專利名稱：一種2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及其一水合結(jié)晶物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及其一水合結(jié)晶物的合成方 法。屬于藥物合成化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
有機(jī)氟化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域有很廣泛的應(yīng)用。當(dāng)具有生理活性的有機(jī)化合物引 入氟原子后，其性質(zhì)會(huì)發(fā)生急劇的變化。從含氟有機(jī)化合物存在生理活性作用的 發(fā)現(xiàn)中，人們通過(guò)把氟原子引入到化合物的特定位置來(lái)發(fā)揮優(yōu)異的增效效果， 從而促進(jìn)氟醫(yī)藥、氟農(nóng)藥等各種生理活性藥物的生產(chǎn)。由于把氟原子引入到醫(yī)藥 品中藥效能增大，所以患者用藥時(shí)給藥量可減少，副作用也減輕，從而預(yù)期今后 含氟醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)將愈來(lái)愈受到關(guān)注，可用于制備藥品的含氟中間體的需求量也 將逐步增長(zhǎng)。
2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇是一種含氟吡啶類衍生物，屬于含氟有機(jī)化合物 中間體。該化合物中的羥基可以與多種不同羧酸類化合物形成酯，在藥物合成領(lǐng) 域有一定的應(yīng)用。2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇的合成方法在Sciences Chimiques， 1972， 275(23)， 1439-1442中己有報(bào)道。該方法以2-氟吡咬為起始 原料，以丁基鋰為堿，通過(guò)與丙酮的反應(yīng)生成產(chǎn)物2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇， 其反應(yīng)方程式為
<formula>formula see original document page 3</formula>由于使用丁基鋰為堿，反應(yīng)的化學(xué)選擇性較差，容易生成在吡啶環(huán)不同位置 取代的產(chǎn)物，用化學(xué)反應(yīng)方程式表示為
<formula>formula see original document page 4</formula>上述副產(chǎn)物的生成會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率降低，反應(yīng)的收率僅為30-40%。并且由 于副產(chǎn)物與主產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類似，對(duì)主產(chǎn)物的分離純化使用柱層析方法，該方法成本 較高，產(chǎn)物純度不高，且不易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋求一種高選擇性，高收率，低成本，純化方法簡(jiǎn)便的一步 法制備出2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇方法，本發(fā)明同時(shí)也提供一種制備高純度、便 于儲(chǔ)存的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物的方法。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明以正丁基胺鋰為堿，而正丁基胺鋰是以有機(jī)胺和正丁 基鋰制備得到的，本發(fā)明的正丁基胺鋰與現(xiàn)有技術(shù)的丁基鋰相比，反應(yīng)的化學(xué)選 擇性好，產(chǎn)率高，純化容易。以正丁基胺鋰為堿設(shè)計(jì)合成了能有效增大藥品的藥 效的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇，以及便于儲(chǔ)存的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合 結(jié)晶物。
其中，2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇的合成方法是，以2-氟吡啶、丙酮為原料， 以四氫呋喃或乙醚為溶劑，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)制備出2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。
2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物的合成方法是，以上述制得的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇為原料，在原料中加入石油醚或正己垸溶劑，再加入水，攪 拌，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)制備得到。
2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物結(jié)構(gòu)式
H20本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水 合結(jié)晶物的反應(yīng)方程式
R，H + ^"^^Li -
其中的R,R2NH為二異丙基胺、2， 2， 6， 6-四甲基哌啶、二乙基胺。
本發(fā)明的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及其一水合結(jié)晶物的具體合成步驟如下 第一歩，在N2氛圍下，將有機(jī)胺R,R2NH溶于四氫呋喃或乙醚中，攪拌下 降溫至-78 °C~ -55°C，加入正丁基鋰，在-78 °C~ -55°C下，攪拌1小時(shí)后將2-氟吡啶加入到反應(yīng)體系中，在-78 °C -55°C下攪拌4小時(shí)后將丙酮加入反應(yīng)體系 中，在-78。C -55。C下，攪拌0.5小時(shí)，然后，向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶 液以淬滅反應(yīng)，分液，向有機(jī)相中加入飽和氯化鈉溶液洗滌，分液，減壓旋蒸除 去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾(50~60Pa， 65。C 70。C)得到純產(chǎn)物 2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。
上述投料量摩爾比為有機(jī)胺正丁基鋰2-氟吡啶丙酮四氫呋喃或乙醚 =1: l:0.7 0.9: 0.8-1.2: 15~20。
第二步，以第一步得到的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇和水為原料，以石油醚或 正己烷為溶劑，攪拌下將2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇和水加入溶劑中，冷卻至0°C，攪拌0.5小時(shí)，抽濾得2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物，第二步的投料的 摩爾比為2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇水石油醚或正己烷=1: 1~ 1.2: 15~20。
有機(jī)胺包括二異丙基胺、2， 2， 6, 6-四甲基哌啶或二乙基胺。
本發(fā)明有益的效果是
1. 由于本發(fā)明以正丁基胺鋰為堿，而正丁基胺鋰是以有機(jī)胺和正丁基鋰制 備得到的，因此，與現(xiàn)有技術(shù)的以丁基鋰為堿相比，本發(fā)明的選擇性好，產(chǎn)率高， 純化容易。
2. 由于本發(fā)明以正丁基胺鋰為堿，能夠一歩反應(yīng)合成2-(2-氟吡啶-3-基兩-2-醇，通過(guò)對(duì)反應(yīng)的化學(xué)選擇性的控制避免了副產(chǎn)物的生成，反應(yīng)收率達(dá)到 65-75%，通過(guò)減壓蒸餾純化得到產(chǎn)物，該方法具有高選擇性，高收率，低成本， 純化方法簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)。
3. 本發(fā)明的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇與水反應(yīng)生成的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物為白色晶體，純度99.8%以上，具有高純度、便于儲(chǔ)存等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一歩敘述。
實(shí)施例1
在N2氛圍下，將二異丙基胺(0.688md)，溶于四氫呋喃或乙醚(625mL)， 降溫至-78~-55°C，將正丁基鋰的正己烷溶液(2.5mol/L) (0.688mol)加入到反 應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌1小時(shí)，將2-氟吡啶(0.625mo1) 加入到反應(yīng)體系中，控制溫度范圍在-78~ -55°C范圍內(nèi)，攪拌4小時(shí)后將丙酮 (0.860mol)加入反應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌0.5小時(shí)， 然后，向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液(300mL)以淬滅反應(yīng)，分液，向有機(jī) 相中加入飽和氯化鈉(300mL)溶液洗滌，分液，減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾(50~60Pa， 65~70°C)得到純產(chǎn)品2-(2-氟吡啶-3-基)丙 陽(yáng)2-醇。產(chǎn)率為70%。
實(shí)施例2
在N2氛圍下，將二異丙基胺(0.938mol)，溶于四氫呋喃或乙醚(625mL)，基鋰的正己烷溶液(2.5mol/L) (0.938mol)加入到反
應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌1小時(shí)，將2-氟吡啶(0.625mo1)
加入到反應(yīng)體系中，控制溫度范圍在-78 ~ -55°(3范圍內(nèi)，攪拌4小時(shí)后將丙酮
(0.860mol)加入反應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌0.5小時(shí)，
然后，向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液(300mL)以淬滅反應(yīng)，分液，向有機(jī)
相中加入飽和氯化鈉G00mL)溶液洗滌，分液，減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)
物，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾(50~60Pa， 65~70°C)得到純產(chǎn)品2-(2-氟吡啶-3-基)丙 -2-醇。產(chǎn)率為75%。
實(shí)施例3
在N2氛圍下，將二乙基胺(0.688mol)，溶于四氫呋喃或乙醚(625mL)， 降溫至-78 -55。C，將正丁基鋰的正己烷溶液(2.5mol/L) (0.688mol)加入到反 應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌1小時(shí)，將2-氟吡啶(0.625mo1) 加入到反應(yīng)體系中，控制溫度范圍在-78 ~ -55°(:范圍內(nèi)，攪拌4小時(shí)后將丙酮 (0.860mol)加入反應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌0.5小時(shí)， 然后，向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液(300mL)以淬滅反應(yīng)，分液，向有機(jī) 相中加入飽和氯化鈉(300mL)溶液洗滌，分液，減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾(50~ 60Pa， 65~ 70°C)得到純產(chǎn)品2-(2-氟吡啶-3-基)丙 -2-醇。產(chǎn)率為65%。
實(shí)施例4
在N2氛圍下，將2， 2， 6， 6-四甲基哌啶(0.688moD，溶于四氫呋喃或乙 醚(625mL)，降溫至-78 -55。C，將正丁基鋰的正己烷溶液(2.5mol/L) (0.688mol) 加入到反應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌l小時(shí)，將2-氟吡啶 (0.625mol)加入到反應(yīng)體系中，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪拌4小 時(shí)后將丙酮(0.860mol)加入反應(yīng)體系，控制溫度范圍在-78 -55。C范圍內(nèi)，攪 拌0.5小時(shí)，然后，向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液G00mL)以淬滅反應(yīng)， 分液，向有機(jī)相中加入飽和氯化鈉G00mL)溶液洗滌，分液，減壓旋蒸除去溶 劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾(50~ 60Pa， 65~ 70°C)得到純產(chǎn)品2陽(yáng)(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。產(chǎn)率為86%。
7實(shí)施例5
將實(shí)施例1，或2，或3或4制得的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(0.592mol) 和水(0.592mol)加入石油醚或正己烷(lOOmL)中，冷卻至0度，攪拌0.5小 時(shí)，抽濾，得2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物。產(chǎn)率為95%，產(chǎn)物純度大 于99.8%。
2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物為白色晶體，含水量為10.4%,易溶 于四氫呋喃、丙酮、乙醇、甲醇等有機(jī)溶劑中。產(chǎn)物在80 100。C下會(huì)逐漸失去 結(jié)晶水轉(zhuǎn)變?yōu)?-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。
iH-NMR (CDC13， 400MHz， Sppm) 8.11-8.06 (2H， m)， 7.21-7.17 (1H， m)， 3.20 (1H， s)， 1.65 (6H， s);
13C-NMR(CDC13， 400MHz， Sppm) 145.38， 137.62， 130.74， 121.49， 77.16， 70.50， 29.67。
8
權(quán)利要求
1. 一種2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及其一水合結(jié)晶物的合成方法，其特征在于第一步，在N2氛圍下，將有機(jī)胺加入四氫呋喃或乙醚中，攪拌下降溫至-78～-55℃，加入正丁基鋰，在-78℃～-55℃下，攪拌1小時(shí)后將2-氟吡啶加入到反應(yīng)體系中，在-78℃～-55℃范圍內(nèi)，攪拌4小時(shí)后將丙酮加入反應(yīng)體系，在-78℃～-55℃下，攪拌0.5小時(shí)，然后，向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液以淬滅反應(yīng)，分液，向有機(jī)相中加入飽和氯化鈉溶液洗滌，分液，減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)50～60Pa，65℃～70℃減壓蒸餾得到純產(chǎn)物2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇；上述投料量的摩爾比為有機(jī)胺∶正丁基鋰∶2-氟吡啶∶丙酮∶四氫呋喃或乙醚＝1∶1∶0.7～0.9∶0.8～1.2∶15～20；第二步，以第一步得到的2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇和水為原料，以石油醚或正己烷為溶劑，攪拌下將水和2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇加入溶劑中，冷卻至0℃，攪拌0.5小時(shí)，抽濾得2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇的一水合結(jié)晶物；上述第二步投料量的摩爾比為2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇∶水∶石油醚或正己烷＝1∶1～1.2∶15～20。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及其一水合結(jié)晶物 的合成方法，其特征在于，有機(jī)胺是二異丙基胺，或2， 2， 6， 6-四甲基哌啶， 或二乙基胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇及其一水合結(jié)晶物的合成方法。以2-氟吡啶、丙酮為原料，有機(jī)胺和正丁基鋰制備的正丁基胺鋰為堿，四氫呋喃或乙醚為溶劑，一步反應(yīng)后滴加飽和氯化銨水溶液用以淬滅反應(yīng)，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓旋蒸除去溶劑，得粗產(chǎn)物；減壓蒸餾提純得產(chǎn)物，將產(chǎn)物溶解在石油醚或正己烷中，攪拌下加入水，抽濾得2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇的一水合結(jié)晶物。上述投料量摩爾比為有機(jī)胺∶正丁基鋰∶2-氟吡啶∶丙酮∶四氫呋喃或乙醚＝1∶1∶0.7～0.9∶0.8～1.2∶15～20；2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇∶水∶石油醚或正己烷＝1∶1～1.2∶15～20；本發(fā)明具有高選擇性，高收率，低成本，純化方法簡(jiǎn)便，2-(2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇一水合結(jié)晶物純度高，便于儲(chǔ)存，用于制備藥品可有效增大藥效。
文檔編號(hào)C07D213/61GK101503390SQ20091004761
公開(kāi)日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2009年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日
發(fā)明者銘 厲, 史滔達(dá), 楊琍蘋, 胡文浩, 郭震球 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)