專利名稱：5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)藥中間體5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯 基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制備方法。
背景技術(shù)：
5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸是一種合成用于治療肥胖癥的新 藥的重要中間體，用于其合成的新型大麻素受體-1 (CBR1)選擇性阻斷劑鹽酸利莫那班 (Rimonabant Hydrochloride)已于2006年在多個(gè)國(guó)家上市。因此，開(kāi)發(fā)該中間體有廣闊的市 場(chǎng)前景。鑒于其具有明顯的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，人們研究開(kāi)發(fā)了若干不同的合成方法，但 均不具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
文獻(xiàn)報(bào)道的5-(4-氯苯基)-1-(2， 4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成有五種方法 方法1 (Medicinal Chemistry Research, 1995， 5(1)， 54-62): 4-氯苯丙酮經(jīng)a溴代后與乙酰 乙酸乙酯在強(qiáng)堿條件下反應(yīng)，經(jīng)柱純化后與2， 4-二氯苯胺重氮鹽(由2，4-二氯苯胺在酸性條 件下與亞硝酸鈉反應(yīng)制得)環(huán)合后，再經(jīng)酯水解得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。但該方法需要進(jìn)行色譜純化，且總產(chǎn)率不足20%，不適合中 試放大。
4方法2 (EP0656354):于超低溫(-78'C)條件下，4-氯苯丙酮經(jīng)六甲基二硅基胺基鋰作 用后與草酸二乙酯反應(yīng)，再與2,4-二氯苯肼反應(yīng)成腙、環(huán)合、酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2, 4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。該方法對(duì)操作的條件要求較高(無(wú)水，無(wú) 氧，低溫)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基鋰價(jià)格昂貴，且總產(chǎn)率不足30%，不適合工業(yè)化 生產(chǎn)。
方法3 (EP0656354): 4-氯苯丙酮與三甲基氯硅垸生成烯醇硅醚化合物，與草酸單酰氯單 乙酯反應(yīng)后，成腙，環(huán)合，酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸， 化學(xué)反應(yīng)式如下。該法雖然原料價(jià)格便宜，但由于第一步反應(yīng)不完全，原料4-氯苯丙酮難以 除去，造成各步中間體均為油狀物，不易純化，給生產(chǎn)過(guò)程中的中控帶來(lái)較大困難，總收率 不足40%。方法4 (WO2005115989):以2-氧代-3-甲基丁二酸二乙酯為起始原料，與2，4-二氯苯肼
縮合得吡唑酮化合物，再與三氟甲基磺酸酐反應(yīng)進(jìn)行烯醇化后，在Pd(PPh3)4存在下與4-氯苯
硼酸反應(yīng)得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反 應(yīng)式如下。該法采用先環(huán)合，再引入側(cè)鏈的方法合成目標(biāo)物，但接入4-氯苯基的過(guò)程需要使 用昂貴的Pd(PPh3)4，大大增加了合成成本，且產(chǎn)率一般(前三步總收率54.1%),不適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
<formula>formula see original document page 6</formula>
方法5 (Tetrahedron Letters, 2008， 49， 2789-2791)將4-[1-(4-氯苯基)丙基-l-烯基]嗎啡 啉(由4-氯苯丙酮與嗎啡啉加成制備得到)和Shiff堿化合物(由2，4-二氯苯胺經(jīng)重氮化后 與氯代乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到)在堿性條件下環(huán)合得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸， 化學(xué)反應(yīng)式如下。但該法合成繁瑣且產(chǎn)率較低，尤其環(huán)合成 酯一步的產(chǎn)率僅22%，不適合放大生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一條工藝路線合理，步驟較少，操作簡(jiǎn) 單，反應(yīng)收率較高的5-(4-氯苯基)-卜(2， 4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的化學(xué)合成方法。 本發(fā)明是通過(guò)以下方案實(shí)施的 (1)將4-氯苯丙酮與三甲基氯硅烷(TMSCl)反應(yīng)生成烯醇硅醚化合物(II); (2)烯醇 硅醚化合物(II)與草酰氯在非極性溶劑中環(huán)合反應(yīng)得呋喃二酮化合物(HI); (3)呋喃二酮 化合物(HI)與2,4-二氯苯肼縮合后，在酸催化條件下環(huán)合得5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯 基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I )。 本發(fā)明化學(xué)反應(yīng)式如下
步驟(2)中所述的非極性溶劑為乙醚、甲苯、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯 甲烷或氯仿中的一種或幾種；優(yōu)選乙醚或甲苯。
步驟(3)中所述的呋喃二酮化合物(HI)與2，4-二氯苯肼縮合反應(yīng)溫度為20-60°C，優(yōu) 選反應(yīng)溫度為20-30'C 。
步驟(3)中所述的起催化作用的酸為對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸 中的一種；優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案可包括以下步驟
(1) 將4-氯苯丙酮與過(guò)量三甲基氯硅垸在無(wú)水乙腈中反應(yīng)，同時(shí)加入碘化鈉和三乙胺， 加熱反應(yīng)生成烯醇硅醚化合物(II)的粗品；
(2) 在烯醇硅醚化合物(II)的乙醚或甲苯溶液中，加入草酰氯，(II)與草酰氯摩爾比 為l: 2,室溫反應(yīng)，直接過(guò)濾得純的呋喃二酮化合物(HI);
(3) 呋喃二酮化合物(HI)與2,4-二氯苯肼(m與2，4-二氯苯肼摩爾比為1: 1)反應(yīng)后， 加入催化量的對(duì)甲苯磺酸加熱反應(yīng)，得5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I )。
本發(fā)明優(yōu)選步驟化學(xué)反應(yīng)式如下
C Si(CH3)3
(COCI)2
本發(fā)明生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的氯化氫等酸氣直接通入堿液中，廢液通入酸堿池進(jìn)行中和，再 流入廢水處理池進(jìn)行廢水處理，乙腈、甲苯等溶劑可通過(guò)蒸餾回收再利用。蒸餾完的殘留物 可通過(guò)管道送入焚燒爐焚燒。整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的三廢處理可基本保持封閉，對(duì)環(huán)境污染大大 減少，而且溶液的回收利用也可大大降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制 備方法，所需原料及試劑價(jià)廉易得，成本低；本發(fā)明合成路線短，無(wú)需經(jīng)過(guò)酯水解反應(yīng)可直 接得到羧酸化合物(I);本發(fā)明所設(shè)計(jì)的路線，能夠得到穩(wěn)定中間體，便于提純，易于中控； 本發(fā)明所采用的合成方法操作簡(jiǎn)單，條件溫和；通過(guò)重結(jié)晶得到的5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯 苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸含量達(dá)99.5%以上，總收率可達(dá)60.9%，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，且產(chǎn)品 質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為藥物中間體的要求。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l: l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-氯苯丙酮U68.6g， l.Omol)、三乙胺(202.4g， 2.0mol)、碘甲烷(l訓(xùn)g， 丄21mol)和無(wú)水乙腈(1.2L)加至5L反應(yīng)瓶中，攪勻后于室溫下慢慢滴加三甲基氯硅烷(217.2g， 2.0mol), 45'C反應(yīng)24h， 40'C以下減壓濃縮，殘留物加入甲苯(1.5L)，冰水洗滌兩次，每次 800mL，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得棕色油狀物249.6g，得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基 丙烯(II)粗品(GC檢測(cè)其中85%11， 10%4-氯苯丙酮)，無(wú)須純化，可直接投入下一步。
實(shí)施例2: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(EI)的制備實(shí)施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙'席(n)粗品溶解于無(wú)水乙醚(1.8L)，于 10-15'C下滴加草酰氯(126.9g, l.Omol),室溫?cái)嚢?h,析出大量固體，過(guò)濾，冷乙醚洗滌得 淡黃綠色固體141.2g，熔點(diǎn)162.9-163.5'C，母液濃縮至800mL并冷卻，過(guò)濾，洗滌得固體 36.5g，熔點(diǎn)162.8-163.5'C，合并上述固體共177.7g，收率79.8% (以4-氯苯丙酮計(jì))。 'H-NMR(CDCl3): S =2.14 (s, 3H), 7.57 (d， 2H， J-6.9Hz' Ph-H), 7.87 (d， 2H, J=6.9Hz， Ph-H)。
實(shí)施例3: 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制備
實(shí)例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(HI) (111.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(106.8g, 0.5mol)，于室溫滴加三乙胺(51g, 0.5mol),室溫反 應(yīng)8h,過(guò)濾，濃縮，殘留物加入甲苯(1L)及對(duì)甲苯磺酸(8.6g,0.05mo1),回流1.5h，冷卻， 加入5。/。NaOH溶液(1L)，室溫劇烈攪拌0.5h,分液，水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至2,析出淡 黃色固體，過(guò)濾，烘干，80°/。乙酸重結(jié)晶得類白色固體145.5g，收率76.3%,總收率60.9%(以 4-氯苯丙酮計(jì))'熔點(diǎn)215.8-217.0°C。 HPLC: 99.8°/。； 'H-NMR(DMS0-d6): S=2.23(s， 3H, CH3)， 7.23 (d, 2H， J=8.4Hz， Ph-H)， 7.45(d, 2H， J=8.4Hz， Ph-H)， 7.57(dd， 1H， J產(chǎn)8.5Hz, J2=2.2Hz， Ph-H)， 7.70(d， 1H' J=8.5Hz， Ph-H)， 7.77(d, 1H， J=2.2Hz, Ph-H), 12.91(br, 1H, COOH)。
實(shí)施例4: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(ED的制備
實(shí)施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于甲苯(2.0L),于10-15 。C下滴加草酰氯(126.9g， l.Omol)，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液濃縮至500mL并冷卻，過(guò)濾，冰甲 苯洗滌得固體173.5g，收率77.9% (以4-氯苯丙酮計(jì))，熔點(diǎn)162.5-163.5°C。
實(shí)施例5: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(m)的制備
實(shí)施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于四氫呋喃(2.0L),于 10-15。C下滴加草酰氯U26.9g， l.Omol)，室溫?cái)嚢?h,反應(yīng)液濃縮至400mL并冷卻'過(guò)濾， 得固體145.0g，收率65.1% (以4-氯苯丙酮計(jì))，熔點(diǎn)161.6-163.2'C。
實(shí)施例6: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(HI)的制備
實(shí)施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(n)粗品溶解于二氯甲烷(2L),于10-15 。C下滴加草酰氯(126.9g, l.Omol)，室溫?cái)嚢?h，濃縮反應(yīng)液至200mL,攪拌下加入乙醚(1L)， 于4'C放置12h，析出固體，過(guò)濾得淡黃色固體151.2g，熔點(diǎn)161.5-163.2。C'收率67.9% (以
94-氯苯丙酮計(jì))
實(shí)施例7: 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(m)的制備
實(shí)施例1所得l-(4-氯苯基)-l-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于無(wú)水乙醚(1.8L)，于 10-15'C下滴加草酰氯(253.8g,2.0mo1)，室溫?cái)嚢?h，按實(shí)施例2所述方法，得固體174.8g, 收率78.5% (以4-氯苯丙酮計(jì))。
實(shí)施例8: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制備
實(shí)例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(IE) (111.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2，4-二氯苯肼鹽酸鹽(106.8g， 0.5mol)，于室溫滴加三乙胺(51g， 0.5mol)，于60°C 反應(yīng)5h后按實(shí)施例3所述方法，重結(jié)晶后得類白色固體110.2g,收率57.8%，總收率46.1% (以4-氯苯丙酮計(jì))，含量99.6%。
實(shí)施例9: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制備
實(shí)例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(EI) (111.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(106.8g, 0.5moD，于室溫滴加三乙胺(51g， 0.5mol)，室溫反 應(yīng)8h，過(guò)濾，濃縮，殘留物加入甲苯(1L)及對(duì)高氯酸(5.0g， 0.05mol)后，按實(shí)施例3所 述方法，重結(jié)晶后得類白色固體96.7g,收率50.7%，總收率40.5% (以4-氯苯丙酮計(jì))，含 量99.7°/。。
實(shí)施例10: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制備
實(shí)例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3-呋喃二酮(EI) (111.3g,0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(106.8g， 0.5mol)，于室溫滴加三乙胺(51g， 0.5mol)， 40'C反 應(yīng)8h，過(guò)濾，濃縮，殘留物加入甲苯(1L)及硫酸(lmL)后，按實(shí)施例3所述方法，重結(jié) 晶得類白色固體H3.8g，收率59.6%，總收率47.6% (以4-氯苯丙酮計(jì))，含量99.8%。
實(shí)施例ll: 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制備
實(shí)例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(EI) (U1.3g，0.5mo1)溶解于甲苯(2L) 中，加入2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(106.8g, 0.5mol)，于室溫滴加三乙胺(51g， 0.5mol)，室溫反 應(yīng)8h，過(guò)濾，濃縮，殘留物加入甲苯(1L)及乙酸(3mL， 0.05mol)后，按實(shí)施例3所述方法，重結(jié)晶得類白色固體122.6g，收率64.3%,總收率51 3%(以4-氯苯丙酮計(jì))，含量99.7%。
權(quán)利要求
1. 一種5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)4-氯苯丙酮經(jīng)三甲基氯硅烷作用生成烯醇硅醚化合物(II)；(2)烯醇硅醚化合物(II)與草酰氯在非極性溶劑中環(huán)合得呋喃二酮化合物(III)；(3)呋喃二酮化合物(III)與2，4-二氯苯肼縮合后，在酸催化條件下環(huán)合得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)；反應(yīng)路線如下所示
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的非極性溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或氯仿。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的非極性溶劑為乙醚或甲苯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的烯醇硅醚化合物(n)與草酰氯的摩爾比為l: 1~1: 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的呋喃二酮化合物(HI)與2，4-二氯苯肼縮合反應(yīng)溫度為20-6(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的呋喃二酮化合物(EI)與 2，4-二氯苯肼縮合反應(yīng)溫度為20-30°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的起催化作用的酸為對(duì)甲苯 磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(3J中皿的起催化作用的酸為對(duì)甲苯 磺酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的呋喃二酮化合物(HI)與 2，4-二氯苯肼摩爾比為l: 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法領(lǐng)域，特別涉及一種5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制備方法。本發(fā)明以對(duì)氯苯丙酮和三甲基氯硅烷作用后，與草酰氯反應(yīng)得到5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)，5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)與2，4-二氯苯肼縮合得粗品，通過(guò)重結(jié)晶得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸含量達(dá)99.5以上，總收率可達(dá)60.9％。本發(fā)明合成路線短，條件溫和，產(chǎn)率較高，反應(yīng)中間體質(zhì)量易于控制，適合工業(yè)化，并且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D231/14GK101456843SQ20091002860
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2009年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月4日
發(fā)明者唐海濤, 正 方, 照 楊, 瑋 王, 燕 陳, 萍 韋 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)