專(zhuān)利名稱(chēng)：普拉格雷中間體的合成方法及合成普拉格雷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備工藝，更具 體地，本發(fā)明涉及一種普拉格雷中間體的合成方法，以及由此中間體 合成普拉格雷的方法。
背景技術(shù)：
普拉格雷(pmsugrel)是由禮來(lái)及其合作伙伴第一制藥三共公 司共同開(kāi)發(fā)的口服抗血小板藥，目前己獲得FDA的優(yōu)先審批權(quán)。普拉 格雷是一種口服的血小板抑制劑，屬抗凝血藥物。本品最初開(kāi)發(fā)用于 需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，包括需要 進(jìn)行支架置入術(shù)的患者。如果獲得批準(zhǔn)，本品在美國(guó)的商品名為 Efient。
現(xiàn)有技術(shù)中已有的普拉格雷的合成路線(xiàn)主要是三共公司的原始 合成路線(xiàn)，以鄰氟溴芐為起始原料，將其制成格式試劑后與環(huán)丙腈縮 合得到卜環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后將其a位溴代，再與2-
噻吩酮并哌啶發(fā)生取代反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)乙?；蟮玫狡绽窭?。 該路線(xiàn)比較簡(jiǎn)潔，但關(guān)鍵的取代連接兩個(gè)片段的產(chǎn)率過(guò)低(32%)導(dǎo) 致反應(yīng)效率大大降低，從而合成成本太高。合成路線(xiàn)l:
6 普拉格雷(prasugrel)
普拉格雷中間體I-環(huán)丙基-2- (6， 7_二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶 -5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮的結(jié)構(gòu)式如下
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種普拉格雷中間體l-環(huán) 丙基-2- (6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氟苯基)乙
酮的制備方法。
本發(fā)明所要解決的又一技術(shù)問(wèn)題還在于提供由上述的普拉格雷 中間體合成普拉格雷的方法。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采取的技術(shù)方案是 一種普拉格雷中 間體的制備方法，由2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(化合物4) 和2-噻吩乙胺(化合物7)在堿的作用下縮合得1-環(huán)丙基-2-(2-氟
5苯基)-2-(2-(噻吩-2-基)乙胺)乙酮(化合物8)，然后與甲醛反應(yīng)后， 用質(zhì)子酸關(guān)環(huán)后得到中間體1-環(huán)丙基-2_(6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮(即化合物9)，反應(yīng)式為
<formula>formula see original document page 6</formula>
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙 酮與2-噻吩乙胺的摩爾比為1: 1 10。
具體的，摩爾比可以為l: 1， 1.5, 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6.5， 7， 7.5， 8， 8.5， 9， 9.5或10。
在上述方案的基礎(chǔ)上，2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和2-噻吩乙胺的縮合條件為在pH8 14的堿性條件下保溫于10 60°C 反應(yīng)。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的堿為有機(jī)叔胺堿或堿土金屬碳酸 鹽；所述的質(zhì)子酸為硫酸或鹽酸或磷酸。
在上述方案的基礎(chǔ)上，提供一種具體的普拉格雷中間體的制備方 法，以2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和2-噻吩乙胺為縮合原料， 以二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，pH8 14的堿性條件下于 10°C 60°C (優(yōu)選30°C 60°C)反應(yīng)1 36小時(shí)；當(dāng)反應(yīng)液冷卻至 -10。C l(rC后，加入甲醛，攪拌1 24小時(shí)，然后用質(zhì)子酸調(diào)節(jié)至 PH1 4后繼續(xù)反應(yīng)0. 5 12小時(shí)，得到中間體1-環(huán)丙基-2-(6， 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮。
更進(jìn)一步的，在所述普拉格雷中間體的制備方法中，反應(yīng)中所述 的堿為有機(jī)叔胺堿或堿土金屬碳酸鹽；反應(yīng)中所述的質(zhì)子酸為硫酸、 鹽酸或磷酸。
針對(duì)上述普拉格雷中間體合成普拉格雷的方法，將所述的中間體 l-環(huán)丙基-2- (6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c] 口比啶-5 (4H)-基)-2- (2-氟苯基) 乙酮氧化后，再與乙酸酐酯化得到普拉格雷，反應(yīng)式為
普拉格雷(prasugrel)
在所述合成普拉格雷的方法中，以2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基) 乙酮和2-噻吩乙胺為縮合原料，以二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺為 溶劑，pH8 14的堿性條件下于10。C 60。C (優(yōu)選30。C 60。C)反 應(yīng)1 36小時(shí)；當(dāng)反應(yīng)液冷卻至-1(TC 10。C后，加入甲醛，攪拌1 24小時(shí)，然后用質(zhì)子酸調(diào)節(jié)至pHl 4后繼續(xù)反應(yīng)0.5 12小時(shí)，得 到中間體1-環(huán)丙基-2- (6， 7- 二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮。
更進(jìn)一步的，在合成普拉格雷的方法中，反應(yīng)中所述的堿為有機(jī) 叔胺堿或堿土金屬碳酸鹽；反應(yīng)中所述的質(zhì)子酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明在原有合成路線(xiàn)1的基礎(chǔ)上進(jìn)行了創(chuàng)新，所述的堿可以是 有機(jī)叔胺堿或堿土金屬碳酸鹽，減少了原路線(xiàn)1中制備化合物5時(shí)需 要上保護(hù)基和脫保護(hù)基的兩步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了步驟，提高了收率；
本發(fā)明的中間體為合成普拉格雷的核心中間體，通過(guò)對(duì)該中間體
進(jìn)行氧化反應(yīng)得到化合物6，再進(jìn)一步酯化后就可以得到普拉格雷，
而且操作方便，用本發(fā)明的中間體進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以更方便地得到
5-[2-環(huán)丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5, 6， 7， 7a-四氫-4H-噻 吩并[3， 2-c]吡啶-2-酮(6)，反應(yīng)中所述的堿為有機(jī)叔胺堿或堿土金 屬碳酸鹽。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并非限定本發(fā)明的范圍。
第一步1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-(2-(噻吩-2-基)乙胺)乙酮的合
成，反應(yīng)式為:
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將2-噻吩乙胺(2.3g， 18. lramol)溶于80ml二氯甲烷中，加入 碳酸鉀(2. 5g, 18. l畫(huà)l)，在N2保護(hù)下慢慢滴加2-溴-l-環(huán)丙基 -2-(2-氟苯基)乙酮(3.82g， 14.8mmo1)的二氯甲烷溶液，滴加完畢， 回流反應(yīng)6 h，冷卻后，用水(50mlX3)洗滌，分出有機(jī)層，用無(wú) 水硫酸鈉干燥、抽濾、減壓蒸干溶劑，柱層析分離后得到3.14g淺 黃色液體，產(chǎn)率73%。
8力醒(400 MHz， CDC13) 5 : 0.72-1.08 (4H， m), 1.87 (1H， m)，2.75 (1H， m)， 2.85 (1H， m)， 3.00 (2H， m) ， 4.95 (1H， s), 6.79-7.30(7H， m). ESI (m/z) : 304 (M+H) +
第二步1-環(huán)丙基-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-
基)-2-(2-氟苯基)乙酮的合成，反應(yīng)式為:
8 9
將l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)-2-(2-(噻吩-2-基)乙胺)乙酮(6.0g， 19.8麗o1)溶于50ml甲醇中，攪拌下冷至-4。C。勻速緩慢38%的甲醛溶液40.6g。滴加完畢后室溫下攪拌反應(yīng)4h。 TLC跟蹤至原料消失。旋蒸除去甲醇，剩余物用二氯甲烷溶解，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓除去溶劑，得一棕黃色油狀物，然后用DMF (60ml)溶解后，加入2ml的濃鹽酸，TLC跟蹤至原料消失。停止反應(yīng)，減壓濃縮溶劑至1/4左右，冷卻，抽濾，濾餅用二氯甲垸洗滌后烘干，得4.7g淺黃色固體，產(chǎn)率75%。
'H麗R (400 MHz， CDCU 5 : 0.86 (2H, m), 1.00-1.08 (2H， m)，2.29 (1H， m)， 2.77, 2.90 (2H， m), 2.92 (2H， s), 3.57-3.68 (2H，m)， 4.84 (1H， s), 6.67 (1H， d), 7.05 (1H, d) ， 7.09-7.51 (4H，m)。
第三步5-[2-環(huán)丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5， 6, 7， 7a-四氫-朋-噻吩并[3， 2-c]吡啶-2-酮的合成，反應(yīng)式為將1-環(huán)丙基-2- (6， 7- 二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H) -基)-2-(2-氟苯基)乙酮(0. lg， 0.32咖。1)溶于20ml的甲醇中，加ACuS04'5H20 (0. 12 g， 0.48畫(huà)1)， 1N的硫酸(0.8ml， 0.8畫(huà)1)，冷卻至Ot:，滴加30。/。的雙氧水(0. 22g， 6. 4匪o1)，升至室溫后，攪拌反應(yīng)24h， TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。24h后原料反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑，柱層析分離后得到80 mg淺黃色液體，產(chǎn)率75%。
^麗R (400 MHz， CDC13) S :0. 82-0. 90 (2H， m) ， 1. 04—1. 06 (2H，m)， 1.87-1.96 (1H， m), 2.09-2.11 (1H， ra), 2.32-2.53 (2H， m)，2.84—3.09 (2H， m) ， 3.90—4.11 (2H， m) ， 4.85—4.89 (1H， m)， 5.30(1H， s), 6.03-6.05 (1H， ra)， 7.14-7.38 (4H， m).第四步經(jīng)乙酸酐酯化得到普拉格雷。
權(quán)利要求
1、一種普拉格雷中間體的合成方法，由2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和2-噻吩乙胺在堿的作用下縮合，然后與甲醛反應(yīng)后，用質(zhì)子酸關(guān)環(huán)后得到中間體1-環(huán)丙基-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮，反應(yīng)式為
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征在于所述的2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮與2-噻吩乙胺的摩爾比為1: 1 10。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征 在于2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和2-噻吩乙胺的縮合條件 為在pH8 14的堿性條件下保溫于10 60。C反應(yīng)。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征在于: 所述的堿為有機(jī)叔胺堿或堿土金屬碳酸鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸為硫酸或鹽酸或磷酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征 在于以2-溴-l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和2-噻吩乙胺為縮合原 料，以二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，pH8 14的堿性條件下于10。C 6(TC反應(yīng)1 36小時(shí)；當(dāng)反應(yīng)液冷卻至-l(TC l(TC后，加 入甲醛，攪拌1 24小時(shí)，然后用質(zhì)子酸調(diào)節(jié)至pHl 4后繼續(xù)反應(yīng) 0. 5 12小時(shí)，得到中間體1-環(huán)丙基-2-(6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡 啶-5 (4H)-基)-2- (2-氟苯基)乙酮。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征在于: 所述的堿為有機(jī)叔胺堿或堿土金屬碳酸鹽。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體的制備方法，其特征在于.-所述的質(zhì)子酸為硫酸或鹽酸或磷酸。
9、 利用權(quán)利要求1至8之一所述的普拉格雷中間體合成普拉格雷的 方法，將所述的中間體l-環(huán)丙基-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶 -5(犯)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮氧化后，再與乙酸酐酯化得到普拉格
全文摘要
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種普拉格雷中間體的合成方法及合成普拉格雷的方法，普拉格雷中間體的合成方法，由2-溴-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和2-噻吩乙胺在堿的作用下縮合，然后與甲醛反應(yīng)后，用質(zhì)子酸關(guān)環(huán)后得到中間體1-環(huán)丙基-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮。用上述中間體合成普拉格雷的方法，將所述的中間體1-環(huán)丙基-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮氧化后，再與乙酸酐酯化得到普拉格雷。應(yīng)用本發(fā)明的方法進(jìn)行普拉格雷的合成，獲得的產(chǎn)物收率高，并且操作步驟簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101531667SQ20091004945
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者張芳江, 朱高軍, 濤 薛, 黃艷珍 申請(qǐng)人:上海立科藥物化學(xué)有限公司