專利名稱：：一種丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，特別涉及一種丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法。丙泊酚(Propofol，結構式1，又名普魯泊?；虻闷绽椋瘜W名為2,6-二異丙基苯酚)是一種廣泛使用的全身靜注麻醉藥。它具有起效迅速、作用時間短、蘇醒迅速完全、不良反應少、不留后遺癥、適用范圍廣(可用于麻醉誘導、維持及輔助硬膜外麻醉)、劑量易于掌握等優(yōu)良特性。但由于丙泊酚是脂溶性化合物，難溶于水，因而其藥代動力學性質不佳。目前主要采用脂肪乳劑的制劑形式進行靜脈給藥，這種脂肪乳劑有一定的副作用，如注射痛、脂質代謝紊亂及高血脂癥、消化系統不良及易感染等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>丙泊酚磷酸酯二鈉鹽(結構式2，PropofolPhosphateDisodiumSalt，化學名為2,6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二鈉鹽)是一種磷酸酯化前體藥物(AnesthAnalg2002;95:1285-1292)。其設計方法是利用藥物分子中的游離羥基，將其進行磷酸酯化，得到母體藥物分子的磷酸酯化及其鹽的衍生物，以改善母體藥物的水溶性及藥代動力學性質、提高成藥性。這種磷酸酯化前體藥物只提高母體化合物的水溶性，改善其藥代動力學性質，不改變母體化合物的藥理性質、不引入毒性藥效團，且由于生物體內廣泛存在磷酸酯結構單元(如磷酸化的蛋白質和腺苷等)及水解這種結構單元的酶，所以這種磷酸酯化方法從某種意義上看是內源性的。因此，丙泊酚磷酸酯二鈉鹽既可以克服丙泊酚水溶性太低的弊端，又可以同時保持丙泊酚的生理活性。
背景技術：
：關于2，6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二鈉鹽的制備方法，Hendler等在美國專利US6254853B1中進行了描述在氮氣保護、一3(TC條件下，向丙泊酚的乙醚溶液中逐滴加入正丁基鋰的己烷溶液，然后在一3crc條件下逐滴加入三氯氧磷的乙醚溶液，室溫下加水攪拌反應，再滴加氫氧化鈉和正己烷，然后洗滌、酸化、萃取水相，用甲醇溶解、氫氧化鈉堿化油狀不溶物，最后用乙腈提純得到產物。在反應過程中，需要用氮氣保護且需保持低溫;采用的堿為正丁基鋰的己垸溶液，價格昂貴且難于制備和保存，還具有一定的危險性；反應溶劑為乙醚溶液，乙醚沸點低且易燃易揮發(fā)；乙腈作為提純用試劑存在成本高、毒性大等缺點；操作步驟繁瑣，收率僅為65%，難以規(guī)?；苽?。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于克服現有技術中存在的缺點，提供一種環(huán)境友好、成本低、工藝簡單、收率高的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法。本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現一種丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，包括下述步驟(1)在堿性條件和有機溶劑中，于05CTC下，丙泊酚與磷酸化試劑即三氯氧磷反應210小時后，得到丙泊酚磷酰氯中間體(結構式3);(2)所述丙泊酚磷酰氯中間體在05(TC下直接加酸進行水解，反應14小時后，分液，用水萃洗有機層，然后旋干有機層，得到丙泊酚磷酸酉旨(結構式4);(3)所述丙泊酚磷酸酯在06(TC下，加有機溶劑溶解，加入氫氧化鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液反應14小時，旋干有機溶劑，所得固體粗產物經重結晶，最后得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(3)式(4)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>上述合成步驟如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>步驟1中，所述堿性條件采用的堿為三乙胺或二乙胺或吡啶，優(yōu)選三乙胺。所述丙泊酚與堿的摩爾比為1:15，優(yōu)選為1:1.5。步驟1中，所述有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，優(yōu)選二氯甲垸。步驟1中，丙泊酚與三氯氧磷的摩爾比為1:13，優(yōu)選為1:1.5。步驟1中，溫度優(yōu)選為203CTC，反應時間優(yōu)選35小時。步驟2中，所述酸是鹽酸或磷酸或硫酸的水溶液，優(yōu)選鹽酸水溶液；具體的操作過程是步驟1得到的丙泊酚磷酰氯中間體未經分離直接進行酸解；反應溫度優(yōu)選203(TC，反應時間優(yōu)選23小時。步驟3中，所述有機溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇；反應溫度優(yōu)選204CTC，反應時間優(yōu)選23小時；丙泊酚磷酸酯與氫氧化鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉的摩爾比為1:23，優(yōu)選1:2;所述重結晶是將固體粗產物用丙酮-水或乙醇-水體系進行重結晶，優(yōu)選丙酮-水體系。本發(fā)明與現有技術相比具有如下優(yōu)點和效果(1)本發(fā)明的反應條件溫和，操作簡便，收率較現有技術明顯提高，可達76%左右。(2)采用的反應原料價格低廉，無需使用正丁基鋰為反應試劑，降低了產品成本，且產品純度高。(3)本發(fā)明采用綠色環(huán)保的溶劑體系對產品進行重結晶純化，無需使用價格昂貴且毒性較大的乙腈。具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，三乙胺1.52g(0.015mol)，二氯甲烷10ml，于25。C下攪拌0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol)，1小時左右滴加完畢，然后于25'C下攪拌反應3小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在25"C下加鹽酸水解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應2小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用二氯甲烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將丙泊酚磷酸酯加適量乙醇溶解，加入氫氧化鈉(0.8g，0.02mol)的水溶液，25。C下攪拌反應2小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用丙酮-水體系重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為2.31g，產率為76.49%。實施例2在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，二乙胺1.09g(0.015mol)，三氯甲烷10ml，于25。C下攪拌0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol)，1小時左右滴加完畢，然后于25"C下攪拌反應3小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在25。C下加磷酸水解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應2小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用三氯甲烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將丙泊酚磷酸酯加適量甲醇溶解，加入碳酸氫鈉(1.68g，0.02mol)的水溶液，25'C下攪拌反應2小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用乙醇-水體系重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為2.12g，產率為70.19%。6實施例3在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，吡啶1.19g(0.015mol)，1,2-二氯乙烷10ml，于25。C下攪拌0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷2.30g(0.015mol)，1小時左右滴加完畢，然后于25。C下攪拌反應3小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在25。C下加硫酸水解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應2小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用1,2-二氯乙烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將丙泊酚磷酸酯加適量乙醇溶解，加入碳酸鈉(2.12g，0.02mol)的水溶液，25"C下攪拌反應2小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用丙酮-水體系重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽。產量為1.91g，產率為63.24%。實施例4在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，三乙胺1.01g(O.OIOmol)，二氯甲烷10ml，于0。C下攪拌反應0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷1.53g(O.OIOmol)，1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用二氯甲烷沖洗一次，0。C下繼續(xù)攪拌反應10小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在0。C下加鹽酸水解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應4小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用二氯甲垸反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將丙泊酚磷酸酯加適量甲醇溶解，加入碳酸氫鈉(1.68g，0.02mol)的水溶液，0"C下攪拌反應4小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用乙醇-水體系重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為1.99g，產率為65.89%。實施例5在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，三乙胺5.05g(0.050mol)，二氯甲烷10ml，于25。C下攪拌反應0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷4.59g(0.030mol)，1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用二氯甲垸沖洗一次，5CTC下繼續(xù)7攪拌反應2小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在5(TC下加磷酸酸解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應1小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用二氯甲烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將即丙泊酚磷酸酯加適量乙醇溶解，加入碳酸氫鈉(1.68g，0.02mol)的水溶液，5(TC下攪拌反應1小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用丙酮-水體系重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為1.85g，產率為61.25%。實施例6在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，二乙胺1,46g(0.02mol)，三氯甲烷10ml，于25。C下攪拌反應0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷3.06g(0.02mol)，1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用三氯甲烷沖洗一次，25t:下繼續(xù)攪拌反應3小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在25'C下加硫酸酸解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應2小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用三氯甲垸反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將丙泊酚磷酸酯加適量乙醇溶解，加入氫氧化鈉(0.8g，0.02mol)的水溶液，25t:下攪拌反應2小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用乙醇-水重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為1.89g，產率為62.58%。在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，吡啶1.58g(0.02mol)，三氯甲烷10ml，于0。C下攪拌反應0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷3.06g(0.02mol)，1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用三氯甲烷沖洗一次，O"C下繼續(xù)攪拌反應10小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在ot:下加鹽酸酸解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應4小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用三氯甲烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。8將丙泊酚磷酸酯加適量乙醇溶解，加入碳酸鈉(2.12g，0.02mol)的水溶液，0。C下攪拌反應4小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用丙酮-水重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為1.81g，產率為59.93。％。實施例8在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的50ml三頸燒瓶中加入丙泊酚1.78g(O.OImol)，吡啶1.58g(0.02mol)，1,2-二氯乙烷10ml，于50。C下攪拌反應0.5小時，逐滴慢慢加入三氯氧磷4.59g(0.03mol)，1小時左右滴加完畢，滴加完畢后滴液漏斗用1,2-二氯乙烷沖洗一次，5(TC下繼續(xù)攪拌反應2小時，得到丙泊酚磷酰氯中間體。將丙泊酚磷酰氯中間體在5(TC下加鹽酸酸解，控制反應液始終為酸性，攪拌反應1小時，然后先用水洗滌有機層至水層基本無色，再用1,2-二氯乙烷反萃取水層，合并有機層，旋干，得紅棕色粘稠狀液體即丙泊酚磷酸酯。將丙泊酚磷酸酯加適量乙醇溶解，加入氫氧化鈉(1.2g，0.03mol)的水溶液，5(TC下攪拌反應1小時，然后真空旋干除去溶劑，得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的粗產物，粗產物用乙醇-水重結晶，最后得到白色片狀晶體即丙泊酚磷酸酯二鈉鹽，產量為1.71g，產率為56.62%。測試例1實施例18制備的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽(2,6-二異丙基苯基-1-氧代磷酸酯二鈉鹽)的光譜數據如下1H-NMR(400MHz，D2〇，5/ppm，J/Hz):1.028~1.045(d，12H，J=6.8)，3.558~3.627(m，2H，J=6.8)，6.963~6.983(d，1H，J=8.0)7.043~7.062(d，2H，J=7.6);IR(KBr，cm力3590，3423，2977，2871，2362，1664，1515，1465，1442，1384，1361，1338，1257，1189，983，902，877，773，750，678，626，592，518，474，403;FAB-MS(m/z):[M+Na]+325[M+1]+303，125。從以上結果證明該化合物為丙泊酚磷酸酯二鈉鹽。9權利要求1、一種丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)在堿性條件和有機溶劑中，于0～50℃下，丙泊酚與磷酸化試劑即三氯氧磷反應2～10小時后，得到丙泊酚磷酰氯中間體；(2)所述丙泊酚磷酰氯中間體在0～50℃下直接加酸進行水解，反應1～4小時后，分液，用水萃洗有機層，然后旋干有機層，得到丙泊酚磷酸酯；(3)所述丙泊酚磷酸酯在0～60℃下，加有機溶劑溶解，加入氫氧化鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液反應1～4小時，旋干有機溶劑，所得固體粗產物經重結晶，最后得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽。2、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1中，所述堿性條件采用的堿為三乙胺或二乙胺或吡啶；所述丙泊酚與堿的摩爾比為1:15。3、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1中，所述有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲垸或1，2-二氯乙烷。4、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1中，丙泊酚與三氯氧磷的摩爾比為1:13。5、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟2中，所述酸是鹽酸或磷酸或硫酸的水溶液。6、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3中，所述有機溶劑為甲醇或乙醇。7、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3中，丙泊酚磷酸酯與氫氧化鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉的摩爾比為1:23。8、根據權利要求1所述的丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3中，所述重結晶是將固體粗產物用丙酮-水體系或乙醇-水體系進行重結晶。全文摘要本發(fā)明公開了一種丙泊酚磷酸酯二鈉鹽的制備方法，是以丙泊酚為原料，在堿性條件下通過與磷酸化試劑反應得到磷酰氯中間體，經水解得到丙泊酚磷酸酯；再經堿化成鹽，旋干溶劑即可得到粗品，粗品經過重結晶純化得到丙泊酚磷酸酯二鈉鹽。本發(fā)明方法操作簡便、原料易得、成本低、收率較高。文檔編號C07F9/00GK101575349SQ20091004017公開日2009年11月11日申請日期2009年6月11日優(yōu)先權日2009年6月11日發(fā)明者孫洪宜,熊曉云,肖春芬,永鄒,文魏申請人:中國科學院廣州化學研究所