專利名稱：2,3-萘酐衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，3-萘酐衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
萘酰亞胺是一類重要的具有廣泛用途的雜環(huán)化合物。例如，2，3-萘酰亞胺和1， 8_萘酰亞胺在生物領(lǐng)域被用作熒光化合物，如監(jiān)測(cè)肽與組織相溶性蛋白、選擇性阿片樣 肽結(jié)合的探針，環(huán)境敏感的肽-肽相互作用的熒光探針等(InVest. New Drugs 1992，10， 177-181 ；Nucleic AcidsRes.1979，7，217—230 ；Cancer Res.1995，55，1176—1180 ；Cancer Res. 1994，54，2199-2206 ;J.Natl. Cancer Inst.1994，86，1462-1465)。2，3_萘酐衍生物是制備2，3_萘酰亞胺或其衍生物的一種重要的中間體。Pub. No. :US2006/0234206A1 (
公開(kāi)日期2006-10-19)中揭示了一種2，3-萘酐衍生物的制備方 法，該方法的合成路線是以間硝基苯甲醛為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)后得目標(biāo)物。該方法存 在著合成路線較長(zhǎng)、反應(yīng)選擇性較差(如其第二步反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量異構(gòu)體)及純化困難等 缺陷。因此，本領(lǐng)域迫切需要一種合成路線簡(jiǎn)捷、反應(yīng)選擇性較好及易于純化的2，3_萘酐 衍生物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種合成路線簡(jiǎn)捷、反應(yīng)選擇性較好及易于純化的2， 3_萘酐衍生物的制備方法。本發(fā)明所說(shuō)的2，3-萘酐衍生物具有式I所示結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 3</formula>式I 中=RnR2, R3 和 R4 分別獨(dú)立選自氫(H)、鹵素(F、Cl、Br 或 I)、-N02、-NR5R6、或 C1 C6的烷基中一種，且R1, R2, R3和R4中至少有一個(gè)為-NO2 ；其中R5和R6分別獨(dú)立選自氫(H) X1 C6鏈狀烷基、5元或6元的環(huán)烷基、或5元 或6元的雜環(huán)基中一種，所說(shuō)的5元或6元的雜環(huán)基中的雜原子是N或/和0。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，R1,R2,民和禮分別獨(dú)立選自氫(H)、鹵素(F、C1、 Br或I)、-NO2、-NR5R6或C1 C6的烷基中一種，且R2和R3中至少有一個(gè)為-NO2、-NR5R6或 鹵素(F、Cl、Br 或 I)。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，R1, R2,民和禮分別獨(dú)立選自氫(H)、鹵素(F、 Cl>Br或I)、-NO2、-NR5R6或C1 C6的烷基中一種，且R2和R3中至少有一個(gè)為_(kāi)N02、_NR5R6 或鹵素(F、Cl、Br或I)；
其中R5和R6分別獨(dú)立選自H、C1 C3鏈狀烷基、或5元或6元的雜環(huán)基中一種， 所說(shuō)的5元或6元的雜環(huán)基中的雜原子是N或/和0 ；更優(yōu)選技術(shù)方案是R1，R2，R3和R4分別獨(dú)立選自氫(H)、鹵素(F、Cl、Br或 I)、-NO2、-NR5R6或C1 C6的烷基中一種，且R2和R3中至少有一個(gè)為-NO2、-NR5R6或鹵素 (F、Cl、Br 或 I)；其中R5和R6分別獨(dú)立選自H、C1 C3鏈狀烷基、哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基中一 種。最佳的技術(shù)方案是=R1和R4為H，R2和R3分別獨(dú)立選自氫(H)、鹵素(F、Cl、Br或 I)、-NO2或-NR5R6中一種，且R2和R3中至少有一個(gè)為-NO2、-NR5R6或鹵素(F、Cl、Br或I)；其中R5和R6分別獨(dú)立選自H或C1 C3鏈狀烷基中一種。制備本發(fā)明所說(shuō)的2，3-萘酐衍生物(式I所示化合物)的合成路線如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>在所示的合成路線中，X為Cl、Br或I ；禮，R2, R3和R4的含義與前文所述相同。所說(shuō)制備方法的主要步驟是以式II所示化合物為起始原料，首先鹵化式II所 示化合物得式III所示化合物，然后將所得的式III所示化合物與順丁烯二(酸)酐反應(yīng) (Carlson反應(yīng))得式IV所示化合物，最后將式IV所示化合物經(jīng)與乙(酸)酐回流后得目標(biāo) 化合物(式I所示化合物)；其中，式II所示化合物為市售品(購(gòu)于Sigma-Aldrich)。本發(fā)明克服了現(xiàn)有制備2，3-萘酐衍生物(式I所示化合物)的方法中存在的步 驟繁瑣、且總產(chǎn)率低的缺陷。即本發(fā)明具有合成路線簡(jiǎn)捷、各步反應(yīng)條件溫和及目標(biāo)產(chǎn)物收 率高等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)以4-硝基鄰二甲苯(即式II所示化合物中R1, R2，和R4為H、R3為-NO2)作為起
始原料為例(其合成路線如下所示)，闡述本發(fā)明的內(nèi)容。<formula>formula see original document page 4</formula>
將4-硝基鄰二甲苯(式II a所示化合物)和氯苯置于帶有氣體吸收裝置和回流 裝置的反應(yīng)器中，在250W的鎢燈照射下，向該反應(yīng)器中滴加由液溴和甲苯組成的混合物，滴加完畢，冷卻反應(yīng)液，反應(yīng)液用NaHSO3水溶液和蒸餾水洗，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)濃縮 后得固狀物，該固狀物用四氯化碳重結(jié)晶得到黃色固體(式III a所示化合物)；將式IIIa所示化合物、順丁烯二酸酐、碘化鉀和干燥的二甲基甲酰胺(DMF)置于反 應(yīng)器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于65°C攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，逐步增加的亞硫酸氫鈉 釋放了碘，因此反應(yīng)液顏色為褐色。用稀的氫氧化鈉溶液溶解黃色沉淀，通過(guò)木炭吸附、過(guò) 濾和濃縮酸化濾液的方法對(duì)溶液脫色。黃色沉淀用冷水洗并干燥，用二氯甲烷重結(jié)晶得到 淡黃色晶體(式IV a所示化合物)；將式IVa所示化合物和乙酸酐置于反應(yīng)器中，回流1小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀25°C除溶 齊U。用甲苯溶解固體殘?jiān)?，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除溶劑兩次，得到粗產(chǎn)品。用柱層析法純化粗產(chǎn) 品(洗脫液為乙酸乙酯和己烷的混合液，其中乙酸乙酯與己烷的體積為30 70)得目標(biāo)化 合物之一(式I a所示化合物)。在上述方法的教導(dǎo)下，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)需創(chuàng)造性勞動(dòng)即可制得式I中所 包含的其它化合物。下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。所舉之例僅為更好理解本發(fā)明的內(nèi)容， 而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例16-氨基-2，3-萘酸酐的制備取15. lg(100mmOl)4-硝基鄰二甲苯于兩口燒瓶中，加入IOOml的氯苯使其溶解。 兩口燒瓶中一個(gè)口徑與滴液漏斗相連，另一口徑與連有氫氧化鈉吸收池(吸收產(chǎn)生的HBr 氣體)的回凝冷凝器相連。在250W的鎢燈照射下，逐滴加入50mL溶解了 67. 2g(420mmoL) 液溴的甲苯溶液。滴加結(jié)束后，冷卻反應(yīng)液，用NaHSO3水溶液和蒸餾水洗，隨后用硫酸鎂干 燥，過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。用四氯化碳重結(jié)晶得到黃色固體，100°C干燥得到淡黃色粉末 (1，2_ 二(二溴甲基)-4_硝基苯)，熔點(diǎn)為127°C ；產(chǎn)率為82%。1HNMR(400MHz, CDCl3 δ ) :8· 57 (s，1Η)，8· 29 (dd，J = 8. 4,8. 8Hz, 1Η) ,7. 96 (d, J = 7·2Ηζ，1Η)，7· 15(s，lH)，7. 10 (s, 1Η) ；HRMS-EI (m/z) [M-Br]理論值(calcd for) C8H5NO2Br3, 385. 7850，實(shí)驗(yàn)值(found) :389. 7847。將20.0克1，2-二(二溴甲基)-4_硝基苯(42. 8mmol)，12. 6克順丁烯二酸酐 (128. 5mmol)、46. 2克碘化鉀(0. 28mol)和150毫升干燥的二甲基甲酰胺(DMF)置于反應(yīng)器 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下65°C攪拌16小時(shí)。反應(yīng)液倒入1000毫升的冰水中，逐步增加的亞硫酸氫 鈉釋放了碘，因此反應(yīng)液顏色為褐色。用稀的氫氧化鈉溶液溶解黃色沉淀，通過(guò)木炭吸附、 過(guò)濾和濃縮酸化濾液的方法對(duì)溶液脫色。黃色沉淀用冷水洗并干燥，用二氯甲烷重結(jié)晶得 到9. 7克淡黃色晶體(6-硝基-2，3-萘二酸)，產(chǎn)率為87 %。1H NMR(400MHz，DMS0，δ ) 13. 9(br,2H, -C00H) ,9. 16(s, 1H) ,8. 72(s, 1H), 8. 51(s,lH),8. 37 (dd, J = 2，2Ηζ，1Η，)，8. 34 (s，1H)，· 13CWR (400MHz，DMSO, δ ) :168. 62, 168. 37，147. 03，135. 94，134. 07，132. 24，132. 15，132. 08，131. 08，129. 67，125. 58，121. 81. HRMS-ESI (m/z) [M-H+] calcd for C12H6N06260. 0195，found，260. 0208。將15克6-硝基-2，3-萘二酸溶解在1500毫升的甲醇中，再加入1.5克10%的 Pd/c，在有氫氣存在條件下，攪拌反應(yīng)直到薄層層析(TLC)顯示原料已反應(yīng)完畢。反應(yīng)液通 過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮得到12. 5克的6-氨基-2，3-萘二酸(Rf = 0. 320% CH30H/DCM)產(chǎn)率85%。1H-NMR (400MHz, DMS0, δ) 14. 0 (Br，2-C00H)，8· 20 (s，1Η)，7· 85 (s，1Η)，7· 74 (d， J = 8. 8Hz, 1Η)，7· 04 (dd, J = 1. 2，1. 6Hz, 1Η)，6· 88 (s, 1Η)，6· 02 (Br，2ΝΗ，). 13CWR(DMSO) 170. O, 168. 8,149.6, 135.9, 132. 1,131. 3, 130. 1, 126. 9,125. 7,124.2, 120. 5, 106. 0. HRMS-ESI (M-H+) =Calcdfor C12H8NO4 230. 0453，found，230. 0475。將12. 0克6-氨基-2，3_萘二酸、50毫升的乙酸酐和150毫升苯置于反應(yīng)器中，回 流15分鐘。減壓除去溶劑及乙酸酐得目標(biāo)物(6-氨基-2，3-萘酸酐)，產(chǎn)率為93%。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ ) :8· 44 (s，1H)，8. 29 (s，1H)，7. 98 (d，J = 2·4Ηζ，1Η)，
7.24 (dd, J = 8· 8，9· 2Hz，1H)，7· 04(s，1H)，2· 83(s，2H). 13C NMR (DMSO) 127. 5，129. 0， 130. 6，130. 7，131. 1，131. 61，131. 7，132. 5，133. 2，133. 2，134. 1，168. 5，168. 6. HRMS-EI (m/ ζ) :213. O0實(shí)施例26-氯-2，3-萘酸酐的制備將6-氨基-2，3-萘二酸(其制備參見(jiàn)實(shí)施例1)與10毫升濃鹽酸在0°C攪拌混 合，再加入10毫升溶解了 1. 7克(24mmOl)NaN02的冰水，在0°C攪拌1小時(shí)，隨后在0°C時(shí) 邊攪拌邊慢慢加入由30毫升水和6. 8克(50mmoL)的CuCl2組成的混合物，反應(yīng)液慢慢升 溫到室溫(20°C 30°C )反應(yīng)至少2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分別用水、飽和硫酸鈉 和食鹽水洗，干燥，旋干得到4. 4克6-氯-2，3-萘二酸，產(chǎn)率為89 %。1H-NMR (400MHz, DMS0, δ) 15. 5 (b，2Η)，8. 56 (s，1Η)，8. 50 (s，1Η)，8. 23 (s，1Η)，
8.14 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 66 (d, J = 8. 4Hz, 1H). 13C NMR(DMSO) :168. 6，168. 5，134. 1， 133. 2，132. 5，131. 7，131. 6，130. 7，130. 6，129. 0，127. 5. HRMS-EI(m/z) =Calcd for C12H7ClO4 :250. 0033. Found -.250. 0040。將12. 0克6-氯-2，3-萘二酸、50毫升的乙酸酐和150毫升苯置于反應(yīng)器中，回流 15分鐘。減壓除去溶劑及乙酸酐得目標(biāo)物(6-氯-2，3-萘酸酐)，產(chǎn)率為93%。1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ ) :8· 56 (s，1H)，8. 48 (s，1H)，8. 15 (d，J = 2Hz，1H)， 8. 12 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，7· 78 (dd, Jl = 2，2Hz，1H). 13CWR (CDCl3, δ ) 162. 5(2)，136. 9，
136.7，134. 3，131. 8，131. 5，129. 1,127. 7，127. 1，126. 7，126. 2. HRMS-EI (m/z) =Calcd for C12H5ClO3 :231. 9927, Found :231. 9928。實(shí)施例36-碘-2，3-萘酸酐的制備將6-氨基-2，3-萘二酸(其制備參見(jiàn)實(shí)施例1)與10毫升濃鹽酸在0°C攪拌混 合，再加入10毫升溶解了 1. 7克(24mmOl)NaN02的冰水，在0°C攪拌1小時(shí)，隨后在0°C時(shí) 邊攪拌邊慢慢加入由30毫升水和6. 8克(50mmoL)的KI組成的混合物，反應(yīng)液慢慢升溫到 室溫(20°C 30°C)反應(yīng)至少2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相分別用水、飽和硫酸鈉和食 鹽水洗，干燥，旋干得到4. 4克6-碘-2，3-萘二酸，產(chǎn)率為85 %。1H-NMR (400MHz, DMS0, δ) 14. 3 (Br，2Η，-C00H)，8· 59 (s，1Η)，8· 31 (s，1Η)， 8. 24(s, 1H)，7· 94(dd, J = 1· 2，1. 6Hz, 1Η)，7· 90 (s, 1Η) · 13CNMR(DMS03, δ ) :168· 9，168. 8，
137.2，137. 0，136. 9，134. 8，131. 9，131. 2，130. 7，130. 6，129. 6，128. 3,95. 9. HRMS-ESI (m/ z)calcd for C12H7ICM (Μ+Η) - 342. 95. Found 343. 0。
將12.0克6-碘-2，3-萘二酸、50毫升的乙酸酐和150毫升苯置于反應(yīng)器中，回流 15分鐘。減壓除去溶劑及乙酸酐得目標(biāo)物(6-碘-2，3-萘酸酐)，產(chǎn)率為93%。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ ) :8. 57 (s，1Η)，8. 53 (s，1Η)，8. 44 (s，1Η)，8. 07 (dd， J = 1. 6,1. 6Hz, 1H) ,7. 88 (d, J = 8. 4Hz, 1H). 13C NMR(CDCl3, δ ): 162. 6，162. 5，139. 2， 137. 1,134. 8,131. 4,127. 8,126. 8,126. 4,126. 3,97. 58. HRMS-EI (m/z) calcd for C12H5I03 323. 9283，F(xiàn)ound :323. 9279。實(shí)施例46-( 二甲基氨基)-2，3-萘酐的制備4克6-硝基-2，3-萘二酸溶解在400mL的甲醇中，加入40ml的福爾馬林和IglO% 的Pd/C，加氫還原，攪拌2. 5-3小時(shí)，直到TLC顯示原料全部反應(yīng)完畢。反應(yīng)液硅藻土過(guò)濾， 減壓濃縮得到粗沉淀。沉淀用水沖洗除去甲醛成分得到3. 4克純的6-( 二甲基氨基)-2， 3-萘二酸(Rf = 0. 520 % CH30H/DCM)，產(chǎn)率為 85 %。1H-WrGOOMHz, DMSO，δ ) :8· 15 (s，1Η)，7. 87 (s，2Η)，7. 43 (dd，J = 9. 2,2. 6Hz, 1H)，7· 05(s，1H)，3· 05(s，6H)。HRMS-ESI (m/z) [M+H+] Calcd for C14H13N04260 . 09, found, 260.1000。在燒瓶中放入3克純的6_( 二甲基氨基)_2，3-萘二酸，加入15ml乙酸酐回流1 小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀25°C除溶劑。用IOOmL甲苯溶解固體殘?jiān)?，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除溶劑兩 次，得到粗產(chǎn)品。用柱層析法純化粗產(chǎn)品(洗脫液乙酸乙酯/己烷30/70)得到2.7g產(chǎn) 品(6-(二甲基氨基)-2，3-萘酐)。 1H NMR (400MHz, CDCl3, δ ) :8. 34 (s，1Η)，8. 26 (s，1Η)，7. 81 (d，J = 9·2Ηζ，1Η)， 7. 43(dd, J = 9. 2,2. 6Hz, 1H)，7. 22 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，3. 22 (s, 6H). 13CNMR(400MHz, CDCl3, δ ) :164. 5，149. 7，133. 3，132. 4，127. 9，127. 2，123. 2，122. 3，115. 1,57. 0,54. 8,48. 8， 46. 1,45. 7,38. 1 ；HRMS-EI (m/z) :calcd for C14H11NO3 241.0739，found，241. 0738。
權(quán)利要求
一種制備式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，所說(shuō)的制備方法的主要步驟是以式Ⅱ所示化合物為起始原料，首先鹵化式Ⅱ所示化合物得式Ⅲ所示化合物，然后將所得的式Ⅲ所示化合物與順丁烯二酐反應(yīng)得式Ⅳ所示化合物，最后將式Ⅳ所示化合物經(jīng)與乙酸酐回流后得目標(biāo)化合物；其中R1，R2，R3和R4分別獨(dú)立選自氫、鹵素、-NO2、-NR5R6、或C1～C6的烷基中一種，且R1，R2，R3和R4中至少有一個(gè)為-NO2；X為Cl、Br或I；R5和R6分別獨(dú)立選自氫、C1～C6鏈狀烷基、5元或6元的環(huán)烷基、或5元或6元的雜環(huán)基中一種，所說(shuō)的5元或6元的雜環(huán)基中的雜原子是N或/和O。F2009100465421C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中R1,R2, R3和R4分別獨(dú)立選自氫H、鹵 素、-NO2、-NR5R6或C1 C6的烷基中一種，且R2和R3中至少有一個(gè)為-NO2、-NR5R6或鹵素。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中R5和R6分別獨(dú)立選自H、C1 C3鏈狀 烷基、或5元或6元的雜環(huán)基中一種，所說(shuō)的5元或6元的雜環(huán)基中的雜原子是N或/和0。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其中R5和R6分別獨(dú)立選自H、C1 C3鏈狀 烷基、哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基中一種。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，其中R1和R4為H，R2和R3分別獨(dú)立選自氫、 鹵素、-NO2或-NR5R6中一種，且R2和R3中至少有一個(gè)為-NO2、-NR5R6或鹵素；R5和R6分別獨(dú)立選自H或C1 C3鏈狀烷基中一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2，3-萘酐衍生物的制備方法。所說(shuō)制備方法的主要步驟是以鄰二甲苯衍生物為起始原料，依次經(jīng)鹵化反應(yīng)、Carlson反應(yīng)和縮合反應(yīng)(與乙酸酐回流)得目標(biāo)化合物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有制備2，3-萘酐衍生物的方法中存在的步驟繁瑣、且總產(chǎn)率低的缺陷。其具有合成路線簡(jiǎn)捷、各步反應(yīng)條件溫和及目標(biāo)產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/92GK101812042SQ20091004654
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2009年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月24日
發(fā)明者巴布, 徐玉芳, 錢旭紅 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)