專利名稱：一種制備光學(xué)活性的軸手性聯(lián)芳香類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備光學(xué)活性軸手性聯(lián)芳香類化合物的方法。
技術(shù)背景含有手征軸的聯(lián)芳香類化合物，由于其既可以作為手性配體廣泛地應(yīng)用到不 對稱反應(yīng)之中，又是許多具有重要生理活性的天然產(chǎn)物的重要組成部分，因此長 期以來都是有機(jī)化學(xué)家研究的重點(diǎn)之一。聯(lián)芳基類化合物的手征軸廣泛地存在于 各種不同類型、不同生理活性、不同生物合成源的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，如香豆素、 黃酮體、鞣質(zhì)、木質(zhì)體和生物堿等((a) Torssell, K.G. B. C/ e/m's^7， Wiley, Chichester 1983; (b) Minitto, P.歷asy"^ e57'51 o/ Atowra/尸rot/w加,Ellis Horwood, Chichester 1981; (c) Thomson, R.H. 7T e C7 e油frj 0/ iV /Mr"Z /VWwc", 1985; (d) Cordell, G. A. /"的血"/ow to爿/Aw/o魄J^poacA, Wiely, New York 1981.)。很多天然的含有手征軸的聯(lián)芳香類化合物都有生理活性，如(+) Talaroderxine A具有抗菌活性(Suzuki， K.; Nozawa, K.; Nakajima, S.; Udagawa, S. L.; Kawai, K. I. Sw〃. 1992, W， 1116.); (-)-Steganone具有阻止微管蛋白的聚合作用(Monovich, L. G; Huerou， Y. L.; Ronn, M.; Molander， G. A. /爿附. C&m. Soc 2000， "2， 52.); Michellamine B被發(fā)現(xiàn)具有抗HIV活性(Manfredi， K. P.; Blunt, J. W.; Car謹(jǐn)na, J. H.; Mcmahon， J. B.; P咖ell， L. K.;Gragg， G M.; Boyd， M. R. J Med CT em. 1991,34,3402.);而Vancomycin是被認(rèn)為其抗菌活性的某些方面 超過了青霉素(Penicillin) ((a). Nagarajan， R. G7yco; e/ "cfe爿"〃6/oric^， Marcel Dekker, New York, 1994. (b). Williams, D. H.; Bardsley， B. CAe附./"f. ￡d1999， 3& 1173.)，5而很多非天然的含有手征軸的聯(lián)芳香類化合物作為手性配體則被廣泛地運(yùn) 用于各種不同類型的不對稱反應(yīng)中，獲得了較好的不對稱誘導(dǎo)效果，例如BINAP 已經(jīng)廣泛地應(yīng)用到不對稱氫化反應(yīng)中((a). Ohta, T.; Takaya, H.;Kitamura， M.;Nagai， K.; Noyori, R. JOrg. Oze肌1987, 52， 3174.; (b). Takaya, H.; OhtA T.; Masgima, K.; Noyori, R.尸wwcL4/ ; /. C/ em. 19卯，62， 1135.等)；BINOL及其衍生物也已普遍地 應(yīng)用到諸多不對稱有機(jī)反應(yīng)中，取得了優(yōu)秀的不對稱誘導(dǎo)效果(Mikami, K.; Matsukawa， S. / X附.Oze附.Soc. 1993, 7", 7039.等)。正是由于天然和非天然的含有手征軸的聯(lián)芳香類化合物具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和 有趣的性質(zhì)，這類化合物的合成研究一直是有機(jī)化學(xué)的熱點(diǎn)之一。關(guān)于手征軸的 構(gòu)建至今已經(jīng)發(fā)展了各種不同的方法，其中主要以手性拆分和不對稱合成等方法 為主。通過拆分(Kozlowski， M. C.; Dugan, E. C.; DiVirgilio, E. S.; Maksimenka, K.; Bringmam， G. A/v. Cato/. 2007, "9, 583.)來獲得手征軸的方法從發(fā)展以來一直沿用至今，最經(jīng)典的例子之一就是運(yùn)用金雞納堿的衍生物來拆分 BINOL(Wang， Y.; Sun， J.; Ding, K.-L. 7^m/2eJra" 2000, 56， 4447)。利用輔基誘導(dǎo) 的不對稱偶聯(lián)方法雖然也取得了較好的結(jié)果((a). Miyano, S.; Tobina， M.; Nawa, M.; Sato, S.; Hashimoto, H. ■/ C/zew. Soc. C/ze;n. Co附www 1980, 2《1233; (b).oh oh oHO HOOH OH O (+)- Talaroderxine AOH MeMe OH Michellamine B6Nelson, T. D.; Meyers, A. I. refra/zedraw Ze". 1994, 35, 3259; (c).Rawal， V. H.; Florjancic, A. S.; Singh, S. P. T^ra/zec/ra"1994, 35, 8985; (d). Lipshutz, B. H.; Siegmann， K.; Garcia, E. 爿附.CTze肌1991, i", 8161; (e). Lipshutz, B. H.; Kayser, F.; Liu， Z.-P. Jwgew. O e肌，/加.￡d 1994, 33, 1842.)，但催化不對稱偶聯(lián)反 應(yīng)帶來了很大的便捷((a). Hayashi, T.; Hayashizaki, K.; Kiyoi, T.; Ito， Y. / Jm. C/ie附.Soc. 1988, 7"， 8153; (b). Yin, J,J.; Buchwald， S. L. 乂 乂w. C/zew. 2000, 722,12051.)。不對稱催化反應(yīng)是最高效、最經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法，然而，目前發(fā)展 的方法相對還不是很成熟，不能實(shí)現(xiàn)高位阻底物的不對稱自偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)體系 不夠簡單實(shí)用等問題。因此開發(fā)更具原子經(jīng)濟(jì)性，簡單，實(shí)用的方法將是有意義的工作。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制備光學(xué)活性的軸手性聯(lián)芳香類化合物的方法。該 方法是利用手性單齒亞磷酰胺配體與鎳(Ni)配合物催化的不對稱UUmann-type偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，利用不同構(gòu)型的手性配體，可以得到不同構(gòu)型的軸手性聯(lián)芳香類化 合物。本發(fā)明中所涉及的軸手性聯(lián)芳香類化合物，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，經(jīng)過初步活性測定 表明它們中的一部分具有較好的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，有可能被用于制備 治療肝炎等疾病的藥物。本發(fā)明的合成方法可以由下述典型反應(yīng)式表示:其中，R!為C卜8的垸氧基、C卜8的垸基、苯基、萘基、N02、 COOMe或者OR5;R2或/和R3為氫、C卜u)的烴基、C卜8的烷氧基、N02、 COOMe或OR5; R2 和113還可以是一OCH20—(環(huán)二氧丙基)、或者-CH-CH-CH-CH-;R4為氫、C卜H)的烴基、C卜8的烷氧基、苯基、N02、 COOMe或OR5;RS為H， d H)的烴基、C卜H)的?；?、苯甲?；?、芐基或者Z取代的苯基;z為氫或鹵素。本發(fā)明的方法中利用的手性單齒亞磷酰胺配體具有如下結(jié)構(gòu)式其中，RS為氫、鹵素、C卜8垸基、C卜5烷氧基或芐氧基；R"為C卜5烷基取代胺、苯基取代的胺、嗎啡啉、硫代嗎啡啉、酚噻嗪、C卜5垸基取代的哌嗪、苯基取代的哌嗪、吡啶取代的哌嗪、嘧啶取代的哌嗪或者Z取代的芳基哌嗪；Z為氫，鹵素，C卜5垸氧基或聯(lián)萘磷酸酯。該方法中的手性單齒亞磷酰胺配體的典型化合物的結(jié)構(gòu)式如下(S)-7 、 (S,/ )-8 、 (S)-9 、 (S)-10(S>-14 、 (S)-15 、 (S)-16本發(fā)明的方法中，用分子式為R卜R2、 R3或R4取代的鄰鹵苯甲醛類化合物 作為底物，反應(yīng)濃度為0.04-2.0 mol/L，與底物相比，采用0.01-0.1當(dāng)量二價(jià)或 零價(jià)的鎳化合物和手性單膦配體作為催化劑，外加O.l-l當(dāng)量的四垸基鹵化銨， 在極性有機(jī)溶劑中和1.5~4當(dāng)量的Zn存在下，在室溫至80 'C(推薦45'C)的溫度 下，反應(yīng)3到6小時(shí)，以大于60 %的收率，55 %~67 %的ee值(重結(jié)晶后為90~98 %ee)得到軸手性聯(lián)芳香類化合物。上述的反應(yīng)中，所述的二價(jià)或零價(jià)的鎳化合物可以是二 (三苯基膦)二鹵化 鎳(NiX2(PPh3)2)或者四(三苯基膦)鎳(Ni(PPh3)4)等，其中X為鹵素碘、 溴或氯。四烷基鹵化銨的添加能夠比較有效地穩(wěn)定活性鎳絡(luò)合物中間體，促進(jìn)反應(yīng)的 進(jìn)行。添加0.5當(dāng)量的四垸基鹵化銨，能較為明顯地加快反應(yīng)。所述的四垸基鹵 化銨可以是四丁基碘化銨(TBAB)、四乙基碘化銨(TEAB)、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨或者十六垸基三甲基溴化銨(CTAB)。
反應(yīng)所采用的溶劑可以為極性溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲 基乙酰胺(DMA)、乙二醇二甲醚(DME)、 二甲亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺 (HMAP)、四氫呋喃(THF)或者N-甲基吡咯垸酮(NMP)等。
本發(fā)明的具體的代表性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表如下:
<formula>formula see original document page 10</formula>本發(fā)明的方法通過一步非常高效的不對稱Ullmann-type偶聯(lián)反應(yīng)，能夠以較 好的選擇性和產(chǎn)率制備得到軸手性聯(lián)芳香類化合物，同時(shí)利用該類產(chǎn)物的特性， 通過簡單的一次重結(jié)晶就可以得到高光學(xué)純度的聯(lián)芳香類化合物。反應(yīng)比較簡 單，適用性比較好，原子經(jīng)濟(jì)性高。而且，本發(fā)明中所涉及的軸手性聯(lián)芳香類化 合物經(jīng)過活性測定表明它們中的一部分具有較好的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用， 有可能被用于制備治療IBfe等疾病的藥物。
具體實(shí)施方法
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例12a的合成
干燥的l(MOOO毫升(ml)反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入NiCl2(PPh3)2(0.02~20 mmol),手性單齒亞磷酰胺配體(0.02 20 mmol)，活化的鋅粉(0.4 400 mmol)， Bu4NI (0.1-100 mmol)，抽換氣兩次后，加入0.5~500 mL無水DMA，室溫?cái)嚢?10min，再加入溶于0.5 500mL無水DMA的底物3， 4， 5-三甲氧基2-溴苯甲醛 (0.2 200rnrno1)，在氬氣保護(hù)， 一定溫度下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，然后冷卻至室溫， 硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌濾渣三次(3x 15mL)，水洗有機(jī)相(3x 20 mL)，盡量 除去DMA，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，快速硅膠柱層析 純化得偶聯(lián)產(chǎn)物2a，產(chǎn)率和ee值參見表l(負(fù)值表示產(chǎn)物構(gòu)型相反)。
OMe OMe
OMe OMe
Entry 手性配體產(chǎn)率(％) 產(chǎn)物的ee(M)
1(5)-34822
2(5)-46437
3(5)-54030
4(及)-639-11
(5)誦74639
6(&及)國84620
7(5)-96235
8(5)隱103043
96767
10(S)-125854
11(S)-136766
12(5)隱"6155
13(。-156258
1114(5)-164658
15(5)隱175856
16(5)-185144
17(5)隱195960
18(5)隱205255
19(5)誦215915
20,-226051
21(及，5)-2355-23
22(&5)-244667
23(&5)隱253820
24(5)-265630
25(5>276537
260S)隱285232
實(shí)施例2
2a的合成
干燥的10-1000毫升反應(yīng)瓶中通入高純氬氣，加入NiCl2(PPh3)2(0.02~20 mmol)，手性單齒亞磷酰胺配體(5)-11 (0.02-20 mmol)，活化的鋅粉(0.4 400 mmol)， Bu4NI (0.1-100 mmol)，抽換氣兩次后，加入0.5-500 mL無水DMA，室 溫?cái)嚢?0min，再加入溶于0.5~500mL無水DMA的底物3， 4， 5-三甲氧基2-溴苯甲醛(0.2 200mmo1)，在氬氣保護(hù)， 一定溫度下攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，然后冷 卻至室溫，硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌濾渣三次(3x 15mL)，水洗有機(jī)相(3x 20 mL)，盡量除去DMA，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，快速硅 膠柱層析純化，得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物2a，產(chǎn)率67%， ee值為67%。
2a:畫R (300 MHz, CDC13): S (ppm) 9.58(s, 2H, CHO), 7.40(s, 2H， Ph-H), 4.00(s, 6H, OCH3), 3.98 (s, 6H， OCH3), 3.62(s: 6H, OCH3); 13C NMR (300MHz， CDC13) S (ppm) 190.19， 153.82, 151.53， 147.20,130.38,124.34,105.57, 61.09, 60.69， 56.12; ESI-MS(m/z):391([M+H]+),413([M+Na]+);元素分析計(jì)算值(EA: calcd for )C20H22O8: C, 61.53; H， 5.68.實(shí)測值(Found) : C, 61.23; H, 5.65; HPLC:手性AD-H柱(ChiralcelAD-H), hexane 〃PrOH = 80:20,流速(flow rate) =0.7 mL/min,領(lǐng)!l定(detected at ) 254 nm， ,ri = 9.7 min (minor),= 22.6 min (major).
實(shí)施例3
2b的合成
操作同實(shí)施例2，產(chǎn)率55%， ee58%。
Me0N^! 2b: 1h nmr (300 MHz， CDC13) S (ppm) 9.56 (s， 2H， CHO)，
ACHO 7.85 (d， /= 8.4 Hz， 2H， Ph), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H， Ph)， 4.01 (s， 'CH0 6H, OCH3)， 3.61 (s， 6H， OCH3); ESI-MS (m/z): 331 ([M+H]+); MeC)ZHPLC: Chiralcel AD-H, hexane / 'PrOH = 70: 30， flow rate = 0.7 mL/min, detected at 254 nm, ,ri = 11.4 min (minor),= 15.5 min (major).
實(shí)施例4
2c的合成
操作同實(shí)施例3，轉(zhuǎn)化率80%，產(chǎn)率65%， ee44%。
9Me 2c:丄H NMR (300 MHz, CDC13) S (ppm) 9.64 (s, 2H， CHO)， 7.16
(d, J= 2.1 Hz， 2H, Ph), 6.77 (d， /= 8.7 Hz, 2H， Ph)， 3.92 (s， 6H，
CH0 OCH3), 3.71 (s, 6H, OCH3); 13C NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) ■CHO
189.88， 157.42, 146.40,131.23， 128.27, 125.86, 111.86, 60.32, 。M 55.90; HPLC: Chiralcel AD-H， hexane / 'PrOH = 70: 30, flow
OM6
rate = 0.7 mL/min, detected at 254 nm, Zri = 11.0 min (minor), fe= 33.2 min (major).
實(shí)施例5
2d的合成
操作同實(shí)施例3，產(chǎn)率62%， ee61%。2d: [cc]D2U -1.31 (c 0.45， CHC13) (for 61% ee); 'H麗R (300 MHz, CDC13) S (ppm) 9.57 (s, 2H, CHO), 7.81 (d, 8.4 Hz, 2H, Ph), 7.35-7.48 (m， 5H, Ph), 7.19 (d， </= 8.4 Hz， 2H, Ph)， 5.25 (s, 4H, CH2)， 3.64 (s， 6H, OCH3); 13C NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 189.98， 156.56， 146.84， 135.78， 131.52， 128.71, 127.56, 128.31， 127.38， 125.67, 113.35, 70.76， 60.50; ESI-MS (m/z) 505 ([M+Na]+); FT-IR ( KBr ) v 2938, 1684, 1585， 1275， 1258, 1205， 1006, 739, 698 cm"; HRMS calcd for C30H26O6Na+1: 505.1627， found: 505.1622. HPLC: Chiralcel AD-H， hexane / 'PrOH = 70: 30， flow rate = 0.7 mL/min, detected at 254 nm, /ri = 18.2 min (minor), fR2= 32.8 min (major).
實(shí)施例6
2e的合成
操作同實(shí)施例3，產(chǎn)率62%， ee 60%。
MeO^^ 2e: m.p. 114-116 0C (for 60% ee); [a]D20 -50.8 (c 0.1, CHC13)
BnO^f^CHO (for 60% ee); 'H畫R (300 MHz, CDCl3) S (ppm) 9.51 (s， 2H, Bn0Y^Y"CH0 CHO)， 7.82 (d, / = 8.4 Hz, 2H, Ph), 6.92-7.19 (m, 12H, Ph), 7.77 MeO^5^ (d, ■/ = 1.2 Hz, 4H, CH2), 3.98 (s, 6H, OCH3); 13C麗R
(300MHz, CDC13) S (ppm) 189,89, 157.58, 143.55, 137.19, 131.70, 128.63, 128.03， 127.57， 127.42, 125.85， 111.83, 74.21, 56.00; ESI-MS (m/z): 483 ([M+H]+); FT-IR (KBr ) v 2847， 1687， 1581， 1564， 1275， 1249， 1017， 749， 699 cm-1; HRMS calcd for C30H26O6Na+1: 505.1634， found: 505.1622; HPLC: Chiralcel AD-H, hexane / 'PrOH =70: 30, flow rate = 0.7 mL/min, detected at 254 nm， = 11.8 min (major), & = 12.7 min (minor).
實(shí)施例7
2f的合成
操作同實(shí)施例3，轉(zhuǎn)化率51%，產(chǎn)率72%， ee58%。
Me 2f: m.p. 88-90 0C (for rac); [a]D20 -0.48 (c 1.00, CHC13) (for 61%
BnO^lT^ ee); & NMR (300 MHz， CDC13): S (ppm) 9.44 (s， 2H， CHO)，
MeO^Y^CHO MeO^k^CHO
OMe
147.31-7.45 (m， 12H, Ph), 5.20 (s， 4H， CH2)， 3.97 (s, 6H, OCH3), 3.55 (s， 6H, OCH3); 13C NMR(300MHz， CDC13): S (ppm) 190.24， 154.10， 151.94， 145.60, 136.58， 130.54, 128.47， 128.31， 124.17， 105.46, 75.00, 60.71， 56.08; ESI-MS (m/z): 543 ([M+H]+); FT-IR ( KBr ) v 2850, 1777, 1685， 1585, 1476, 1386， 1320, 1000, 952, 697 cm.1; ESI-HRMS calcd for C32H30O8Na+1: 565.1841, found: 565.1833; HPLC: Chiralcel AD-H， hexane / 'PrOH = 70: 30， flow rate = 0.7 mL/min， detected at 254腿，/R1 = 9.3 min (minor), 13.2 min (major).
實(shí)施例8
重結(jié)晶操作
lOOmg ~10g 67%ee化合物2a，加熱下溶于約6~600mL無水乙醇中，將該清 液靜置，使其自然冷卻至室溫，然后放置于冰箱-20。C環(huán)境下2小時(shí)，過濾掉所 析出的白色固體，白色固體測得為3。/。ee值；母液濃縮，測得為98。/。ee值，重 結(jié)晶收率為60%。
權(quán)利要求
1. 一種制備軸手性聯(lián)芳香類化合物的方法，其特征是在室溫至80℃的溫度下，在鋅粉、四烷基鹵化銨和有機(jī)極性溶劑存在下，手性單膦配體與鎳配合物催化劑催化底物鄰鹵苯甲醛類化合物反應(yīng)3～6小時(shí)；其中，底物濃度為0.04～2.0摩爾/L，底物摩爾數(shù)和催化劑摩爾數(shù)比為100～10∶1，與底物相比，采用1.5～4當(dāng)量鋅粉和0.1～1當(dāng)量的四烷基鹵化銨；所述的鎳配合物催化劑是二(三苯基膦)二氯化鎳、二(三苯基膦)二溴化鎳或二(三苯基膦)二碘化鎳或者四(三苯基膦)鎳；所述的反應(yīng)具有如下的反應(yīng)式其中，R1為C1～8的烷氧基、C1～8的烷基、苯基、萘基、NO2、COOMe或者OR5；R2或/和R3為氫、C1～10的烴基、C1～8的烷氧基、NO2、COOMe或OR5；R2和R3還可以是—OCH2O—(環(huán)二氧丙基)、或者-CH＝CH-CH＝CH-；R4為氫、C1～10的烴基、C1～8的烷氧基、苯基、NO2、COOMe或OR5；R5為H，C1～10的烴基、C1～10的?；?、苯甲?；⑵S基或者Z取代的苯基；Z為氫或鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備軸手性聯(lián)芳香類化合物的方法，其特征是所述的手性單膦配體具有如下結(jié)構(gòu)式其中，116為氫、鹵素、C卜8烷基、C卜5垸氧基或芐氧基;Ni配合物，手性單膦配體，Zn四烷基卣化銨,極性溶劑'CHO .CHOW為C卜5垸基取代胺、苯基取代的胺、嗎啡啉、硫代嗎啡啉、酚噻嗪、C卜 5烷基取代的哌嗪、苯基取代的哌嗪、吡啶取代的哌嗪、嘧啶取代的哌嗪或者Z 取代的苯基哌嗪；Z為氫、鹵素、C卜5烷氧基或聯(lián)萘磷酸酯。
3.如權(quán)利要求5所述的一種軸手性聯(lián)芳香類化合物的合成方法，其特征是所述的手性單膦配體(單齒亞磷酰胺配體)具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 4</formula>
4. 如權(quán)利要求3所述的一種軸手性聯(lián)芳香類化合物的合成方法，其特征是 所述的添加劑四垸基碘化銨是四丁基碘化銨、四乙基碘化銨、四乙基溴化銨、四 丁基溴化銨或者十六烷基三甲基溴化銨。
5. 如權(quán)利要求3所述的一種軸手性聯(lián)芳香類化合物的合成方法，其特征是 所述的極性有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、 二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、四氫呋喃或者N-甲基吡咯烷酮。
6. 如權(quán)利要求3所述的一種軸手性聯(lián)芳香類化合物的合成方法，其特征是 所述的反應(yīng)溫度為45 °C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備光學(xué)活性軸手性聯(lián)芳香類化合物的方法。系利用手性單膦配體與鎳配合物催化的不對稱Ullmann-type偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)條件溫和，操作簡便，底物適用性好，能夠高立體選擇性較高產(chǎn)率地制備得到軸手性聯(lián)芳香類化合物，具有大量合成含軸手性的天然產(chǎn)物應(yīng)用前景。
文檔編號C07C45/00GK101531578SQ200910049510
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者徐明華, 林國強(qiáng), 陳雯雯 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所