專利名稱：11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種l卜脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽，屬于中藥現(xiàn)代 化研究及有機合成技術(shù)范疇。
背景技術(shù)：
甘草(Glycyrrhiza root)是一味重要的中藥，屬于豆科(Leguminosae)甘 草屬(Glycyrrhiza)植物。隨著各種藥理學實驗的發(fā)展和完善，甘草的各種抗炎、 保肝、抗?jié)?、抗病毒以及抗變態(tài)反應(yīng)作用被逐步發(fā)現(xiàn)。甘草次酸鹽及其甘草次 酸衍生物除具有抗?jié)儭㈡?zhèn)咳、祛痰外，還可用于子宮癌、直腸癌、乳腺癌和膀 胱癌的治療，其抗癌療效超過甲氨喋呤長春新堿和5-氟尿嘧啶等。但由于在甘 草次酸的存在下，糖皮質(zhì)激素氫化可的松(cortisol)的代謝酶-lie-羥基甾醇 脫氫酶(ll Hydroxy2steroid dehydrogenase ， IIP-HSD)的活性受到抑制， 從而導致體內(nèi)氫化可的松的堆積，引發(fā)假醛固酮增多癥，產(chǎn)生鈉潴留、低血鉀、 高血壓等，當甘草次酸ll位羰基被還原后，上述副作用消失。因此，對甘草次 酸進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，以達到增加療效和降低副作用的效果。
稀土元素包括鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、 镥、釔、鈧十七種元素。根據(jù)其電子層結(jié)構(gòu)反映的理化性質(zhì)，自19世紀后期開 始，稀土化合物在醫(yī)藥上得到了廣泛的應(yīng)用，到20世紀60年代先后發(fā)現(xiàn)許多稀 土化合物具有治療燒傷、抗凝血作用、抗炎及抑菌作用、抗動脈硬化和抗腫瘤作 用等特殊的藥效作用，有關(guān)稀土配合物藥物的合成研究主要集中在將具有特定生 理活性的配體與稀土離子配位，如Schiff堿和腙類稀土配合物，根據(jù)Schiff 堿雙鍵的有機化合物具有一定的抗腫瘤活性，當其與金屬離子配合后，抗腫瘤效 果明顯增強；喹喏酮類稀土配合物，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌都
有較高的抗菌活性。
我國甘草和稀土資源豐富，分布廣泛，且甘草活性物質(zhì)與稀土離子，在抗炎，
抗病毒，抗腫瘤等多方面具有相似的藥理功效，在此基礎(chǔ)上本發(fā)明通過對甘草的
有效成分甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾后與稀土離子配合得到了新化合物。發(fā)明內(nèi)容，-
本發(fā)明的目的是為了降低甘草次酸鹽的副作用，而提供了一種新化合物11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽，本發(fā)明還提供了其合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為通過有機合成方式對甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾，并與稀 土離子進行配合，生成了新的化合物。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案為 一種11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽化合 物，其化學式為M2R3，結(jié)構(gòu)式為
其中M為La、 Ce、 Pr、 Nd、 Pm、 Sm、 Eu、 Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Tm、 Yb、 Lu、 Y 或Sc中的一種，R結(jié)構(gòu)如下
其中Rt結(jié)構(gòu)為-OOC-CH2-CH2-COO—。
本發(fā)明還提供了上述的ll-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽化合物的 合成方法，其具體步驟如下
A. 甘草次酸的制備甘草次酸的制備稱取一定量甘草酸放入容器中，按甘草 酸HC1的摩爾比為1: 6 100HC1溶液，攪拌，加熱回流反應(yīng)，過濾得甘草 次酸初級產(chǎn)品；將得到的初級產(chǎn)品用氯仿回流溶解，趁熱過濾，將濾液減壓 蒸餾得固體粉末，再用乙醇或甲醇重結(jié)晶，得甘草次酸產(chǎn)品；
B. ll-脫氧甘草次酸的合成
(1)鋅汞齊的制備按質(zhì)量比1 100: 1稱取一定量鋅粉和HgCl2于三口燒 瓶中，加入HC1溶液，振搖成膨松狀，傾出液體，分別用二氧六環(huán)、水洗滌至 pH6. 0 8. 0，待用；
5(2)稱取上述步驟A所制備的甘草次酸于燒瓶中，加入二氧六環(huán)，攪拌溶解， 再加入與甘草次酸質(zhì)量比為1 10:1的上述鋅汞齊催化劑，滴加鹽酸溶液，反應(yīng) 溫度控制在0 2(TC，反應(yīng)結(jié)束后，過濾棄去未反應(yīng)鋅粉；殘余物加水得白色沉 淀，重結(jié)晶，真空干燥得ll-脫氧甘草次酸；
C. 11-脫氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯的合成
稱取上述步驟B所制得的ll-脫氧甘草次酸，按l卜脫氧甘草次酸二氧六 環(huán)無水吡啶1:10 50: 1 20(g: mL: mL)加料，按11-脫氧甘草次酸丁二 酸酐質(zhì)量比為1:0. 1 3加入丁二酸酐，油浴，攪拌反應(yīng)；把濾液傾入冰水-HCl 混合溶液中，有白色沉淀析出；抽濾，洗滌，脫色，重結(jié)晶，真空干燥，得ll-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯；
D、 11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽的合成
按摩爾比2 5 : 1稱取步驟C所制得的11-脫氧甘草次酸-3-o-丁二酸半酯和稀 土鹽加料，加入與ll-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯質(zhì)量比為20 180: 1甲醇， 回流反應(yīng)l 5h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，用甲醇、蒸餾水依次洗滌2 3次，真空 干燥得產(chǎn)物。
優(yōu)選步驟D的稀土鹽為含La、 Ce、 Pr、 Nd、 Pm、 Sm、 Eu、 Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Tm、 Yb、 Lu、 Y或Sc的硝酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽或氯化物中的一種。
優(yōu)選步驟A中HC1溶液的質(zhì)量百分比濃度為2 10%;加熱至回流反應(yīng)2 3 個小時。
優(yōu)選步驟B (1)中，加入HC1溶液的濃度為1.0 1.8mol/L ，入HC1溶液 的的加入量以鋅粉(g): HC1 (mL)為1: 1 10;步驟B (2)中甘草次酸溶解于 二氧六環(huán)中，按甘草次酸二氧六環(huán)為l: 10 50(g/mU加入二氧六環(huán)，攪拌溶 解；滴加鹽酸的質(zhì)量濃度為36. 5%，滴加量與甘草次酸比為1 10(mU:l(g)，滴 加速度為1 2ml/mim重結(jié)晶采用體積比為1: 1甲醇-丙酮。
優(yōu)選步驟C中油浴溫度為108 110°C;冰水_ HC1混合液中冰水-與HC1的 質(zhì)量比10 100: 1;依次用1 2mol/LHCl、蒸餾水洗滌，按ll-脫氧甘草次酸 活性碳l:0.01 l (g/g)加入活性炭脫色，用甲醇重結(jié)晶。
步驟B中的反應(yīng)終點由薄層層析指示反應(yīng)終點，其中展開劑石油醚乙酸
乙酯=2 : 3(體積比)；顯色劑硫酸甲醇=1 : i(體積比)；步驟c中的反應(yīng)終
6點利用TLC確定反應(yīng)終點，其中展開劑乙酸乙酯石油醚=1 : i(體積比)。
有益效果
所得各種新化合物中含有l(wèi)l-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯的稀土配合 物，在性能上可能兼有兩者的優(yōu)點，可用于抗腫瘤，治療燙傷，治療座疫、皮炎、 濕疹、蕁麻疹皮膚病以及肝炎的治療和抗動脈硬化。


圖1為11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鐠'H-麗R譜圖。 圖2為11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鋱'H-NMR譜圖。 圖3為11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯釔'H-NMR譜圖。
具體實施例方式
實例一11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鐠(分子量1938.93)的合成
1、 甘草次酸的制備
稱取甘草酸5. 00g放入三口燒瓶中，加入80ml，質(zhì)量百分濃度為6%HC1溶液， 攪拌，加熱回流反應(yīng)3h，得甘草次酸初級產(chǎn)品。將得到的初級產(chǎn)品用80ml 氯仿回流溶解，熱濾，將濾液減壓蒸餾，將所得的晶體用乙醇重結(jié)晶2次， 得甘草次酸產(chǎn)物；
2、 11-脫氧甘草次酸合成
鋅汞齊的制備稱取鋅粉4.5g， HgCl2 0.45g加入1.2raol/L的HCl 15 ml， 攪拌5min，分別用二氧六環(huán)、水洗至中性待用；
稱取上述制備的甘草次酸3 g，加入二氧六環(huán)90mL，攪拌溶解，再加入上述 鋅汞齊催化劑3 g，且在20min內(nèi)滴加完12ml， 10mol/L的鹽酸，攪拌反應(yīng)2 小時，反應(yīng)溫度控制在1(TC，反應(yīng)結(jié)束后將得到的產(chǎn)物水洗至中性，甲醇-丙酮 (1 : l(體積比))重結(jié)晶，6(TC下真空干燥得目標產(chǎn)物；
3、 l卜脫氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯的合成
稱取11-脫氧甘草次酸1. OOg， 丁二酸酐0. 2g于反應(yīng)瓶中，加入50ml 二氧六 環(huán)，lOmL無水吡啶溶解，攪拌，油浴加熱，回流反應(yīng)15h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液 傾入到質(zhì)量百分濃度6%稀鹽酸和冰水混合質(zhì)量比為1: IO溶液中，靜置，抽濾，得粗11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯，再用50ml， 95%乙醇，加0. 02g活性碳， 回流0.5h，趁熱濾入，在30ml沸水中重結(jié)晶，抽濾，干燥得產(chǎn)物。 4、 ll-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鐠的合成
稱取l卜脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯0. 8325g， Pr(N03)3 6H20 0. 43 49g， 放入反應(yīng)瓶中，加入甲醇100ml，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，依次用甲醇、 蒸餾水洗滌2.次，干燥得產(chǎn)物。本實施例所制得11-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸 半酯鐠的'H-NMR譜圖如圖1所示。
實例二 11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鋱(分子量1978.99)的合成
1、 甘草次酸的制備
稱取甘草酸5.00 g放入三口燒瓶中，加入IOO mL，質(zhì)量百分濃度為15%HC1 溶液，攪拌，加熱回流反應(yīng)3 h，得甘草次酸初級產(chǎn)品。將得到的初級產(chǎn)品 用80 mL氯仿回流溶解，熱濾，將濾液減壓蒸餾，將所得的晶體用乙醇重結(jié) 晶3次，得甘草次酸產(chǎn)物。
2、 11-脫氧甘草次酸合成
鋅汞齊的制備稱取鋅粉4. 5 g， HgCl2 4. 5 g加入1. 2 mol/L的HC1 35 mL， 攪拌5 min，分別用二氧六環(huán)、水洗至中性待用。
稱取上述制備的甘草次酸1 g，加入二氧六環(huán)30mL，攪拌溶解，再加入上述 鋅汞齊催化劑8 g，且在20 min內(nèi)滴加完12 mL， 10 mol/L的鹽酸，攪拌反應(yīng) 3小時，反應(yīng)溫度控制在0 'C，反應(yīng)結(jié)束后將得到的產(chǎn)物水洗至中性，甲醇-丙 酮(1 : l(體積比))重結(jié)晶，60 'C下真空干燥得目標產(chǎn)物。
3、 11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯的合成
稱取ll-脫氧甘草次酸lg， 丁二酸酐2g于反應(yīng)瓶中，加入50mL二氧六環(huán)， 20mL無水吡啶溶解，攪拌，油浴加熱，回流反應(yīng)15h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾 入到質(zhì)量百分濃度6%稀鹽酸和冰水混合質(zhì)量比為1: 50混合溶液中，靜置，抽 濾，得粗11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯，再用50mL, 95%乙醇，加0. 02 g 活性碳，回流0.5 h，趁熱濾入，在30mL沸水中重結(jié)晶，抽濾，干燥得產(chǎn)物。
4、 11-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯鋱(分子量1978.99)的合成
稱取11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯1.0826 g， TbCl3 0. 2654 g，放入反 應(yīng)瓶中，加入甲醇100mL，回流反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，依次用甲醇、蒸
8餾水洗滌2次，干燥得產(chǎn)物。本實施例所制得的11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸 半酯鋱的'H-NMR譜圖如圖2所示。
實例三11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯釔(分子量1838.93)的合成
稱取實施例1制備得到的11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯0. 8325 g， YC13 0. 1954 g，放入反應(yīng)瓶中，加入甲醇100mL，回流反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾， 依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，干燥得產(chǎn)物。本實施例所制得的11-脫氧甘草次 酸-3-0-丁二酸半酯釔'H-麗R譜圖如圖3所示。
實例四11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鑭(分子量1938.93)的合成
稱取施例2制備得到的11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯0. 8325 g， LaCl3 0.2454g，放入反應(yīng)瓶中，加入甲醇100mL，回流反應(yīng)3 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾， 依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，干燥得產(chǎn)物。
實例五11-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯鈰(分子量1941.37)的合成
稱取施例l制備得到的ll-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯0.8325 g， CeCl3 0.2466 g，放入反應(yīng)瓶中，加入甲醇100mL，回流反應(yīng)3 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾， 依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，干燥得產(chǎn)物。
實例六11-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯釹(分子量1949.53)的合成
稱取施例1制備得到的11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯0. 8325 g, NdCl3 0.2507 g,放入反應(yīng)瓶中，加入甲醇100mL，回流反應(yīng)2 h,反應(yīng)結(jié)束后，抽濾， 依次用甲醇、蒸餾水洗滌2次，干燥得產(chǎn)物。
9
權(quán)利要求
1、一種11-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土鹽化合物，其化學式為M2R3，結(jié)構(gòu)式為其中M為La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc中的一種，R結(jié)構(gòu)如下其中R1結(jié)構(gòu)為-OOC-CH2-CH2-COO-。
2、 一種合成如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其具體步驟如下A. 甘草次酸的制備稱取一定量甘草酸放入容器中，按甘草酸HC1的摩爾比為1: 6 100HC1溶液，攪拌，加熱回流反應(yīng)，過濾得甘草次酸初級產(chǎn)品；將得 到的初級產(chǎn)品用氯仿回流溶解，趁熱過濾，將濾液減壓蒸餾得固體粉末，再用乙 醇或甲醇重結(jié)晶，得甘草次酸產(chǎn)品；B. ll-脫氧甘草次酸的合成(l)鋅汞齊的制備按質(zhì)量比1 100: 1稱取一定量鋅粉和HgCl2于燒瓶中，加入HC1溶液，振搖成膨松狀，傾出液體，分別用二氧六環(huán)、水洗漆至pH6.0 8.0，待用；(2)稱取上述步驟A所制備的甘草次酸于燒瓶中，加入二氧六環(huán)，攪拌溶解， 再加入與甘草次酸質(zhì)量比為1 10:1的上述鋅汞齊催化劑，滴加鹽酸溶液，反應(yīng) 溫度控制在0 20。C，反應(yīng)結(jié)束后，過濾棄去未反應(yīng)鋅粉；殘余物加水得白色沉 淀，重結(jié)晶，真空干燥得ll-脫氧甘草次酸；C. 11-脫氧甘草次酸3-0-丁二酸半酯的合成稱取上述步驟B所制得的11-脫氧甘草次酸，按11-脫氧甘草次酸二氧六環(huán)無水吡啶1:10 50: 1 20(g: mL: mL)加料，按11-脫氧甘草次酸丁二 酸酐質(zhì)量比為l:O. 1 3加入丁二酸酐，油浴，攪拌反應(yīng)；把濾液傾入冰水-HCl 混合溶液中，有白色沉淀析出；抽濾，洗滌，脫色，重結(jié)晶，真空干燥，得ll-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯；D、 1卜脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土鹽的合成按摩爾比2 5 : 1稱取步驟C所制得的ll-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯和稀 土鹽加料，加入與ll-脫氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯質(zhì)量比為20 180: l的甲 醇，回流反應(yīng)1 5h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，用甲醇、蒸餾水依次洗滌2 3次， 真空干燥得產(chǎn)物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟D的稀土鹽為含La、 Ce、 Pr、 Nd、 Pm、 Sm、 Eu、 Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Tm、 Yb、 Lu、 Y或Sc的硝酸鹽、醋酸 鹽、硫酸鹽或氯化物中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中HC1溶液的質(zhì)量百分比濃 度為2 10%;加熱至回流反應(yīng)2 3個小時。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟B (1)中，加入HC1溶液的濃 度為L0 1.8mol/L ，加入HC1溶液的加入量以鋅粉(g): HC1 (mL)為l: l 10;步驟B(2)中甘草次酸溶解于二氧六環(huán)中，按甘草次酸二氧六環(huán)為h 10 50(g/mU加入二氧六環(huán)，攪拌溶解；滴加鹽酸的質(zhì)量濃度為36. 5%，滴加量與甘 草次酸比為1 10(mL) :l(g)，滴加速度為1 2ml/min;重結(jié)晶采用體積比為1: 1甲醇-丙酮。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟C中油浴溫度為108 11(TC; 冰水-HC1混合液中冰水與HC1的質(zhì)量比10 100: 1;依次用1 2mol/L HC1、 蒸餾水洗滌，按ll-脫氧甘草次酸活性碳1:0.01 1 (g/g)加入活性炭脫色， 用甲醇重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種11-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土鹽及其制備方法，通過有機合成方式對甘草次酸進行結(jié)構(gòu)修飾，并與稀土離子進行配合，生成了新的化合物，該化合物的化學式為M₂R₃，其中M為La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc中的一種，R結(jié)構(gòu)如上，其中R₁結(jié)構(gòu)為-OOC-CH₂-CH₂-COO^-。本發(fā)明所得各種新化合物中含有11-脫氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯的稀土配合物，在性能上可能兼有兩者的優(yōu)點，可用于抗腫瘤，治療燙傷，治療座瘡、皮炎、濕疹、蕁麻疹皮膚病以及肝炎的治療和抗動脈硬化。
文檔編號C07J63/00GK101508719SQ200910030049
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者張玉根, 軍 王 申請人:南京工業(yè)大學