專利名稱：6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由遺傳或后天胰腺分泌胰島素不足或胰島素抵抗所致的慢性病，其并 發(fā)癥包括心血管病變、腎衰竭、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍、感染以及神經(jīng)系統(tǒng)障礙。天然化 合物香豆素(I)及其衍生物，廣泛分布于植物界，具有多種生理活性，如抗感染、抗 病毒、抗癌及抗凝血作用?？诜?50mg/kg時，對正常及四氧嘧啶糖尿病大鼠均有顯著 降血糖作用?；请孱愃幬锸亲钤鐟?yīng)用的口服降糖藥之一，其作用機(jī)制為刺激p細(xì)胞分泌 胰島素，代表藥物為格列美脲。文獻(xiàn)[韓瑩,屠樹滋，周衛(wèi)芬,等.香豆素磺酰脲類化合物的 合成及其降血糖活性研究[J]，中國藥科大學(xué)學(xué)報,2002,33(2):93-97;祁剛,屠樹滋，王秋娟. 3-溴代香豆素磺酰脲類化合物的合成及其降血糖活性研究[J],中國藥科大學(xué)學(xué) 報，2005，36(l):7-9;]運用拼合原理，將香豆素與磺酰脲類降糖化合物中的藥效團(tuán)磺酰脲基 拼合得到一系列化合物，但是目前公開的文獻(xiàn)，磺酰脲基取代位置都在6-位取代。
<formula>formula see original document page 4</formula>
(I)香豆素 (II)格列美脲(Glimepiride)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物,該化合物 對糖尿病具有更好的療效，其與現(xiàn)有技術(shù)的最大不同在于改變香豆素母環(huán)上磺酰脲基取 代位置，使其在7-位取代代替6-位取代。
本發(fā)明還要解決的一個技術(shù)問題是提供上述6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合 成方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物，其結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>上述6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，包括如下步驟
(1) 冰水浴條件下將6-甲基香豆素加入到氯磺酸中，6-甲基香豆素與氯磺酸的摩爾 比為1:1 5，室溫條件下攪拌至固體完全溶解，90 95'C下反應(yīng)3 5h,冷卻，劇烈攪拌 下加入碎冰，抽濾得固體，水洗兩次，得6-甲基香豆素磺酰氯粗品；
(2) 冰水浴條件下將步驟(1)得到的6-甲基香豆素磺酰氯粗品加入到濃氨水中， 每mL濃氨水中6-甲基香豆素磺酰氯粗品的加入量為0.1 lg，室溫攪拌7 9小時，調(diào)節(jié)pH 值至6~8，重結(jié)晶得白色粉末，即為6-甲基香豆素磺酰胺；
(3) 將三光氣加入氯仿中，攪拌溶解后，冰水浴條件下，滴加胺類化合物的氯仿 溶液，胺類化合物的與三光氣的摩爾比為1:1 4，加畢，室溫反應(yīng)0.5 2h，再加熱回流 5~7h，蒸餾得異氰酸酯；
(4) 將步驟(2)得到的6-甲基香豆素磺酰胺溶解于丙酮，加入K2C03后加熱回流 l~2h， 6-甲基香豆素磺酰胺與K2C03的摩爾比為l:1 6，再滴加步驟(3)得到的異氰酸 酯的丙酮溶液，加畢回流5 7h，冷卻，過濾，濾餅加水溶解，酸化pH值至l 2，有固體 產(chǎn)生，過濾，用水洗滌至中性，烘干得6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物。
步驟(1)中，所述的劇烈攪拌轉(zhuǎn)速為100 1000r/min。 步驟(1)中，碎冰的加入量為6-甲基香豆素重量的2 5倍。 步驟(2)中，濃氨水的濃度為10 28Q/。(w/w)。 步驟(3)中，每mL氯仿中三光氣的加入量為5 10mmo1。
步驟(3)中，所述的胺類化合物為2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺，2， 3-二甲基苯胺、芐基胺或正丙基胺。
步驟(3)中，所述的胺類化合物的氯仿溶液，其濃度為2 10mmol/L。 步驟(4)中，6-甲基香豆素磺酰胺溶解于丙酮，濃度為0.1 0.5mmol/L。 步驟(4)中，異氰酸酯的丙酮溶液，濃度為0.3 1.5111111011。 6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成路線如下所示有益效果本發(fā)明的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物，經(jīng)初步藥理實驗發(fā)現(xiàn)其降糖 活性與6-位取代的效果相當(dāng)，可作為香豆素-6-磺酰脲類化合物的取代產(chǎn)品。本發(fā)朋的 6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法簡單易行，具有產(chǎn)業(yè)化前景。
具體實施例方式
根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會 限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
實施例l: 6-甲基香豆素磺酰氯(2)
在冰水浴下將10g6-甲基香豆素(1) (0.06mol)加入到9mL氯磺酸(0.15mol)中，維持 溫度低于10'C，加畢，室溫攪拌至固體完全溶解，再加熱至90 95'C繼續(xù)反應(yīng)4h，冷 卻至室溫，劇烈攪拌下(800r/min)傾至20g碎冰中，抽濾得固體，水洗兩次，得6-甲 基香豆素磺酰氯粗品(2) 16 g直接用于下步反應(yīng)。
實施例2: 6-甲基香豆素磺酰胺(3)
所得6-甲基香豆素磺酰氯粗品(2) 16 g加至冰水冷卻的15mL28n/。濃氨水中，室溫攪 拌8h，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，水重結(jié)晶得白色粉末2.308即為6-甲基香豆素磺酰胺 (3)，收率16%, mp.245~247°C。 ESI-MS:262[M+Na]+
實施例3:異氰酸酯的合成通法
將12g三光氣(0.40mol)溶于50mL氯仿中，攪拌溶解后，冰浴冷卻下滴加10mL對里所述的胺類化合物為2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、 4-甲基苯胺，2， 3-二甲基苯胺、芐基胺或正丙基胺，加畢，室溫反應(yīng)lh，再加熱回流6h， 蒸餾得相應(yīng)的異氰酸酯。
實施例4: N-(6-甲基香豆素-7-磺?；?-N， -(3-甲基苯基)脲(4)
將6-甲基香豆素磺酰胺(3) (1&3.2911111101)和丙酮201111混合，加入K2C03(1.12g， 8.11mmol)后加熱回流lh，再滴加3-甲基苯異氰酸酯(3.62mmol)的丙酮溶液 (0.5mmol/L)，加畢回流6h，冷卻，過濾，濾餅加水20mL溶解，用濃酸酸化pH至l左 右，有固體產(chǎn)生，過濾，用水洗滌至中性，烘干得相應(yīng)產(chǎn)品N-(6-甲基香豆素-7-磺酰 萄-N， -(3-甲基苯基)脲(4)。另取適量產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱分離，以乙酸乙酯-石油醚(1: 4) 為展開劑展開，得到純品用于分析。
收率54%， mp.l26 128。C。 HR-ESI-MS:373.0851(M+1)(FW.373.0852)。 LHNMR:2.15(3H，s,-CH3)，2.39(3H，s,冊CH3)，6.43 6.53(lH，m，ArH),6.90 6.95(lH，t, ArH)，7.14 7.16(lH，d,ArH),7.28(lH,s，ArH)，7.52(lH，s，ArH),7.87(lH,s,ArH),7.98 8.01(1H,d,ArH),8.41(lH，s,ArH)
實施例5: N-(6-甲基香豆素-7-磺?；?-N， -(4-甲基苯基)脲(5)
將6-甲基香豆素磺酰胺(3)與4-甲基苯異氰酸酯反應(yīng)，操作同實例4，得N-(6-甲基香 豆素-7-磺酰基)-N， -(4-甲基苯基)脲(5)。 收率47%， mp.l08 110。C。 IR(KBr)vcm":3370,1739,1646，1604，1538，1350，1145 ESI-MS:371(M-1)
1HNMR:2.15(3H,s,-CH3),2.39(3H，s，-CH3),6.46~6.52(lH，t，ArH),6.86 6.91(lH，t,Ar H)，7.26 7.29(2H,dd,ArH)，7.50 7.58(lH,d,ArH),7.75(lH,s,ArH),7.98 8.03(lH，m， ArH)，8.34 8.42(1 H,d，ArH)
實施例6: N-(6-甲基香豆素-7-磺?；?-N， -(2-甲基苯基)脲(6)
將6-甲基香豆素磺酰胺(3)與2-甲基苯異氰酸酯反應(yīng)，操作同實例4，得N-(6-甲基香 豆素-7-磺?；?-N' -(2-甲基苯基)脲(6)。 收率:50%， mp.l06 108。C。 IR(KBr)vcm":3368，3069，1731,1614,1539，1347，1145 ESI-MS:371 (M-1)HR-ESI-MS:371.0730(M國1 )(FW.371.0696) 1HNMR:2.12(3H，s,-CH3),2.43(3H,s,-CH3),6.59 6.62(lH，d,ArH)，6.93 7.14(3H,m, ArH),7.50 7.53(lH,d,A鄰，7.84(lH,s，ArH)，7.95(lH,s,ArH)，8.07 8.14(2H,m,ArH)，11.16(1H,br，-NH)
實施例7: N-(6-甲基香豆素-7-磺酰基)-N' -(2，3-二甲基苯基)脲(7)
將6-甲基香豆素磺酰胺(3)與2， 3-二甲基苯異氰酸酯反應(yīng)，操作同實例4，得N-(6-甲基香豆素-7-磺酰基)-N， -(2,3-二甲基苯基)脲(7)。 收率:42%， mp.202 204°C。
IR(KBr)頭-1:3368,3065， 1728， 1626， 1610， 1552， 1350,1142 HR-ESI陽MS:385.0836(M-1)(FW.385.0852)
'HNMR:1.99(3H，s,-CH3)，2.19(3H,s,-CH3)，2.41(3H，s,-CH3),6.55 6.61(lH,t，ArH)， 6.83 6.92(2H，m,ArH),7.34(lH,s，ArH)，7.75(lH，s，ArH)，7.91(lH，s,ArH)，8.05 8.10( H,m，ArH)
實施例8: N-(6-甲基香豆素-7-磺?；?-N，-芐基脲(8)
將6-甲基香豆素磺酰胺(3)與芐基異氰酸酯反應(yīng)，操作同實例4，得N-(6-甲基香豆素 -7-磺?；?-1^，-芐基脲(8)。 收率:45%， mp.96 98。C。
IR(KBr)vcm":3372,3063，1732，1638,1604,1555，1342,1149 ESI陽MS:371(M-1)
iHNMR:2.41(3H,s，-CH3),4.22 4.24(2H,s,-NCH2)，6.59 6.63(lH,d,ArH)，6.86(lH，br -NH)，7.09~7.31(5H,m，ArH)，7.79(lH，s,ArH)，7.89(lH，s,ArH)，8.08 8.11(lH，d，ArH)
實施例9: N-(6-甲基香豆素-7-磺酰基)-N'-正丙基脲(9)
將6-甲基香豆素磺酰胺(3)與丙基異氰酸酯反應(yīng)，操作同實例4，得N-(6-甲基香豆素 -7-磺?；?-1^-正丙基脲(9)。 收率:43%， mp.l40 143。C。
IR(KBr)vcm":3350,3095，1746,1666,1625，1555，1344,1145 ESI-MS:323(M-1)
'HNMR:0.71 0.76(3H，s，-CH3),U4 1.33(2H,m，-CH2-),2.41(3H,s，-CH3)，2.85 2.89(2H,t，-NCH2),6.28(lH,br,-NH)，6.55 6.58(lH,d,ArH),7.75(lH，s,ArH)，7.87(lH,s, ArH)，8.06 8.09(lH,d，ArH)
實施例10:目標(biāo)化合物的降糖作用
對正常小鼠血糖的影響將60只小鼠按體重隨機(jī)分為6組，每組10只。目標(biāo)化合物 (4至9)的給藥劑量為50mg/kg，給藥前用0.5XCMC-Na配置成混懸液供動物灌胃，陽
8性對照為優(yōu)降糖50mg/kg，陰性對照為等量的0.5Q^CMC-Na。灌胃給藥后2h和4h分別測 定各鼠的血糖濃度。方法如下用毛細(xì)玻管從小鼠眼眶后靜脈叢取血，3000r/min離心 10min后，取血清10mL，用血糖定量測定法(GOD-PAP法)測定葡萄糖濃度，結(jié)果見表l。
表1 6-甲基香豆素-7-磺酰脲化合物對血糖的影響(肚^，"=10)
化合物
給藥劑量/mg，kg'1
血糖濃度/g-L" 2h 4h
對照5064.30±19.2277.15±17.89
格列美脲5027.47士9.14"33.48±14.39**
65033.92±8.04**32.80±25.94"
75039.37±26.10*83.42±31.33
85054.43±28.2872.62±30.55
**p<0.01, *p<0.05(compared with 0.5%CMC-Na)
降糖實驗結(jié)果表明化合物(6)在2 h和4 h對正常小鼠都有明顯的降血糖作用，與0.5 %CMC-Na組比較P<0.01，原因可能是香豆素磺酰脲類活性化合物的優(yōu)勢構(gòu)象一般呈 "U"型，而化合物6的脲基取代基苯環(huán)上的鄰位甲基有利于這樣的結(jié)構(gòu)形成，導(dǎo)致其活 性較高；此外，化合物(7)在2h時也有降血糖作用，P<0.05。將化合物(6)與優(yōu)降糖組比 較，降血糖效果相當(dāng)，但有作用時間延長的趨勢，有進(jìn)一步研究的前景，將所有香豆素 -7-磺酰脲類化合物的降糖活性與文獻(xiàn)[周衛(wèi)芬,王秋娟，韓瑩,等潛豆素磺酰脲類化合物的 降血糖活性研究[J],中國藥科大學(xué)學(xué)報，2003，34(2):160-162]香豆素-6-磺酰脲類化合物的 降糖活性對照，發(fā)現(xiàn)活性基本相當(dāng)。
權(quán)利要求
1、一種6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物，其結(jié)構(gòu)式為其中，R為 id="icf0002" file="A2009100342730002C2.tif" wi="106" he="16" top= "60" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/> id="icf0003" file="A2009100342730002C3.tif" wi="71" he="15" top= "81" left = "51" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>或——CH2CH2CH3。
2、 權(quán)利要求1所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1) 冰水浴條件下將6-甲基香豆素加入到氯磺酸中，6-甲基香豆素與氯磺酸的摩爾比為1:1 5，室溫條件下攪拌至固體完全溶解，90 95'C下反應(yīng)3 5h，冷卻，劇烈攪拌下加入碎冰，抽濾得固體，水洗兩次，得6-甲基香豆素磺酰氯粗品；(2) 冰水浴條件下將步驟(1)得到的6-甲基香豆素磺酰氯粗品加入到濃氨水中，每mL濃氨水中6-甲基香豆素磺酰氯粗品的加入量為0.1 lg，室溫攪拌7 9小時，調(diào)節(jié)pH值至6~8，重結(jié)晶得白色粉末，即為6-甲基香豆素磺酰胺；(3) 將三光氣加入氯仿中，攪拌溶解后，冰水浴條件下，滴加胺類化合物的氯仿溶液，胺類化合物的與三光氣的摩爾比為1:1 4，加畢，室溫反應(yīng)0.5 2h，再加熱回流5~7h，蒸餾得異氰酸酯；(4) 將步驟(2)得到的6-甲基香豆素磺酰胺溶解于丙酮，加入K2C03后加熱回流l~2h， 6-甲基香豆素磺酰胺與K2C03的摩爾比為l:1 6，再滴加步驟(3)得到的異氰酸酯的丙酮溶液，加畢回流5 7h，冷卻，過濾，濾餅加水溶解，酸化pH值至l-2，有固體產(chǎn)生，過濾，用水洗滌至中性，烘干得6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的劇烈攪拌轉(zhuǎn)速為100 1000r/min。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(1)中，碎冰的加入量為6-甲基香豆素重量的2 5倍。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(2)中，濃氨水的濃度為10 28。/。(w/w)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(3)中，每mL氯仿中三光氣的加入量為5 10mmo1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(3)中，所述的胺類化合物為2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺，2， 3-二甲基苯胺、芐基胺或正丙基胺。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(3)中，所述的胺類化合物的氯仿溶液，其濃度為2 10mmol/L。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(4)中，6-甲基香豆素磺酰胺溶解于丙酮，濃度為0.1 0.5mmol/L。
10、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法，其特征在于步驟(4)中，異氰酸酯的丙酮溶液，濃度為0.3 1.5mmol/L。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下。本發(fā)明還公開了上述化合物的合成方法。本發(fā)明的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物，經(jīng)初步藥理實驗發(fā)現(xiàn)其降糖活性與6-位取代的效果相當(dāng)，可作為香豆素-6-磺酰脲類化合物的取代產(chǎn)品。本發(fā)明的6-甲基香豆素-7-磺酰脲類化合物的合成方法簡單易行，具有產(chǎn)業(yè)化前景。
文檔編號C07D311/16GK101643463SQ20091003427
公開日2010年2月10日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日
發(fā)明者剛 祁 申請人:剛 祁