專利名稱：：一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及到一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉(Cefuroximesodium)即(6R,7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲?；跫谆^孢-3-烯-4-羧酸鈉及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢呋辛是屬于第二代的高效、安全、廣譜的半合成頭孢菌素。自從英國Glaxo公司1975年開發(fā)上市以來，由于其對大多數(shù)產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶致病菌引起的感染有卓越療效，在體內(nèi)不被肝臟代謝而以原形經(jīng)腎臟從尿中排泄的良好的藥動學(xué)和安全性，目前臨床應(yīng)用廣泛，尤其是用于治療革蘭氏陰性菌感染。頭孢呋辛由下式表征它是以鈉鹽通過靜脈注射或肌肉注射給藥。頭孢呋辛鈉產(chǎn)品普遍存在穩(wěn)定性差的問題，主要體現(xiàn)在顏色變化較快方面，而含量和雜質(zhì)變化并不明顯。其顏色變化快的問題，目前已引起越來越多的醫(yī)生和生產(chǎn)廠家的高度重視。引起變化的原因有可能是殘留的頭孢呋辛引起，因為頭孢呋辛在真空和5。C的條件下放置30天后變色明顯。制備工藝中引入的雜質(zhì)也有可能是造成頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性差(顏色變化快)的原因。國內(nèi)有人研究了頭孢呋辛鈉的降解機(jī)理，認(rèn)為在堿性環(huán)境下，3-內(nèi)酰胺環(huán)和3位側(cè)鏈易水解形成頭孢菌素氨基化合物(頭孢呋辛鈉的氨解研究，中國熱帶醫(yī)學(xué)2007年第7巻第10期，陳兆坤、胡昌勤、沈永嘉)。另外，現(xiàn)有技術(shù)所生產(chǎn)的頭孢呋辛鈉原料存在一個現(xiàn)象頭幾天存放，其pH有一個突躍，即先升后降，再趨于平穩(wěn)，相應(yīng)地，其顏色也是前期變化快，后變化緩慢。頭孢呋辛鈉的這種不穩(wěn)定性也引起了各方的重視。目前制備符合藥典要求的頭孢呋辛鈉的方法主要有以下4種1、頭孢呋辛以水與丙酮的混合溶劑溶解，以活性炭脫色，脫色液中加入轉(zhuǎn)鈉劑乳酸鈉與醋酸鈉或異辛酸鈉與醋酸鈉等進(jìn)行沉淀結(jié)晶得到頭孢呋辛鈉。(國際專利號WO2004/050663A2，ANIMPROVEDPROCESSFORTHEPREPARATIONOFCEFUR0XIMESODIUM,DESHPANDE，Pandurang，Balwant,etal.17June2004(17.06.2004))2、頭孢呋辛鈉粗品在水中溶解，活性炭脫色，滴加丙酮、異丙醇等與水互溶的有機(jī)溶劑沉淀出頭孢呋辛鈉(CN101054386A,蔡中文，李明川，楊軍，2007年)。3、頭孢呋辛與乙腈形成溶劑化物再按1所述方法得到頭孢呋辛鈉(CN1861608A,頭孢呋辛酸的結(jié)晶性溶劑化物，M，澤諾尼，A'G'卡塔尼奧，2006年)。4、頭孢呋辛與N、N'-二芐基乙二胺成鹽，在水、有機(jī)溶劑丙酮、甲醇、乙腈、四氫呋喃等存在下，經(jīng)鈉型陽離子交換樹脂或常規(guī)轉(zhuǎn)鈉劑得到頭孢呋辛鈉(CN101157697A,頭孢呋辛二芐基乙二胺鹽及其制備方法及其應(yīng)用，張黎輝，葉澄海，2007年)。方法2對頭孢呋辛鈉的純度要求比較高，因為頭孢呋辛鈉在水中去除雜質(zhì)和脫色效果較差，目前極少采用。方法3存在乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等殘留溶劑的風(fēng)險。以此法制備頭孢呋辛乙腈溶劑化物時需大量乙酸乙酯、二氯甲垸，并且這些有機(jī)溶劑需真空濃縮，然后用大量乙腈稀釋，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)目前還沒有采用這種方法。方法4可取之處是制備的頭孢呋辛鈉中有關(guān)物質(zhì)含量相對較低。但是由于樹脂法轉(zhuǎn)鈉時，水在水-甲醇-丙酮溶劑體系中比例大于15%，頭孢呋辛鈉的收率明顯偏低，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)不具備成本優(yōu)勢，而且該法工藝較為繁瑣。方法l是目前絕大多數(shù)廠家生產(chǎn)頭孢呋辛鈉的方法。該法路線簡潔，收率較高，生產(chǎn)成本最低。但是目前普遍的問題是制得的頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性(主要是顏色方面)不盡人意。另外，現(xiàn)有技術(shù)中有機(jī)溶劑均選用丙酮，單一丙酮對頭孢呋辛溶解效果仍不理想，有的就加助溶劑異丙醇、乙腈，但仍不理想，水和丙酮用量大，總?cè)軇┝亢退看笤斐珊筇幚黼y度大，成本高。而且，現(xiàn)有技術(shù)所生產(chǎn)的頭孢呋辛鈉原料存在一個現(xiàn)象頭幾天存放，其pH有一個突躍，即先升后降，再趨于平穩(wěn)，相應(yīng)地，其顏色也是前期變化快，后變化緩慢。頭孢呋辛鈉的這種不穩(wěn)定性引起了各方的重視。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉，它的色澤穩(wěn)定性好。本發(fā)明的又一個目的是提供一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉的制備方法，它殘留溶劑極少，產(chǎn)品色澤好且穩(wěn)定性好，收率高，減少了水及總?cè)軇┯昧?，有利干生產(chǎn)，降低成本。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是-一、本發(fā)明的一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉，其成分是(a)頭孢呋辛鈉；(b)—種或者是不少于二種組合的藥用穩(wěn)定劑。以上所述的穩(wěn)定劑是檸檬酸相應(yīng)鹽，亞硫酸相應(yīng)鹽，或者是磷酸相應(yīng)鹽中的一種或者是不少于二種的組合。本發(fā)明所述的檸檬酸相應(yīng)鹽是檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽或者是擰檬酸鹽;亞硫酸相應(yīng)鹽是亞硫酸氫鹽或者是亞硫酸鹽；磷酸相應(yīng)鹽是磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或者是磷酸鹽。以上所述的穩(wěn)定劑以其相應(yīng)酸形式計算的質(zhì)量是0.01%5%，優(yōu)選為0.2%2%。二、本發(fā)明之制備方法的技術(shù)方案包含以下步驟1、將頭孢呋辛和相應(yīng)酸溶解于含有水和與水互溶的有機(jī)溶劑的混合溶液中。2、往步驟1所得混合溶液中加入活性炭作脫色處理，過濾并洗炭，收集濾液。3、將轉(zhuǎn)鈉劑溶液與步驟2所得濾液混合，沉淀析出結(jié)晶。4、收集沉淀，洗滌，真空千燥后即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉。上述步驟1中，相應(yīng)酸為擰檬酸、或亞硫酸、或磷酸中的一種或多種；頭孢呋辛溶解體系中所用的與水互溶的有機(jī)溶劑為乙醇/丙酮，或甲醇/乙醇/丙酮，或甲醇/丙酮；上述步驟3中，轉(zhuǎn)鈉劑為乳酸鈉，乳酸鈉與頭孢呋辛的摩爾比為0.93:1，優(yōu)選為12:1。上述步驟4中，所得的穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉中含有穩(wěn)定劑擰檬酸相應(yīng)鹽、或亞硫酸相應(yīng)鹽、或磷酸相應(yīng)鹽中的一種或多種。本技術(shù)方案中甲醇、乙醇的加入有助于頭孢呋辛的溶解，而且能夠減少水和丙酮的用量，使總?cè)軇┝亢退拷档阶钌?，減少了成本，同時增加了收率，利于生產(chǎn)，而且本發(fā)明所制備的穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉并沒有出現(xiàn)pH突躍的現(xiàn)象，色澤穩(wěn)定性也很好。如下表1所示，在25t:土2。C，RH60%±10%的條件下，對頭孢呋辛鈉進(jìn)行前期pH與顏色監(jiān)測，可以看出現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品(如"技術(shù)背景"所述之方法l:頭孢呋辛以水與丙酮的混合溶劑溶解，以活性炭脫色，脫色液中加入轉(zhuǎn)鈉劑乳酸鈉與醋酸鈉或異辛酸鈉與醋酸鈉等進(jìn)行沉淀結(jié)晶出頭孢呋辛鈉)第5天起出現(xiàn)pH急升現(xiàn)象，相應(yīng)地顏色加深，而本發(fā)明產(chǎn)品沒有此現(xiàn)象，pH與顏色均穩(wěn)定。表l頭孢呋辛鈉前期pH與顏色監(jiān)測(25°C±2°C，RH60%±10%)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注溶液顏色Y1、Y2、Y3……表示《中國藥典》2005版附錄"溶液顏色檢査法"所述的黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液1號、2號、3號……，分Y1Y10號，號數(shù)越大顏色越深。如下表2所示，在25。C士2。C，相對濕度60%土10%的條件下，本發(fā)明所制得的產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品同時進(jìn)行穩(wěn)定性試驗對比，從結(jié)果看，本發(fā)明所制得的產(chǎn)品的色澤穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有上市產(chǎn)品，且含量和雜質(zhì)方面與現(xiàn)有上市產(chǎn)品無明顯差異。表2頭孢呋辛鈉產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(25°C±2°C，RH60°/。±10%)檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>品6個月類白色結(jié)晶性粉末澄清<Y67.63.094.500.30本發(fā)明的優(yōu)點是用本發(fā)明的制備方法制備的穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性好，收率高，減少了水及總?cè)軇┯昧浚欣谏a(chǎn)，降低成本。具體實施例方式實施例1將0.35g檸檬酸溶解于4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.30g，收率97.9%。實施例2將0.05g檸檬酸溶解于4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70y。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.25g，收率97.4%。實施例3將0.2g檸檬酸溶解于4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫40°C,將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.34g，收率98.8%。實施例4將O.Olg檸檬酸與0.35ml亞硫酸溶解于4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將3.5§70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45t:下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.20g，收率97.0%。實施例5將0.05g擰檬酸與0.05ml亞硫酸溶解于4m水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45'C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉IO.28g，收率97.7%。實施例6將0.2g檸檬酸與0.2ml亞硫酸溶解于4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.32g,收率98.1%。實施例7將0.05g檸檬酸與0.23ml磷酸溶解于4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將3.,&70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45'C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.26g，收率97.5%。9實施例8將0.2g擰檬酸與0.03ml磷酸溶解于4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45'C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.31g，收率98.0%。實施例9將0.35g檸檬酸與0.13ml磷酸溶解于4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將5g70。/。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45"下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例10將0.05ml亞硫酸、4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫40°C，將3.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.27g，收率97.6%。實施例11將0.2ml亞硫酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g7(m乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.21g，收率97.4%。實施例12將0.35ml亞硫酸、4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g7(m乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45"C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.31g，收率98.8%。實施例13將0.05ml亞硫酸、0.13mi磷酸、4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4CTC，將3.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.33g，收率98.2%。實施例14將0.2ml亞硫酸、0.23ml磷酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95。/。乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70。/。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例15將0.35ml亞硫酸、0.03ml磷酸、4ml水10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用11適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g70。Z。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45t:下真空干燥，得頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例16將0.03ml磷酸、4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g,攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將3.5g70°/。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.25g，收率97.4%。實施例17將0.13ml磷酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70y。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45'C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.26g，收率97.5%。實施例18將0.23ml磷酸、4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫40。C，將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.38g，收率98.7%。實施例19將0.05g檸檬酸、0.35ml亞硫酸、0.13ml磷酸、4ml水、25ml95Q/。乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫40。C，將3.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45'C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例20將0.2g擰檬酸、0.2ml亞硫酸、0.23ml磷酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結(jié)晶，在45。C下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例21將0.35g檸檬酸、0.05ml亞硫酸、0.03ml磷酸、4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合并濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合并液中，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾、收集、洗漆結(jié)晶，在45t下真空干燥，即得穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉10.40g，收率99.0%。權(quán)利要求1、一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉，其成分是(a)頭孢呋辛鈉；(b)一種或者是不少于二種組合的藥用穩(wěn)定劑。2、如權(quán)利要求1所述，其特征在于穩(wěn)定劑是檸檬酸相應(yīng)鹽，亞硫酸相應(yīng)鹽，或者是磷酸相應(yīng)鹽中的一種或者是不少于二種的組合。3、如權(quán)利要求2所述，其特征在于檸檬酸相應(yīng)鹽是檸檬酸氫鹽、擰檬酸二氫鹽或者是檸檬酸鹽；亞硫酸相應(yīng)鹽是亞硫酸氫鹽或者是亞硫酸鹽；磷酸相應(yīng)鹽是磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或者是磷酸鹽。4、如權(quán)利要求2或3所述，其特征在于穩(wěn)定劑以其相應(yīng)酸形式計算的質(zhì)量是0.01%5%。5、如權(quán)利要求2或3所述，其特征在于穩(wěn)定劑以其相應(yīng)酸形式計算的質(zhì)量是0.2%2%。6.—種制備如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉的方法，其特征在于先采用與水互溶的有機(jī)溶劑與水的混合溶液溶解頭孢呋辛和穩(wěn)定劑相應(yīng)酸再用乳酸鈉將頭孢呋辛轉(zhuǎn)為頭孢呋辛鈉，同時使相應(yīng)酸轉(zhuǎn)為相應(yīng)的鈉鹽形式的穩(wěn)定劑，從而使產(chǎn)品成為如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉。7.如權(quán)利要求6所述，其特征在于與水互溶的有機(jī)溶劑為乙醇/丙酮，或甲醇/乙醇/丙酮，或甲醇/丙酮。8.如權(quán)利要求6所述，其特征在于的穩(wěn)定劑相應(yīng)的酸為檸檬酸、亞硫酸，或磷酸中的一種或不少于二種的組合。9.如權(quán)利要求6所述，其特征在于乳酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑，其與頭孢呋辛的摩爾比為0.93:1。10.如權(quán)利要求6所述，其特征在于乳酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑，其與頭孢呋辛的摩爾比為12:1。全文摘要本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉及其制備方法，用于制藥，它公開了其成分是(a)頭孢呋辛鈉；(b)一種或者是不少于二種組合的藥用穩(wěn)定劑，制造方法是采用與水互溶的有機(jī)溶劑與水的混合溶液溶解頭孢呋辛和相應(yīng)酸，再用乳酸鈉將頭孢呋辛轉(zhuǎn)為頭孢呋辛鈉，同時使相應(yīng)酸轉(zhuǎn)為相應(yīng)的鹽的穩(wěn)定劑。本發(fā)明的優(yōu)點是用本發(fā)明的制備方法制備的穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性好，收率高，減少了水及總?cè)軇┯昧?，有利于生產(chǎn)，降低成本。文檔編號C07D501/34GK101475579SQ200910036828公開日2009年7月8日申請日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日發(fā)明者司徒小燕,周華安,青文,譚勝連申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司