專利名稱：一種新的卡巴拉汀制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于卡巴拉汀的制備方法技術領域。
背景技術：
重酒石酸卡巴拉汀是諾華公司開發(fā)的第二代選擇性作用于中樞的、可逆的、
長效非競爭性乙酰膽堿酯酶(AchE)和丁酰膽堿酯酶(BchE)抑制劑，其不僅可 用于治療輕、中度阿爾茨海默型癡呆(AD)，而且可用于治療輕、中度帕金森型 癡呆。對晚期重癥AD患者療效更顯著，是目前國際普遍認可，評價最高的阿爾 茨海默型癡呆癥狀改善類藥物。隨著全球人口老齡化的趨勢，老年癡呆患者也迅 速增多，該藥的市場巨大，然而由于該藥的生產(chǎn)成本較高而導致最終市場價格昂 貴，在經(jīng)濟上加重了因老年患者長期服用的負擔，所以尋找合適的、更優(yōu)化的合 成方法，降低生產(chǎn)成本，使其更適合在國內(nèi)生產(chǎn)，最終價格平民化，造福廣大老 年癡呆患者十分必要。
卡巴拉汀是重酒石酸卡巴拉汀的重要的中間體，其結構式如式(3)所示
其合成方法已有較多報道，主要分為兩種， 一種是通過合成外消旋的卡巴拉 汀后進行拆分得到卡巴拉汀或者拆分另一前中間體3- (l-氨乙基)苯酚(或l-(3-甲氧基苯基)乙基胺)后繼續(xù)制備卡巴拉汀，另一種是通過不對稱合成直接 制備卡巴拉汀，前者由原研廠研發(fā)，而后者是目前開發(fā)的主流方向。DE3805744報道通過D-DTTA對外銷旋的卡巴拉汀進行拆分獲得了卡巴拉汀。 GB2203040和W02005061446更詳盡地報道了用D-DTTA對外銷旋的卡巴拉汀
進行拆分獲得了卡巴拉汀的方法，但要獲得高純度的卡巴拉汀需要經(jīng)過多次結
晶，收率僅為4.4%。
W020060122417報道了用D ( + ) -10-樟腦磺酸拆分3- (1-氨乙基)苯酚后
進一步制備卡巴拉汀。
Bull.Chem.Soc.Jpn. ，66,3414-3418報道用(S)扁桃酸拆分1- (3-甲氧基
苯基)乙基胺后進一步制備卡巴拉??；通過拆分的方法雖然簡單易行，但損耗巨
大，收率低。
WO2007104359報道了通過鐿式路易斯酸不對稱合成出一個包括3- ((S) -l- ((S) -l-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的通式化合物，指 出該通式化合物可以用來制備卡巴拉汀，但沒有具體的合成路線和實施例。
常規(guī)后拆分路線
常規(guī)前拆分路線:<formula>formula see original document page 6</formula>

發(fā)明內(nèi)容
綜合比較上述文獻中各種卡巴拉汀制備方法的種種缺陷，本申請的發(fā)明人探 索出了一種新的不對稱合成制備卡巴拉汀的方法，反應路線如下所示-
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本發(fā)明的目的就是提供這種新的卡巴拉汀的制備方法，該方法操作簡單、產(chǎn) 品純度高，成本低、污染小，所需設備大眾化，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。 為達上述目的，本發(fā)明采取的具體技術方案如下 一種新的卡巴拉汀的制備方法，包括如下步驟 a、將式(1)化合物甲基化反應得到式(2)化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
b、將式(2)化合物催化氫化，脫除乙苯基得式(3)化合物(2) (3)
C、將式(3)化合物甲基化反應得到手性的卡巴拉汀式(4)
(3) (4)
上述的步驟a，甲基化反應時所用的試劑為多聚甲醛和甲酸，也可以選擇甲
醛溶液與甲酸。由于甲酸在此反應中可以同時做為溶劑使用，所以不需要使用其
它的溶劑也是可行的。反應溫度一般在40-12(TC，優(yōu)選90-100。C。
上述的步驟b，所用的催化劑可以是以下物質(zhì)的一種雷尼鎳、鈀碳、鉑碳、
鉑或鈀的金屬化物，最佳為鈀碳。反應溫度一般在30-15(TC，優(yōu)選60-70。C。該 步反應合適的壓力條件是2-50atm，由于在高壓環(huán)境下能加快反應速度，同時考 慮設備及安全性等因素，優(yōu)選在10-20atm。所用的溶劑為一般的常用有機溶劑， 如二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇或甲苯等，最佳為甲醇。
上述的步驟(c)，將得到的單甲基化的手性胺(3)再次甲基化反應得到手 性的卡巴拉汀。甲基化反應時所用的試劑為多聚甲醛和甲酸，也可以選擇甲醛溶 液與甲酸。由于甲酸在此反應中可以同時做為溶劑使用，所以不需要使用其它的 溶劑也是可行的。反應溫度一般在40-120°C，優(yōu)選90-100。C。
式(1)化合物為已知化合物，本申請的發(fā)明人同時也發(fā)現(xiàn)了該化合物一種 新的制備方法，與現(xiàn)有技術相比大大節(jié)約了成本。因此，本發(fā)明優(yōu)選的技術方案 是，式(1)化合物采用如下的方法制備將式(5)在鈦酸四異丙酯催化下與手性胺反應，然后催化氫化得到目標產(chǎn)
物式(1):
(5) (1)
催化氫化反應時在常壓或髙壓條件下都是可行的， 一般選擇在0-50atm的條 件下，優(yōu)選10-20atm。反應溫度30-150°C,優(yōu)選60-70°C。 本發(fā)明的有益效果
1、 本發(fā)明的合成路線避免了由于后拆分路線帶來的巨大損失，先成酯也避 免了前拆分路線后成酯帶來的羥基脫保護問題，減少了污染。
2、 所得的最終產(chǎn)品純度高，后處理簡單。
3、 本發(fā)明每一步反應收率均較高，原料易得，無需特殊設備，操作簡便， 污染較小，綜合成本低，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。
4、 其關鍵中間體3- ((S) -1- ((S) -1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基) 氨基甲酸酯的合成在鈦酸四異丙酯存在下獲得了高收率和高純度，鈦酸四異丙酯 的價格是現(xiàn)有技術中使用的醋酸鐿的十分之一，成本優(yōu)勢十分明顯。
具體實施例方式
實施例1: 3- ((S) -1- ((S) -l-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨 基甲酸酯(化合物l)的制備
向反應器中投入3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(式5) 10g (0.05mo1)，(S) -1-苯乙胺5. 5g (0. 05mol)，鈦酸四異丙酯19g (0. 07mol)和乙酸乙酯85ml 于30。C攪拌反應2小時，加入109&鈀碳0.5g，通氫，于65。C、 15atm下反應15 小時，TLC監(jiān)測化合物(5)反應完全，冷卻抽濾，向母液中加入1N氫氧化鈉液 100ml室溫攪拌1小時，抽濾，母液分層，水層用乙酸乙酯50mlX2次提取，合 并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水80mlX3次洗滌，無水硫酸鈉干燥后抽濾旋干得黃 色清液13. 5g，收率92%，純度98%。
實施例2: 3- ((S) -1-(甲基((S) -l-苯乙基)胺基)乙基)苯基乙基 (甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的制備
向反應器中投入化合物(1) 10g (0.03mol)，多聚甲醛1.8g (0.06mol)和 88呢甲酸5ml (0. llmol)加熱攪拌于95。C反應8小時，冷卻，于6(TC下旋干， 加入Km氫氧化鈉液30ml和乙酸乙酯30ml，室溫攪拌0. 5小時，分層，水層再 用乙酸乙酯30mlX2次提取，分層，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水50mlX2 次洗滌，無水硫酸鈉干燥后抽濾旋干得淡黃色清液9. 5g，收率91%。
實施例3: 3- ((S) -1-(甲基((S) -l-苯乙基)胺基)乙基)苯基乙基 (甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的制備
向反應器中投入化合物(1) 10g (0.03mol)，多聚甲醛1.8g (0.06mol)和 88%甲酸5ml (0. llmol)加熱攪拌于45。C反應42小時，于60。C下旋干，加入10% 氫氧化鈉液30ml和乙酸乙酯30ml，室溫攪拌0. 5小時，分層，水層再用乙酸乙 酯30mlX2次提取，分層，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水50mlX2次洗滌，無 水硫酸鈉干燥后抽濾旋干得淡黃色清液8. 6g，收率82%。
實施例4: (S) -3- (1-甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯 (化合物3)的制備向反應器中投入化合物(2) 9g (0. 03mol)和甲醇90ml，加入10%鈀碳0. 5g， 攪拌通氫，于65。C、 15atm下反應12小時，TLC監(jiān)測化合物(2)反應完全，冷 卻抽濾，母液于4(TC下旋干，加入10%碳酸鉀液90ml室溫攪拌1小時，用乙酸 乙酯50mlX4次提取，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水50mlX3次洗滌，無水硫 酸鈉干燥后抽濾旋干得黃色清液6g，收率97%。
實施例5 (S) -3- (l-甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯 (化合物3)的制備
向反應器中投入化合物(2) 9g C0.03mo1)和甲苯90ml，加入10%鈀碳lg， 攪拌通氫，于110。C下、2atm反應36小時，TLC監(jiān)測化合物(2)反應完全，冷 卻抽濾，母液加入到10%碳酸鉀液90ml中室溫攪拌1小時，用甲苯50mlX2次 提取，合并甲苯層，用飽和食鹽水50mlX3次洗滌，無水硫酸鈉干燥后抽濾旋干 得黃色清液5.7g,收率92%。
實施例6:卡巴拉汀(化合物4)的制備
向反應器中投入化合物(3) 5g (0.02mol)，多聚甲醛1. 2g (0.04mol)和 88%甲酸3.5ml (0.08mol)加熱攪拌于45。C反應42小時，冷卻，于60。C下旋干， 加入l(B氫氧化鈉液20ml和乙酸乙酯20ml，室溫攪拌0.5小時，分層，水層再 用乙酸乙酯20mlX2次提取，分層，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水20mlX2 次洗滌，無水硫酸鈉干燥后抽濾旋干得淡黃色清液3. 8g,收率72%。
實施例7:卡巴拉汀(化合物4)的制備
向反應器中投入化合物(3) 5g (0.02mol)，多聚甲醛1. 2g (0.04mol)和 88%甲酸3.5ml C0.08mo1)加熱攪拌于95。C反應8小時，冷卻，于60。C下旋干， 加入l(m氫氧化鈉液20ml和乙酸乙酯20ml，室溫攪拌0. 5小時，分層，水層再用乙酸乙酯20ml X 2次提取，分層，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水20ml X 2 次洗滌，無水硫酸鈉干燥后抽濾旋干得淡黃色清液5g，收率94%。
1權利要求
1. 一種新的卡巴拉汀的制備方法，包括如下步驟a、將式(1)化合物甲基化反應得到式(2)化合物b、將式(2)化合物催化氫化，脫除乙苯基得式(3)化合物c、將式(3)化合物甲基化得到式(4)
2. 如權利要求1所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟a所用的甲基化試劑為多聚甲醛和甲酸、甲醛溶液與甲酸。
3. 如權利要求1所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟a的反應 溫度為90-IOO'C。
4. 如權利要求1所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟b所用的 催化劑是以下物質(zhì)的一種雷尼鎳、鈀碳、鉑碳、鉑或鈀的金屬化物。
5. 如權利要求4所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟b所用的 催化劑是鈀碳。
6. 如權利要求1所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟b的反應溫度在60-70°C。
7. 如權利要求l所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟b反應的 壓力條件為10-20atm。
8. 如權利要求l所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟b使用的 溶劑為甲醇。
9. 如權利要求l所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟(c)所用 的甲基化試劑為多聚甲醛和甲酸、甲醛溶液和甲酸。
10. 如權利要求1所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于步驟(c)的反 應溫度為90-100°C。
11. 如權利要求1一10所述的任一新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于式(l)化合物是將式(5)在鈦酸四異丙酯催化下與手性胺反應，然后催化氫化得到 的(》 (i)
12. 如權利要求11所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于催化氫化反 應時的壓力為10-20atm。
13. 如權利要求11所述的新的卡巴拉汀的制備方法，其特征在于反應溫度為 60—70°C。
全文摘要
本發(fā)明屬于卡巴拉汀的制備方法技術領域。本發(fā)明所說的卡巴拉汀的制備方法，是將3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯甲基化反應，然后催化氫化，脫除乙苯基，最后再次甲基化得到卡巴拉汀。本發(fā)明的合成路線避免了由于后拆分路線帶來的巨大損失，先成酯也避免了前拆分路線后成酯帶來的羥基脫保護問題，減少了污染。所得的最終產(chǎn)品純度高，后處理簡單。本發(fā)明每一步反應收率均較高，原料易得，無需特殊設備，操作簡便，污染較小，綜合成本低，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C271/44GK101481333SQ200910046779
公開日2009年7月15日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權日2009年2月27日
發(fā)明者雄 俞, 沈裕輝, 強 王, 袁哲東 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院