專利名稱：：奧沙利鉑的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物奧沙利鉑(Oxaliplatin)的制備方法。
背景技術：
：奧沙利鉑屬于鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑又名草酸鉑，英文名Oxaliplatin，中文化學名順式-草酸(反式-l，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)(1)，英文化學名[cis-oxalato(trans-(-)-l，2,-cyclohexanediamine)platinum(II)]，分子量為397，化學結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>順式-二鹵環(huán)己二胺合鉑(II)[Pt(DACH)X2](2)的化學結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其是以反式-lR,2R-二胺環(huán)己垸(簡稱DACH)為載體，草酸根為離解基團的鉑(II)配合物，由瑞士Debiopharm公司開發(fā)，1996年10月在法國批準上市。較早報道的合成均引用鉑類抗癌藥物如順鉑、卡鉑等的經(jīng)典合成方法[ChemicalReviews1999，99(9)，2451-2466]，以K2PtX4為起始原料，通過三個步驟來實現(xiàn)步驟l:lmolK2PtX4+lmolDACH—Pt(DACH)X2+2X-X=C1、Br、I，DACH二反式-lR,2R-二胺環(huán)己烷步驟2:20lmoIC204H2+2molAgY2—Ag2(C204)Y=N03、S04步驟3:Pt(DACH)X2+Ag2(C204)—cis-[Pt(II)(DACH)〗(C204)(產(chǎn)品)目前，專利WO2007085957、CN200780006681.0報道，提供了一種從其二鹵代鉑(II)前驅體制備草酸根合鉑(II)配合物的方法。此工藝的特點是第一，避免使用銀化合物；第二，能夠放量生產(chǎn)；第三，簡化了操作工藝，產(chǎn)品純度容易控制。此方法具體步驟如下步驟1:'通過R4N+(OH)'的水溶液與草酸反應制備得到有機草酸銨鹽水溶液。R4N+(OH)'的結構式為R1+一R——N——ROHIR相應的反應方程式R4N+(OH)—+C204H2(草酸)—(R4N)+2(C204)2-R=垸基或芳基化合物，如乙基、丙基、丁基或苯基步驟2:在上述有機草酸銨鹽水溶液中加入Pt(DACH)X2化合物，再加入非水性溶劑(RrCH2-OH)，在此非均相體系中攪拌反應8-10小時得到奧沙利鉑粗品。相應的反應方程式Pt(DACH)X2+(R4N)+2(C204)2-—cis-[Pt(II)(DACH)](C204)非水性溶劑(RrCH2-OH)=R!是有機的(垸基或芳基)，優(yōu)選3個碳或更多，實例包括異戊醇(3-甲基-l-丁醇)、叔丁醇和2-辛醇。步驟3:將上述奧沙利鉑粗品溶解在熱水中，過濾，冷卻析晶，得到第一批產(chǎn)品，收率為47-50%;然后將母液濃縮至干，得到的產(chǎn)品用DMF洗滌，合并兩次產(chǎn)品，總收率為65-74%。上述合成方法存在如下的缺點和不足第一，此反應在非均相體系中進行，反應速率偏低；第二，奧沙利鉑是通過兩種不同的純化方法得到的混批產(chǎn)品，造成產(chǎn)品的純度不均勻；第三，最終產(chǎn)品的總收率偏低，金屬鉑的損失較大，大大增加了奧沙利鉑的生產(chǎn)成本。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種工藝流程簡單的奧沙利鉑制備新方法，以g服上述文獻和專利報道的方法存在的缺點和不足。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到一種奧沙利鉑的制備方法，采用順式-二鹵(反式-l,2-環(huán)己二胺)合鉑與有機草酸銨鹽在由甲醇、水和非水性溶劑C38醇組成的均相溶劑于60110'C下反應，制備奧沙利鈾；其反應式為、NH2x'NH2YR2—N—RA32-C204、NH2\2NH/2o其中，X或Y分別為C1、Br或I,X和Y優(yōu)選采用相同基團；Rl為C卜6烷基，優(yōu)選為C卜4烷基；R2為C卜6烷基、芳基、芳基取代的C卜6垸基或Cu)-22烷基，優(yōu)選為C卜6垸基，進一步優(yōu)選為C卜4烷基；R3為芳基、芳基取代的C卜6垸基或C,(^2垸基；R3優(yōu)選為苯基、取代苯基、苯基取代的C卜6垸基、取代苯基取代的d6烷基或d(H22烷基，取代基為C卜4烷基或鹵素；R3進一步優(yōu)選為苯基、取代苯基、苯基取代的C卜2烷基或CH^20烷基，取代基為C卜4烷基或鹵素；R3最優(yōu)選為苯基、芐基或Q2M烷基。本發(fā)明的有機草酸銨鹽可以舉出如下但不限于此的實例節(jié)基三乙基草酸銨、節(jié)基三甲基草酸銨、芐基三丙基草酸銨、芐基三丁基草酸銨、十二烷基三甲基草酸銨、十四烷基三甲基草酸銨、十六垸基三甲基草酸銨、十八垸基三甲基草酸銨、苯基三乙基草酸銨、苯基三甲基草酸銨、苯基三丙基草酸銨、苯基三丁基草酸銨等。有機草酸銨鹽一般直接采用有機草酸銨鹽的甲醇溶液的方式使用，因此反應時只需再向其中加入另一原料和水、非水性溶劑即可。非水性溶劑Ch8醇進一步優(yōu)選采用C36飽和醇，如異戊醇(3-甲基-l-丁醇)、正丙醇、異丙醇、仲丁醇、正戊醇、叔戊醇、丁醇、異丁醇等。反應溫度為60110'C，優(yōu)選為80100'C，最優(yōu)選為8590'C。反應時間可以采用各種監(jiān)控方法來確定，一般為410小時。順式-二鹵(反式-l，2-環(huán)己二胺)合鉑(分子式Pt(DACH)XY，由于X和Y優(yōu)選采用相同基團，故常表達為Pt(DACH)X2)與甲醇、水、非水性溶劑的比例為l:130:110:30100(W/V/V/V)(g/mL/mL/mL)。反應物順式-二鹵(反式-l,2-環(huán)己二胺)合鉑與有機草酸銨鹽的摩爾比為1:110。反應結束后進行冷卻，過濾，DMF、無水乙醇洗滌得到最終奧沙利鉑純品。有機草酸銨鹽一般釆用有機氫氧化銨的甲醇溶液與草酸反應制備，反應時調pH在6.57.0左右，將反應產(chǎn)生的不溶性雜質過濾，得到有機草酸銨鹽甲醇溶液。相應的反應方程式2[RiR,R2NR3]OH+C204H2—[R!R!R2NR3]2(C204)。本發(fā)明反應的優(yōu)選的操作步驟如下向有機草酸鹽的甲醇溶液中加入原料Pt(DACH)X2，定量的水和非水性溶劑，此體系為均相系統(tǒng)，攪拌升溫至85-9(TC反應4-10小時，反應結束，冷卻至0-5'C，過濾，濾餅用DMF、無水乙醇洗滌得到產(chǎn)品奧沙利鉑。反應方程式簡寫為Pt(DACH)X2+[RiR!R2NR3]2(C204)—cis-[Pt(II)(DACH)](C204)(奧沙利鉑)本發(fā)明的方法制得的奧沙利鉑的純度HPLC^99.5%，產(chǎn)品總收率(以Pt(DACH)X2計)為8090%。本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法與上述文獻報道的方法相比，有如下優(yōu)點第一，甲醇、水和非水溶劑之間相互協(xié)同促進了反應的進行，且形成了均相體系，使反應速率增加，縮短了生產(chǎn)周期；第二，簡化了操作步驟，剔除了濃縮母液的過程，大大提高了工作效率；第三，提高了最終產(chǎn)品的總收率，增加了616個百分點，部分收率可達90%以上，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明的制備方法操作簡單，原材料成本低，產(chǎn)品純度好，易于規(guī)?；a(chǎn)。具體實施方式試劑及材料1、Pt(DACH)Cl2，分子量380，南京制藥廠，產(chǎn)品純度HPLC^98。/02、Pt(DACH)I2，分子量563，南京制藥廠，產(chǎn)品純度HPLC^98。/03、[R!R!R2NR3]OH甲醇溶液，市售(工業(yè)級)4、草酸，市售(分析純)5、純水，南京制藥廠6、非水溶劑(R4-CH2-OH)，市售(分析純)實施例1取llg(21mrno1)芐基三乙基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.3g(10.5mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水3ml，非水溶劑70ml，攪拌升溫，保持在85-卯"C反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.87-0.94g，收率為84-90%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例2取8.8g(21mmo1)芐基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.3g(10.5mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水3ml，非水溶劑60ml，攪拌升溫，保持在85-90°C反應4-9小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.83-0.91g，收率為80-88%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例3取13.2g(21mmo1)芐基三丙基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.3g(10.5mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入1.5g(2.63mmol)Pt(DACH)I2，純水4ml，非水溶劑80ml，攪拌升溫，保持在85-9CTC反應4-7小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.84-0.93g，收率為81-卯％。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例4'取11.6g(15.8mmo1)芐基三丁基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約.1.0g(7.9mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水4ml，非水溶劑80ml，攪拌升溫，保持在85-90'C反應4-9小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.86-0.95g，收率為83-91%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例5取16.0g(26.2mmo1)十二垸基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.6g(13.1mmo1)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水2ml，非水溶劑60ml，攪拌升溫，保持在85-90'C反應5-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.83-0.91g，收率為80-88%。HPLC檢測純度299.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例6取7.2g(10.6mrno1)十四垸基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約0.67g(5.3mmo1)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入1.5g(2.63mmol)Pt(DACH)I2,純水lml，非水溶劑60ml，攪拌升溫，保持在85-9(TC反應4-7小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.87-0.95g，收率為84-91%。HPLC檢測純度299.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例7取7.9g(26.2mmo1)十六烷基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.6g(13.1mmo1)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cb,純水3ml，非水溶劑40ml，攪拌升溫，保持在85-9(TC反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉬0.83-0.87g，收率為80-84%。HPLC檢測純度299.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例8取6.9g(21mmo1)十八烷基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.3g(10.5mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水4ml，非水溶劑70ml，攪拌升溫，保持在85-卯'C反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗條，得到產(chǎn)品奧沙利鈾0.84-0.92g，收率為81-89%。HPLC檢測純度299.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下-非水性溶劑反應時間(h)產(chǎn)量(g)收率(％)純度(％)仲丁醇70.868399.6異戊醇60.898699.7叔戊醇80.848199.5正丙醇40.858299.6異丁醇60.928999.8實施例9取6.0g(15.8mmo1)苯基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.0g(7.9mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0,濾除產(chǎn)生的白龜不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入1.5g(2.63mmol)Pt(DACH)I2，純水3ml，非水溶劑90ml，攪拌升溫，保持在85-卯。C反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.83-0.89g，收率為80-86%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下-非水性溶劑反應時間(h)產(chǎn)量(g)收率(％)純度(％)仲丁醇40.848199.5異戊醇60.898699.6叔戊醇80.858299.7正丙醇40.838099.8異丁醇60.838099.6實施例10取6.4g(13.2mmo1)苯基三乙基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約0.83g(6.6mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水3ml，非水溶劑100ml，攪拌升溫，保持在85-90'C反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.85-0.92g，收率為82-89%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下:非水性溶劑反應時間(h)產(chǎn)量(g)收率(％)純度(％)仲丁醇50.868399.6異戊醇60.918899.8叔戊醇40.858299.7正丙醇50.888599.6異丁醇60.928999.6實施例11取10.9g(18.4rnrno1)苯基三丙基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約1.2g(9.2mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水4ml，非水溶劑70ml，攪拌升溫，保持在85-90'C反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.83-0.87g,收率為80-84%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下非水性溶劑反應時間(h)產(chǎn)量(g)收率(％)純度(％)仲丁醇70.838099.5異戊醇60.878499.8叔戊醇50.838099.5正丙醇80.858299.6異丁醇40.868399.7實施例12取22.1g(31.6mmo1)苯基三丁基氫氧化銨的甲醇溶液，加入約2.0g(15.6mmol)草酸(2個結晶水)，攪拌下調節(jié)PH至6.5-7.0，濾除產(chǎn)生的白色不溶性雜質，接著往此甲醇溶液中加入lg(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，純水4ml，非水溶劑70ml，攪拌升溫，保持在85-卯'C反應4-8小時，反應結束，冷卻至0-5'C保溫2小時，將反應產(chǎn)生的白色固體過濾，依次用DMF、無水乙醇洗滌，得到產(chǎn)品奧沙利鉑0.86-0.93g，收率為83-90%。HPLC檢測純度^99.5%，以各具體的非水性溶劑進行實驗并調整反應時間，各結果如下非水性溶劑反應時間(h)產(chǎn)量(g)收率(％)純度(％)仲丁醇50.868399.6異戊醇50.918899.9叔戊醇60.878499.7正丙醇80.928999.8異丁醇40.939099.權利要求1、一種奧沙利鉑的制備方法，其特征在于采用順式-二鹵(反式-1，2-環(huán)己二胺)合鉑與有機草酸銨鹽在由甲醇、水和非水性溶劑C3～8醇組成的均相溶劑于60～110℃下反應，制備奧沙利鉑；其反應式為其中，X或Y分別為Cl、Br或I，R1為C1～6烷基，R2為C1～6烷基、芳基、芳基取代的C1～6烷基或C10～22烷基，R3為芳基、芳基取代的C1～6烷基或C10～22烷基。2、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的R^為C卜4烷基。3、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的R2為C卜6烷基。4、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的R3為苯基、取代苯基、苯基取代的C卜6垸基、取代苯基取代的C卜6烷基或d。-22烷基，所述的取代基為C卜4烷基5、根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的R3為苯基、取代苯基、苯基取代的C卜2烷基或Cu^o垸基，所述的取代基為C卜4烷基或鹵素。6、根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的R3為苯基、芐基或C12~18院基。7、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的非水性溶劑為Ch6飽和醇。8、根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于反應溫度為859(TC。9、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的順式-二鹵(反式-l，2-環(huán)己二胺)合鉑與甲醇、水、非水性溶劑的比例為l:130:1~10:30100(W/V/V/V)。10、根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的反應物順式-二鹵(反式-1，2-環(huán)己二胺)合鉑與有機草酸銨鹽的摩爾比為1:1~10。全文摘要本發(fā)明公開了一種奧沙利鉑的制備方法，該法采用順式-二鹵(反式-1，2-環(huán)己二胺)合鉑與有機草酸銨鹽在由甲醇、水和非水性溶劑C_3～8醇組成的均相溶劑于60～110℃下反應，制備奧沙利鉑。本發(fā)明的奧沙利鉑制備方法，操作簡單，原材料成本低，產(chǎn)品純度好，易于規(guī)?；a(chǎn)。文檔編號C07F15/00GK101633673SQ200910034129公開日2010年1月27日申請日期2009年9月1日優(yōu)先權日2009年9月1日發(fā)明者俞菊榮,斌徐,青李,杰楊申請人:南京制藥廠有限公司