專利名稱：環(huán)唑醇的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種農(nóng)藥環(huán)唑醇的制備工藝。
背景技術(shù)：
環(huán)唑醇(2RS,3RS,) -2-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-1- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)丁-2-醇(以下簡(jiǎn)稱I)是一種重要的三唑類殺菌劑，是甾醇脫甲基化抑制劑，具有預(yù)防和治療作用，用于重要經(jīng)濟(jì)作物的葉面處理和種子噴灑。其結(jié)構(gòu)式為
合成的環(huán)唑醇中主要雜質(zhì)為(2RS,3RS,) -2-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-1- (1H-1，3， 4-三唑-l-基)丁-2-醇(以下簡(jiǎn)稱n)，由于(I )禾B (II)性質(zhì)相近，用一般的溶劑進(jìn)行簡(jiǎn)單重結(jié)晶很難分離掉，所以一般粗品純度只有70-80%左右，而且和糖漿一樣粘性很大，很難固化。由于在1， 2， 4-三唑類殺菌劑中1位取代基衍生物才具有殺菌活性，所以我們?cè)诤铣蛇^(guò)程中應(yīng)該盡量控制其它位置衍生物的生成，以便達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本的目的。
環(huán)唑醇的合成工藝在美國(guó)專利US4664696(1987)、德國(guó)專利DE3406993(1984)以及《現(xiàn)代農(nóng)藥》2004年第3巻第4期(作者游華南)中都做了較為詳細(xì)的描述，不過(guò)上述幾篇文獻(xiàn)在環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)硫立葉德試劑的用量都非常大，不僅污染環(huán)境，而且收率低下，顯得很不經(jīng)濟(jì)?？s合反應(yīng)時(shí)用了大量無(wú)水碳酸鉀催化，給后處理帶來(lái)不少麻煩，尤其是最后精制時(shí)幾乎都用了硅膠柱進(jìn)行層析分
離，再用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶才得到了 95%以上含量的產(chǎn)品，這樣不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，
而且嚴(yán)重限制了該產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，成本更是居高不下。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種產(chǎn)品純度高、收率高、成本低、而且單元操作更簡(jiǎn)單安全的環(huán)唑醇的工業(yè)化制備工藝。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思如下1， 2， 4-三唑有兩種異構(gòu)體，1H-l,2,4-三唑(以下簡(jiǎn)稱IV)和4H-l,2,4-三唑(以下簡(jiǎn)稱V)，其中IV較為穩(wěn)定，為主要異構(gòu)體；我們?cè)诜磻?yīng)過(guò)程中選擇具有良好選擇性的催化劑盡量控制II的生成。在后面精制時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，I和II都可以和許多無(wú)機(jī)酸以及某些有機(jī)酸生成鹽，II的鹽不太穩(wěn)定，而且這兩種鹽在某些特定溶劑中溶解度有很大差別，我們正是利用它們鹽的性質(zhì)差別達(dá)到分離和提純的目的。
本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案是所述的環(huán)唑醇的制備工藝，包括如下步驟
(一)環(huán)氧化反應(yīng)
選用硫醚、苯、甲苯或者環(huán)己烷中的任一種為溶劑，以1- (4-氯苯基)-2-
環(huán)丙基-l-丙酮為原料，與硫立葉德試劑在堿存在下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)
水洗并脫去溶劑后得到的2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙垸；
其中硫立葉德試劑的配置是由硫醚和硫酸二甲酯在叔丁醇或者異丁醇存在下配置而成的，硫醚和硫酸二甲酯的摩爾比為1.0 2.5 : 1;溶劑的用量為i-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮重量的1 4倍，硫立葉德試劑與l- (4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮的摩爾比為1.0 3.6: 1;堿與硫酸二甲酯的摩爾配比為2.0
(二) 縮合反應(yīng)
將步驟(一)得到的2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙垸在極性溶劑中，控制溫度為70 120°C，在催化劑存在下與1， 2， 4-三氮唑進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后再經(jīng)脫去溶劑后得到環(huán)唑醇粗品；
其中極性溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜中的任一種，極性溶劑的用量為2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙垸的2 5倍重量；催化劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉中的任意一種，催化劑的用量為2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷重量的0.05 0.3倍；1, 2， 4-三氮唑的用量為2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙垸的1.0 3.5摩爾當(dāng)量；
(三) 成鹽
將步驟(二)得到的環(huán)唑醇粗品溶于第二溶劑中，并加入無(wú)機(jī)酸，最終得到環(huán)唑醇的鹽；
其中第二溶劑選自二氯甲垸、二氯乙垸、氯仿、甲苯、苯、或者異丙醇中的一種，第二溶劑的用量為環(huán)唑醇粗品重量的2 4倍；無(wú)機(jī)酸選自硫酸、鹽酸、磷酸或硝酸中的任一種，無(wú)機(jī)酸的用量為環(huán)唑醇粗品的1.0 3.0摩爾當(dāng)量；
(四) 精制
將步驟(三)得到的環(huán)唑醇的鹽加水后脫酸，溫度控制在40 90°C,最后經(jīng)過(guò)濾、干燥后得到環(huán)唑醇成品。
上述步驟(一)中環(huán)氧化反應(yīng)溫度為1Q 50。C，反應(yīng)時(shí)間可為5 30小時(shí)，所述的溶劑優(yōu)選硫醚，所述的堿為氫氧化鉀。
上述步驟(二)中的極性溶劑優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺，催化劑優(yōu)選為氫氧化鉀?？s合反應(yīng)的時(shí)間可為3 12小時(shí)?？s合反應(yīng)溫度優(yōu)選為80 9(TC。
上述步驟(三)中的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸，第二溶劑優(yōu)選二氯乙垸或氯仿；成鹽過(guò)程的溫度為0 7(TC，優(yōu)選為50 65'C。成鹽時(shí)間可為2 3小時(shí)。
上述步驟(四)中的水的重量?jī)?yōu)選為環(huán)唑醇的鹽的重量的3 4倍。步驟(四)中脫酸溫度為40 9(TC，時(shí)間為3 7小時(shí)。
本發(fā)明的有益效果是產(chǎn)品純度高，基本上含量在97%以上；收率高，總摩爾收率80%左右；產(chǎn)品色澤好，無(wú)須進(jìn)行硅膠柱純化，無(wú)須多次重結(jié)晶；操作簡(jiǎn)便安全，環(huán)境污染小，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明不應(yīng)僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例一
在500毫升三口瓶中加入硫醚250克，滴加30克叔丁醇，然后攪拌均勻，維持內(nèi)溫35"C以下滴加入50克硫酸二甲酯，加畢，攪拌4小時(shí)，然后加入l-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮75克，氫氧化鉀50克，維持40。C左右攪拌20小時(shí)，取樣分析原料應(yīng)當(dāng)在1%以下，反應(yīng)液倒入冷水中，攪拌溶解完全，靜止分層，有機(jī)層用適量水洗滌到中性，先常壓脫溶，再減壓脫掉低沸點(diǎn)物質(zhì)，得到2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷82克左右，含量90%(氣相色譜定量分析、外標(biāo)法)。上述2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷82克溶解到205克干燥 的N,N-二甲基甲酰胺(簡(jiǎn)稱DMF)溶劑中，加入l， 2， 4-三氮唑32克，氫氧化 鉀粉末7克，然后維持85t:左右攪拌4-5小時(shí)，取樣分析原料在3%以下，停止 攪拌，過(guò)濾，然后減壓蒸餾回收溶劑，殘余物體加入氯仿200克，加熱到50-55°C 溶解完全，然后維持該溫度滴加40克35%的濃鹽酸，約l小時(shí)滴加完畢，然后 攪拌2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，少量氯仿洗滌，干燥，得到環(huán)唑醇鹽酸鹽92克。
上述環(huán)唑醇鹽酸鹽88克加入330克蒸餾水，然后加熱到8CTC攪拌3小時(shí)， 冷卻，過(guò)濾，濾餅用水洗滌到中性，6(TC真空干燥，得到82克環(huán)唑醇成品，白 色固體，含量97.5%。
實(shí)施列2:
在1000毫升三口瓶中加入硫醚375克，滴加30克異丁醇，然后攪拌均勻， 維持內(nèi)溫25'C以下滴加入75克硫酸二甲酯，加畢，攪拌4小時(shí)，然后加入l-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮112克，氫氧化鉀80克，維持40。C左右攪拌20 小時(shí)，取樣分析原料應(yīng)當(dāng)在1%以下，反應(yīng)液倒入冷水中，攪拌溶解完全，靜止 分層，有機(jī)層用適量水洗滌到中性，先常壓脫溶，再減壓脫掉低沸點(diǎn)物質(zhì)，得 到2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙垸126克左右，含量91.5。/。(GC,歸 一化)。
上述2- (4-氯苯基)-2- (l-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷126克溶解到373克干燥 的N,N-二甲基甲酰胺(簡(jiǎn)稱DMF)溶劑中，加入l， 2， 4-三氮唑49克，氫氧化鉀粉末7克，然后維持9(TC左右攪拌4小時(shí)，取樣分析原料在3%以下，停止攪 拌，過(guò)濾，然后減壓蒸餾回收溶劑，殘余物體加入氯仿335克，加熱到50-55"C 溶解完全，然后維持該溫度滴加63克35%的濃鹽酸，約l小時(shí)滴加完畢，然后 攪拌2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，少量氯仿洗滌，干燥，得到環(huán)唑醇鹽酸鹽140克。
上述環(huán)唑醇鹽酸鹽140克加入560克蒸餾水，然后加熱到85。C攪拌3小時(shí)， 冷卻，過(guò)濾，濾餅用水洗滌到中性，6(TC真空干燥，得到125克環(huán)唑醇成品， 白色固體，含量97.2%。
權(quán)利要求
1、環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于包括如下步驟(一)環(huán)氧化反應(yīng)選用硫醚、苯、甲苯或者環(huán)己烷中的任一種為溶劑，以1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮為原料，與硫立葉德試劑在堿存在下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)水洗并脫去溶劑后得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷；其中硫立葉德試劑的配置是由硫醚和硫酸二甲酯在叔丁醇或者異丁醇存在下配置而成的，硫醚和硫酸二甲酯的摩爾比為1.0～2.5∶1；溶劑的用量為1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮重量的1～4倍，硫立葉德試劑與1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮的摩爾比為1.0～3.6∶1；堿與硫酸二甲酯的摩爾配比為2.0～5.2∶1；(二)縮合反應(yīng)將步驟(一)得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷在極性溶劑中，控制溫度為70～120℃，在催化劑存在下與1，2，4-三氮唑進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)脫去溶劑后得到環(huán)唑醇粗品；其中極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜中的任一種，極性溶劑的用量為2-(4-氯苯基)-2-(1-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷的2～5倍重量；催化劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉中的任意一種，催化劑的用量為2-(4-氯苯基)-2-(1-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷重量的0.05～0.3倍；1，2，4-三氮唑的用量為2-(4-氯苯基)-2-(1-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷的1.0～3.5摩爾當(dāng)量；(三)成鹽將步驟(二)得到的環(huán)唑醇粗品溶于第二溶劑中，并加入無(wú)機(jī)酸，最終得到環(huán)唑醇的鹽；其中第二溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、或者異丙醇中的一種，第二溶劑的用量為環(huán)唑醇粗品重量的2～4倍；無(wú)機(jī)酸選自硫酸、鹽酸、磷酸或硝酸中的任一種，無(wú)機(jī)酸的用量為環(huán)唑醇粗品的1.0～3.0摩爾當(dāng)量；(四)精制將步驟(三)得到的環(huán)唑醇的鹽加水后脫酸，溫度控制在40～90℃，最后經(jīng)過(guò)濾、干燥后得到環(huán)唑醇成品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于步驟(一)中環(huán)氧化反應(yīng)溫度為10 5(TC，所述的溶劑優(yōu)選硫醚，所述的堿為氫氧化鉀。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于步驟(二)中的極性溶劑優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺，催化劑優(yōu)選為氫氧化鉀。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于步驟(三)中的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸，第二溶劑優(yōu)選二氯乙烷或氯仿；成鹽過(guò)程的溫度為0 70°C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于步驟(四)中的水的重量?jī)?yōu)選為環(huán)唑醇的鹽的重量的3 4倍。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于步驟(四)中脫酸溫度為40 90°C，時(shí)間為3 7小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的環(huán)唑醇的制備工藝，其特征在于步驟(三)成鹽過(guò)程的溫度為50 65°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度環(huán)唑醇的制備工藝，是以1-(4-氯苯基)-2-環(huán)丙基-1-丙酮為原料，在堿存在下于弱極性有機(jī)溶劑中與硫立葉德試劑發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)水洗，脫溶，得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-環(huán)丙基乙基)環(huán)氧乙烷再在催化劑存在下與1，2，4-三氮唑縮合，脫溶得到粗品，粗品無(wú)需處理，直接溶解在有機(jī)溶劑中，加熱下與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)生成環(huán)唑醇的鹽，然后過(guò)濾，洗滌，得到鹽。將該鹽進(jìn)行干燥，然后在一定量的水中加熱脫酸，再經(jīng)過(guò)過(guò)濾，水洗，干燥，得到高含量和高收率的成品。該工藝不僅環(huán)保經(jīng)濟(jì)，而且還具有產(chǎn)品純度高，收率高，不需要多次重結(jié)晶，操作安全，方便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D249/08GK101565406SQ20091003134
公開(kāi)日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者強(qiáng) 余, 周耀德, 陶亞春 申請(qǐng)人:江蘇七洲綠色化工股份有限公司