工藝步驟 (1)、將7-ACA溶解于有機溶劑中，加入堿，滴加噻吩乙酰氯發(fā)生?；?br> 作用，得到頭孢噻吩酸，酰化反應(yīng)的溫度為-20 50'C，最佳溫度為-10 25'C;
(2) 、將步驟(l)中所得到的頭孢噻吩酸不經(jīng)純化，直接在次氯酸叔丁酯和 甲醇鈉的作用下，進行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中間體A,中間 體A在環(huán)己胺作用下，得到7-ct-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽；中間體A和環(huán)己 胺反應(yīng)的溫度為20 50'C，最佳溫度為35 45'C;
(3) 、將步驟(2)中所得到的7-cc-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在固體生物堿催 化下，與芐星二醋酸鹽作用,獰到7-cc-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽， 反應(yīng)溫度為-60 50'C ，最佳溫度為-l(K40'C;
(4) 、將步驟(3)中所得到的7-a-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽在丙 酮中氯磺酸異氰酸酯作用下，進行氨甲?；?，得到頭孢西丁，反應(yīng)溫度為 -80~20°C，最佳溫度為-50 10'C。
本發(fā)明的優(yōu)點7-ACA首先與噻吩乙酰氯作用，分離得到頭孢噻吩酸。 從原來的水相反應(yīng)改為有機相反應(yīng)，并由原來的二步反應(yīng)改為一步反應(yīng)，不 僅簡化了操作工藝，提高了單步收率，還縮短了生產(chǎn)周期，革除了含有有機溶劑的廢水排放，降低了生產(chǎn)成本。在從環(huán)己胺鹽到芐星鹽的第三步工藝中， 使用了固體生物堿催化技術(shù)，替代了常規(guī)的化學(xué)法。不僅簡化了操作工藝， 提高了單步的收率和藥效，減少了副作用；還縮短了生產(chǎn)周期，革除了有機 溶劑，減少了含有有機溶劑的廢水排放，有效減少了能耗和物耗，達到節(jié)能 減排，降低生產(chǎn)成本。并且所用固體生物堿能重復(fù)使用五百批以上，降低了 生產(chǎn)費用。本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)路線相比，具有工藝條件簡單、操作方便、 產(chǎn)品收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
具體實施例方式
抗菌素頭孢西丁的合成方法包括如下工藝步驟
(1)、將7-ACA溶解于有機溶劑中，加入堿，滴加噻吩乙酰氯發(fā)生?；?作用，得到頭孢噻吩酸，?；磻?yīng)的溫度為-20 50'C，最佳溫度為-10 25'C;
(2) 、將步驟(l)中所得到的頭孢噻吩酸不經(jīng)純化，直接在次氯酸叔丁酯和 甲醇鈉的作用下，進行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中間體A,中間 體A在環(huán)己胺作用下，得到7-ct-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽；中間體A和環(huán)己 胺反應(yīng)的溫度為20 5(TC,最佳溫度為35 45'C;
(3) 、將步驟(2)中所得到的7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在固體生物堿催 化下，與芐星二醋酸鹽作用，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽, 反應(yīng)溫度為-60 50'C，最佳溫度為-10 40'C;
(4) 、將步驟(3)中所得到的7-oc-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽在丙 酮中氯磺酸異氰酸酯作用下，進行氨甲酰化，得到頭孢西丁，反應(yīng)溫度為 -80~20°C，最佳溫度為-50 10。C。
所述的工藝步驟(l)中的有機溶劑是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、丙酮中 的一種或幾種的混合物，優(yōu)選的是二氯甲烷；所加入7-ACA和堿的摩爾比為 1:1-1:6，優(yōu)選的是1:1.2，所加入7-ACA和滴加噻吩乙酰氯的摩爾比為1:1-1:6， 優(yōu)選的是1:1.1，所加入7-ACA和有機溶劑的重量比為1:3-1:20，優(yōu)選的是
所述的工藝步驟(l)中的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、吡錠、氨水、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一種或幾種。 所述的步驟(2)中的甲氧基化試劑是次氯酸叔丁酯和甲醇鈉，甲氧基化反 應(yīng)的溫度為-85 (TC，最佳溫度為-80 -5(TC;所述的頭孢噻吩酸和次氯酸叔 丁酯的重量比是1:0.28-1:1，優(yōu)選的是1:0.38，頭孢噻吩酸和甲醇鈉的重量比 是1:0.4-1:1優(yōu)選的是1:0.6。
所述的工藝步驟(3)中的催化劑為生物堿，所述的7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán) 己胺鹽和固體生物堿的重量比是1:0.1-1:1，優(yōu)選的是1:0.17， 7-ct-甲氧基頭孢 噻吩環(huán)己胺鹽和節(jié)星二醋酸鹽的重量比是1:0.3-1:1,優(yōu)選的是1:0.45。
所述的工藝步驟(4)中的異氰酸酯為溴磺酰異氰酸酯、氯磺酰異氰酸酯、 氯乙酰異氰酸酯、氯苯基磺?；惽杷狨?、二氯乙酰基異氰酸酯，其中優(yōu)選 的是氯磺酰異氰酸酯進行氨甲?；?，所述的氯磺酸異氰酸酯占7力-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽的重量比是1:0.3-1:1,優(yōu)選的是1:0.56。
所述的工藝步驟(4)中的丙酮是反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溶劑還包括N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲垸、二 氯乙垸、氯仿中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選的是丙酮。
合成路線如下<formula>formula see original document page 8</formula>
實施例l頭孢噻吩酸的合成
在燒瓶中，加入40g 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、 17.2g三乙胺、二氯甲垸 240mL,控溫O-l(TC，攪拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g，三小時滴加完畢。
然后保溫反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾除固體，濾餅用100mL二 氯甲烷洗滌。合并濾液和洗液，蒸干即得頭孢噻吩酸56g，收率1.4%。實際 生產(chǎn)中可以將合并的濾液和洗液直接用于下一步反應(yīng)。 7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的合成
在燒瓶中，加入60g頭孢噻吩酸、四氫呋喃200mL、 二氯甲烷500mL， 攪拌10min，使頭孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷卻到-85'C，分批加入50g固 體甲醇鈉?？販?80—85°C，反應(yīng)一小時，滴加特丁基次氯酸50g，滴加結(jié)束 反應(yīng)二小時。反應(yīng)結(jié)束后，慢慢加入30ml濃鹽酸，加入時放熱，升溫到-60~65°C,攪拌10min。緩慢加入5%的氯化鈉水溶液200ml，升溫到O'C，攪拌10min， 靜置分層。水層用50ml二氯甲垸萃取，合并二氯甲;^層。
二氯甲烷層加入10g無水硫酸鈉，攪拌30min脫水，當水份小于0.5°/。時 過濾。濾液減壓濃縮，直到殘留物120ml-150ml，溫度控制在15-20'C，緩慢 滴加20g環(huán)己胺，時間約40min， PH約6-7。降溫至O'C左右，保溫攪拌2h。 過濾，濾除固體，濾餅用100mL丙酮洗滌。在5(TC下，真空干燥3-4h，得 到7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽68.7g，收率1.145。
7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成
在燒瓶中，加入60g 7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽、500mL純凈水、lOOmL 乙酸乙酯，升溫至4(TC,攪拌30min，使7-ct-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽完全 溶解。加入固體生物堿催化劑10g，滴加10%的氨水控制PH8-9，反應(yīng)約2h， 直至PH值不變。反應(yīng)結(jié)束后，維持40'C下，分批加入30g芐星二醋酸鹽， 溶液變渾濁，有固體析出。降溫至10-15'C，保溫攪拌1.5h，然后降溫-5'C左 右，攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用lOOmL丙酮洗滌。在5(TC下，真空 干燥3-4h，得到7-cc-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽46.8g，收率0.78。
頭孢西丁酸的合成
在燒瓶中，加入50g 7-cc-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽、500mL乙 酸乙酯，降溫至-40—45°C，攪拌30min，在50-60min內(nèi)加入30g氯磺酰異氰 酸酯。60min后用HPLC檢查反應(yīng)終點，當原料7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢 噻吩<1.0%時，反應(yīng)完全。
反應(yīng)結(jié)束后，快速加入150ml純凈水，保溫10-12°C ，攪拌60min，用HPLC 檢查水解終點。水解結(jié)束后升溫至20-25'C，過濾生成的芐星鹽酸鹽，濾餅用30mL乙酸乙酯洗滌。把合并的母液和洗液中加入5%的氯化鈉水溶液 150ml，攪拌10min，靜置分層。乙酸乙酯層加入3%的碳酸鈉水溶液500ml， 控制PH6-7。攪拌10min,靜置分層，乙酸乙酯層用50ml純凈水萃取，合并 水層。水層加入5g活性炭攪拌脫色20min，過濾，濾餅用20mL純凈水洗滌。 合并母液和洗液降溫至IO'C，用10。/。的鹽酸調(diào)節(jié)PH值，PH值穩(wěn)定在1.9-2.1， 攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用100mL純凈水洗滌。在5(TC下，真空干 燥3-4h，得到頭孢西丁酸31.5g，收率0.63。 實施例2頭孢噻吩酸的合成
在燒瓶中，加入40g 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、 30.2gN，N-二甲胺基吡啶、 乙酸乙酷250mL，控溫0-10'C，攪拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g(0.17mo1)，三
小時滴加完畢。
然后保溫反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾除固體，濾餅用100mL乙 酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，蒸干即得頭孢噻吩酸52g，收率1.3%。實際 生產(chǎn)中可以將合并的濾液和洗液直接用于下一步反應(yīng)。 7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的合成
在燒瓶中，加入60g頭孢噻吩酸、DMF200mL、 二氯甲垸500mL，攪拌 10min，使頭孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷卻到-95t:，加入17%的290g甲醇 鈉甲醇溶液?？販?卯-95'C，反應(yīng)一小時，滴加特丁基次氯酸50g，滴加結(jié) 束反應(yīng)二小時。反應(yīng)結(jié)束后，慢慢加入30ml濃鹽酸，加入時放熱，升溫到 -60—65°C，攪拌10min。緩慢加入5%的氯化鈉水溶液200ml，升溫到0。C， 攪拌10min,靜置分層。水層用50ml二氯甲垸萃取，合并二氯甲烷層。
二氯甲烷層加入10g無水硫酸鈉，攪拌30min脫水，當水份小于0.5%時過濾。濾液減壓濃縮，直到殘留物120ml-150ml，溫度控制在15-20'C，緩慢 滴加20g環(huán)己胺，時間約40min, PH約6-7。降溫至O'C左右，保溫攪拌2h。 過濾，濾除固體，濾餅用100mL丙酮洗滌。在50。C下，真空干燥3-4h，得 到7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽63.2g，收率1.05。 7-ct-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的合成
在燒瓶中，加入60g 7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽、500mL純凈水、100mL 乙酸乙酯，升溫至40'C，攪拌30min，使7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽完全 溶解。加入固體生物堿催化劑10g，滴加10%的碳酸氫鈉控制PH8-9,反應(yīng) 約2h，直至PH值不變。反應(yīng)結(jié)束后，維持40。C下，分批加入30g芐星二醋 酸鹽，溶液變渾濁，有固體析出。降溫至10-15aC，保溫攪拌1.5h，然后降 溫-5'C左右，攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用100mL丙酮洗滌。在50'C 下，真空干燥3-4h，得到7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽40.2g，收 率0.67。
頭孢西丁酸的合成
在燒瓶中，加入50g 7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽、500mLTHF, 降溫至-40—45°C,攪拌30min,在50-60min內(nèi)加入35g溴磺酰異氰酸酯。60min 后用HPLC檢查反應(yīng)終點，當原料7+甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩<1.0%時，
反應(yīng)完全。
反應(yīng)結(jié)束后，快速加入150ml純凈水，保溫10-12°C ，攪拌60min，用HPLC 檢查水解終點。水解結(jié)束后升溫至20-25'C，加入600ml乙酸乙酯，過濾生 成的芐星鹽酸鹽，濾餅用30mL乙酸乙酯洗滌。把合并的母液和洗液中加入 5%的氯化鈉水溶液150ml，攪拌10min，靜置分層。乙酸乙酯層加入3%的碳酸鈉水溶液500ml，控制PH6-7。攪拌10min，靜置分層，乙酸乙酯層用 50ml純凈水萃取，合并水層。水層加入5g活性炭攪拌脫色20min，過濾， 濾餅用20mL純凈水洗滌。合并母液和洗液降溫至10°C，用10%的鹽酸調(diào)節(jié) PH值，PH值穩(wěn)定在1.9-2.1，攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用100mL純 凈水洗滌。在50'C下，真空干燥3-4h，得到頭孢西丁酸29.1g，收率0.S8。 實施例3頭孢噻吩酸的合成
在燒瓶中，加入40g 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)、 15.4g三甲胺、二氯甲垸 250mL，控溫0-10'C，攪拌下滴加噻吩乙酰氯27.2g(0.17mo1)，三小時滴加完 畢。
然后保溫反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾除固體，濾餅用100mL乙 酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，蒸干即得頭孢噻吩酸55g，收率1.375%。實 際生產(chǎn)中可以將合并的濾液和洗液直接用于下一步反應(yīng)。 7-ot-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的合成
在燒瓶中，加入60g頭孢噻吩酸、甲醇200mL、 二氯甲垸500mL，攪拌 10min,使頭孢噻吩酸完全溶解。用液氮冷卻到-85'C，分批加入50g固體甲 醇鈉。控溫-80-85'C，反應(yīng)一小時，滴加特丁基次氯酸50g,滴加結(jié)束反應(yīng) 二小時。反應(yīng)結(jié)束后，慢慢加入50ml甲酸，加入時放熱，升溫到-60—65°C, 攪拌10min。緩慢加入5%的氯化鈉水溶液200ml,升溫到0。C，攪拌10min, 靜置分層。水層用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層。
二氯甲烷層加入10g無水硫酸鈉，攪拌30min脫水，當水份小于0.5%時 過濾。濾液減壓濃縮，直到殘留物120ml-150ml，溫度控制在15-20'C，緩慢 滴加20g環(huán)己胺，時間約40min, PH約6-7。降溫至O'C左右，保溫攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用100mL丙酮洗滌。在5(TC下，真空干燥3-4h，得 到7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽63.2g，收率1.05。 7會甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的合成
在燒瓶中，加入60g 7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽、500mL純凈水、lOOmL 乙酸乙酯，升溫至6(TC，攪拌30min，使7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽完全 溶解。加入固體生物堿催化劑10g，滴加10°/。的碳酸氫鈉控制PH8-9,反應(yīng) 約2h，直至PH值不變。反應(yīng)結(jié)束后，維持4(TC下，分批加入30g芐星二醋 酸鹽，溶液變渾濁，有固體析出。降溫至10-15'C，保溫攪拌1.5h，然后降 溫-5。C左右，攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用100mL丙酮洗滌。在50°C 下，真空干燥3-4h，得到7-a-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽33.6g，—收 率0.56。
頭孢西丁酸的合成
在燒瓶中，加入50g 7-a-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽、500mLTHF， 降溫至_40—45°C ，攪拌30min，在50-60min內(nèi)加入46g氯苯基磺酰基異氰酸 酯。60min后用HPLC檢査反應(yīng)終點，當原料7-a-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻 吩<1.0%時，反應(yīng)完全。
反應(yīng)結(jié)束后，快速加入150ml純凈水，保溫IO-12'C，攪拌60min，用HPLC 檢查水解終點。水解結(jié)束后升溫至20-25°C，加入600ml乙酸乙酯，過濾生 成的芐星鹽酸鹽，濾餅用30mL乙酸乙酯洗滌。把合并的母液和洗液中加入 5%的氯化鈉水溶液150ml，攪拌10min，靜置分層。乙酸乙酯層加入3%的 碳酸鈉水溶液500ml，控制PH6-7。攪拌lOmin，靜置分層，乙酸乙酯層用 50ml純凈水萃取，合并水層。水層加入5g活性炭攪拌脫色20min，過濾，濾餅用20mL純凈水洗滌。合并母液和洗液降溫至IO'C，用10%的鹽酸調(diào)節(jié) PH值，PH值穩(wěn)定在1.9-2.1，攪拌2h。過濾，濾除固體，濾餅用100mL純 凈水洗滌。在50。C下，真空千燥3-4h，得到頭孢西丁酸20.4g，收率0.408。
權(quán)利要求
1、一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟(1)、將7-ACA溶解于有機溶劑中，加入堿，滴加噻吩乙酰氯發(fā)生?；饔?，得到頭孢噻吩酸，?；磻?yīng)的溫度為-20～50℃，最佳溫度為-10～25℃；(2)、將步驟(1)中所得到的頭孢噻吩酸不經(jīng)純化，直接在次氯酸叔丁酯和甲醇鈉的作用下，進行甲氧基化，得到在7位引入甲氧基的中間體A，中間體A在環(huán)己胺作用下，得到7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽；中間體A和環(huán)己胺反應(yīng)的溫度為20～50℃，最佳溫度為35～45℃；(3)、將步驟(2)中所得到的7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在固體生物堿催化下，與芐星二醋酸鹽作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽，反應(yīng)溫度為-60～50℃，最佳溫度為-10～40℃；(4)、將步驟(3)中所得到的7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽在丙酮中氯磺酸異氰酸酯作用下，進行氨甲酰化，得到頭孢西丁，反應(yīng)溫度為-80～20℃，最佳溫度為-50～10℃。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征是所 述的工藝步驟(l)中的有機溶劑是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮中的一種 或幾種的混合物，優(yōu)選的是二氯甲垸;所加入7-ACA和堿的摩爾比為1:1-1:6， 優(yōu)選的是1:1.2，所加入7-ACA和滴加噻吩乙酰氯的摩爾比為1:1-1:6，優(yōu)選 的是1:U，所加入7-ACA和有機溶劑的重量比為1:3-1:20，優(yōu)選的是1:5。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法,其特征在于，所述的工藝步驟(l)中的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲胺基吡啶中的一種或幾種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的步驟(2)中的甲氧基化試劑是次氯酸叔丁酯和甲醇鈉，甲氧基化反應(yīng)的 溫度為-85 (TC，最佳溫度為-80—50'C;所述的頭孢噻吩酸和次氯酸叔丁酯 的重量比是1:0.28-1:1，優(yōu)選的是1:0.38，頭孢噻吩酸和甲醇鈉的重量比是 1:0.4-1:1優(yōu)選的是1:0.6。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的工藝步驟(3)中的催化劑為生物堿，所述的7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺 鹽和固體生物堿的重量比是1:0.1-1:1，優(yōu)選的是1:0.17, 7-cc-甲氧基頭孢噻吩 環(huán)己胺鹽和芐星二醋酸鹽的重量比是1:0.3-1'.1，優(yōu)選的是1:0.45。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的工藝步驟(4)中的異氰酸酯為溴磺酰異氰酸酯、氯磺酰異氰酸酯、'氯乙 酰異氰酸酯、氯苯基磺?；惽杷狨ァ⒍纫阴；惽杷狨?，其中優(yōu)選的是 氯磺酰異氰酸酯進行氨甲?；?，所述的氯磺酸異氰酸酯占7-a-甲氧基-3-去乙 酰氧基頭孢噻吩芐星鹽的重量比是1:0.3-1:1，優(yōu)選的是1:0.56。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗菌素頭孢西丁的合成方法，其特征在于， 所述的工藝步驟(4)中的丙酮是反應(yīng)溶劑，該反應(yīng)溶劑還包括N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯 乙垸、氯仿中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選的是丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌素頭孢西丁的合成方法。以7-ACA為起始原料，首先與噻吩乙酰氯作用，分離得到頭孢噻吩酸；頭孢噻吩酸不經(jīng)純化，直接進行甲氧基化作用，得到在7位引入甲氧基的中間體A，中間體A在環(huán)己胺作用下，得到7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽；7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽在固體生物堿催化下，與芐星二醋酸鹽作用，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰氧基頭孢噻吩芐星鹽；然后在氯磺酸異氰酸酯作用下，進行氨甲酰化，得到頭孢西丁。本發(fā)明的優(yōu)點與現(xiàn)有技術(shù)相比，簡化了操作工藝，產(chǎn)品收率高，還縮短了生產(chǎn)周期，革除了含有有機溶劑的廢水排放，降低了生產(chǎn)成本。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/00GK101555252SQ200910027790
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者史利軍, 趙是熙, 凱 黃 申請人:蘇州致君萬慶藥業(yè)有限公司