專利名稱：多取代吡啶酮化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是利用煙酸的不同衍生物合成
4-乙基-4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的方法，以及
合成過程中合成出的一系列新化合物。
背景技術(shù)：
吡啶酮類化合物是一類較新的合成藥物，它具有多方面的生物活性，如 抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛和治療帕金森癥等，這類藥物至今己開發(fā)的有50多種， 尚有30余種還處于臨床前研究階段，是一類有巨大潛力的新型藥物。因此， 此類化合物的合成及其活性研究已經(jīng)引起了人們的極大興趣。其中，4-乙基 -4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮是合成天然抗腫瘤藥 物喜樹堿的一個重要中間體，有關(guān)它的合成方法己有多篇文獻報道
歷o/z/o . C力e瓜，《必6"-5W. 〃5iW ^ 76^(^7提供了以下合成路線<formula>formula see original document page 4</formula>該合成方法總共經(jīng)過9步合成到目標產(chǎn)物，由于其步驟太多，路線太長，而且多次要經(jīng)過柱層析提純產(chǎn)物，所以造成合成成本高，因此沒有經(jīng)濟優(yōu)勢(
/ &《C力e瓜M斜,卵,5A^-Wi7提供了以下合成路線
<formula>formula see original document page 5</formula>
該合成方法雖然只用了4步就合成到目標產(chǎn)物，但是由于所用原料昂貴， 造成合成成本較高，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
200&iVo.^27S/-27S4提供了以下合成路線
<formula>formula see original document page 5</formula>該合成路線總共經(jīng)過10步反應(yīng)合成到目標產(chǎn)物，由于路線太長，步驟過
多，同時還使用了昂貴的化學(xué)試劑如氫氧化鉑，因此該方法同樣成本較高，
不利于實現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供的一種快速、高產(chǎn)率、適合
于工業(yè)生產(chǎn)的合成抗腫瘤藥物喜樹堿關(guān)鍵中間體4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4 氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的方法。 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
一種4-乙基-4-羥基-1， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的合 成方法，該方法以煙酸的衍生物為起始原料，煙酸衍生物與鋰試劑反應(yīng)后、 與丁酮酸酰胺進行親核反應(yīng)、經(jīng)猝滅得到內(nèi)酯中間體化合物；吡啶環(huán)經(jīng)過水 解生成批啶酮化合物；內(nèi)酯環(huán)還原成二醇化合物；酰胺水解關(guān)環(huán)得4-乙基-4-羥基-l， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮，具體步驟如下<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R為鹵素、烷氧基、芐氧基；K為各類酰胺基。 所述鋰試劑為二異丙氨基鋰(LDA)、正丁基鋰或2， 2， 4， 4-四甲基哌
所述猝滅所用試劑為飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液或稀鹽酸體系。 所述水解采用醋酸或稀鹽酸體系。
所述內(nèi)酯環(huán)的還原采用的還原體系為硼氫化鈉、氯化亞鈰體與無水乙 醇體系、氫化鋰鋁與四氫呋喃體系、硼氫化鈉、無水氯化鋰與四氫呋喃體系、 硼氫化鈉、七水氯化亞鈰與無水乙醇體系或異丙醇鋁與異丙醇體系。 所述各類酰胺基R,=-C0N(AK)2、 -C0N(Ar)2、 -C0N(Hy)2、 _C0N(Cy)2。 本發(fā)明具有反應(yīng)步驟短，收率高，合成原料簡單便宜，易純化等優(yōu)點， 特別是無需柱層析就可以得到純度高的產(chǎn)物，完全能滿足工業(yè)化生產(chǎn)需要。
具體實施方式
實施例l
(a)、 4-氯-l-乙基-3-氧代-1， 3-二氫-呋喃3， 4-c吡啶-1-羧酸二 乙酰胺
氮氣保護下，500ml的三口瓶中加入200ml無水THF及14.4m12， 2， 6， 6-四甲基哌啶，冷卻到-7(TC后，加入58. 5ml正丁基鋰(2. 5M in n-hexane)溶 液，反應(yīng)一段時間后，然后向其中加入100ml含5g2-氯煙酸的無水THF溶液，繼續(xù)反應(yīng)一段時間，再向其中滴加入17.2g2-氧代-N，N' -二乙基丁酰胺，然后 移至室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入100ml2N稀鹽酸淬滅反應(yīng)，激烈攪拌后靜 置分液，水相用60mlX3乙酸乙酯萃取，合并有機相，有機相水洗至中性后再 用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸后柱層析得4.2g白色 固體，產(chǎn)率46%。
W歷R (CDCL) (ppm) 8. 63(1H，d)， 7. 86(1H，d)， 3.97 (1H，m)， 3.31 (1H，m)， 3.26(1H，m)， 3.13 (1H，m)， 2.40 (1H,m), 2.14 (1H，m), 1.25 (3H, t), 1.14 (3H，t)， 0.83 (3H，t)。
(b)、 l-乙基-3， 4-二氧代-1， 3， 4， 5-四氫-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧酸二乙酰胺
把1.5g4-氯-l-乙基-3-氧代-l， 3-二氫-呋喃3， 4-c吡啶-1-羧酸二 乙酰胺溶于40ml冰醋酸中，加熱回流3h。倒入水中，二氯甲垸萃取，合并有 機相，水洗至中性，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸的 1.2g白色固體，產(chǎn)率85. 7% 。
'H麗R (DMSO-oQ(ppm)13. 176(1H, s) ，7.791 ( 1H, d ) ， 6.926 (1H， d) ，3. 927 (1H, m) ， 3. 492 (1H， m), 3. 259 (1H, m) ， 3. 152 (1H， m), 2. 361 (1H， m),2.080(lH，m), 1.25(3H, t)， 1. 14(3H, t), 0. 83(3H, t)。
(c)、 l-乙基-3-羥基-4-氧代-1， 3， 4， 5_四氫-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧酸二乙酰胺
把1.0gl-乙基-3， 4-二氧代-l， 3， 4， 5-四氫-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亞鈰溶于無水乙醇中，冷卻至(TC后，分批加 入硼氫化鈉2.3g加完后，移至室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后倒入200ml水中，激烈攪 拌一段時間，用5X100ml (二氯甲垸乙醇=4 : 1)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾旋蒸得到O. 88g白色固體(無需純化可以直接投入下步反應(yīng) 中)，產(chǎn)率88%。
(d) 、 N，N-二乙基-2-羥基-2- (3-羥甲基-2-氧代-1， 2-二氫-吡啶-4-基)-丁酰胺
把粗產(chǎn)物1-乙基-3-羥基-4-氧代-l， 3， 4， 5-四氫-呋喃3， 4-c吡啶 -l-羧酸二乙酰胺0.6g溶于50ml異丙醇中，加入lg異丙基鋁，加熱回流3h后， 冷卻至室溫，用50mllNHCl溶液淬滅反應(yīng)，5X50ml (二氯甲烷乙醇=4 : 1) 萃取，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸得 白色固體，氯仿打漿得純產(chǎn)品0.45g，產(chǎn)率74.4%。
'HNMR (DMS0-gQ(ppm)11.685(lH，br， s)，7.311 ( 1H， d ) ， 6.404 (lH，d) ，6.069(1H， s), 4. 673(1H， s)， 4. 358(2H, s)， 3. 069-3. 320 (4H， m)， 2.055(1H，m)， 1. 853 (1H， m) ， 1.001(3H，t)， 0. 743(3H，t)， 0. 656(3H, t)。
(e) 、 4-乙基-4-羥基-l， 7-二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶_3， 8-酮 把0. 266gN， N-二乙基-2-羥基-2-(3-羥甲基-2-氧代-l， 2-二氫-吡啶-4-
基)-丁酰胺溶于12ml3N稀鹽酸中，加熱回流2h后，冷卻至室溫，旋蒸掉溶劑 得黃色固體，無水乙醇打漿，過濾得O. 16g白色固體，產(chǎn)率81.2%。 力NMR(DMS0-oQ(ppm) 11. 820(1 H， br， s),7.417 ( 1H， d ) , 6.343 (1H，d) ,6.237(lH，s)， 5.222(2H，s)， 1.718(2H，m)， 0.786(3H，t)。 實施例2
(a) 、同實施例l
(b) 、 4-氯-1-乙基-3-羥基-1， 3-二氫-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧基二乙
酰胺
把1.0g4-氯-1-乙基-3-氧代-1， 3_二氫-呋喃3， 4-c吡啶-1-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亞鈰溶于無水乙醇中，冷卻至0。C后，分批加入硼氫 化鈉2.3g加完后，移至室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后倒入220ml水中，激烈攪拌一段 時間，用3X50ml二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾旋蒸得 到0.88g白色固體(無需純化可以直接投入下步反應(yīng)中)，產(chǎn)率87.2%。 'H麗R (CDC13) (ppm) 8. 41(1H，d)， 7.60(1H，d)， 6. 56(1H, d)， 4.04 (1H，m)， 3.57 (1H，m)， 3. 48(1H，m)， 3.27 (lH，m)， 3. 11 (1H，m)， 2. 23(1H，m)， 2.07 (lH，m)， 1.25 (3H，t), 1.12 (3H，t)， 0.91 (3H， t)。
(c) 、 2- (2-氯-3-羥甲基-吡啶-4-基)-N,N-二乙基-2-羥基-丁酰胺 把4-氯-1-乙基-3-羥基-1， 3-二氫-呋喃3， 4-c吡啶-l-羧基二乙酰
胺0.8g溶于50ml異丙醇中，加入1.2g異丙基鋁，加熱回流3h后，冷卻至室溫， 用50mllNHCl溶液淬滅反應(yīng)，5X50ml二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗，飽 和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸得白色固體，無水乙醇打漿得純 產(chǎn)品0.65g，產(chǎn)率81.2%。
'H腿(CDC13) (ppm) 8.38(1H，d)， 7.45(1H，d)， 5.80(1H，s)， 4.78(1H，d)， 4.66(1H, d)， 3.55 (lH，m)， 3.26(1H，m)， 3.05 (1H，m)， 2.98 (lH,m)， 2.94(1H，s，br)， 2. 22(2H，m)， 1. 18(3H，t)， 0. 99(3H，t)， 0.64(3H, t)。
(d) 、 8-氯-4-乙基-4-羥基-1， 4-二氫-吡喃3, 4-c吡啶-3-酮
把O. 3g 2- (2-氯-3-羥甲基-吡啶-4-基)-N， N-二乙基-2-羥基-丁酰胺溶 于12ml 1N稀鹽酸中，加熱回流2h后，冷卻至室溫，3X50ml二氯甲烷萃取， 合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸得白色固 體，得純產(chǎn)品O. 19g，產(chǎn)率83.7%。
^國R (CDC13) (ppm) 8.417(lH，d)，7. 343(1H， d)， 5.682 (1H，d), 5.427(1H, d)， 3.732(1H，s)， 1.862 (2H，m)， 0.986(3H，t)。(e)、 4-乙基-4-羥基-1， 7_二氫-4氫-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8_酮 把O. 15g8-氯-4-乙基-4-羥基-1， 4-二氫-吡喃3， 4-c吡啶-3-酮溶于
10m濃鹽酸中，加熱回流2h后，冷卻至室溫，旋蒸掉溶劑得黃色固體，無水乙
醇打漿，過濾得O. 12g白色固體，產(chǎn)率85.7%。
力NMR (DMS0-gQ(ppm) 11.820(1H， br， s)，7.417 ( 1H, d ) ， 6.343 (1H，d) ，6.237(lH，s)， 5.222(2H，s)， 1.718(2H，m)， 0.786(3H，t)。
權(quán)利要求
1、一種4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃3，4-c吡啶-3，8-酮的合成方法，其特征在于該方法以煙酸的衍生物為起始原料，煙酸衍生物與鋰試劑反應(yīng)后、與丁酮酸酰胺進行親核反應(yīng)、經(jīng)猝滅得到內(nèi)酯中間體化合物；吡啶環(huán)經(jīng)過水解生成吡啶酮化合物；內(nèi)酯環(huán)還原成二醇化合物；酰胺水解關(guān)環(huán)得4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃3，4-c吡啶-3，8-酮，具體步驟如下或其中R為鹵素、烷氧基、芐氧基；R1為各類酰胺基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于鋰試劑為二異丙氨基鋰 (LDA)、正丁基鋰或2， 2， 4， 4-四甲基哌啶。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于猝滅所用試劑為飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液或稀鹽酸體系,
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于水解采用醋酸或稀鹽酸 體系。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于內(nèi)酯環(huán)的還原采用的還原體系為硼氫化鈉、氯化亞鈰體與無水乙醇體系、氫化鋰鋁與四氫呋喃體 系、硼氫化鈉、無水氯化鋰與四氫呋喃體系、硼氫化鈉、七水氯化亞鈰與無 水乙醇體系或異丙醇鋁與異丙醇體系。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于各類酰胺基R產(chǎn)-C0N(Ak)2、 -C0N(Ar)2、 -C0N(Hy)2或-C0N(Cy)2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃[3，4-c]吡啶-3，8-酮的合成方法，該方法以煙酸的衍生物為起始原料，煙酸衍生物與鋰試劑反應(yīng)后、與丁酮酸酰胺進行親核反應(yīng)、經(jīng)猝滅得到內(nèi)酯中間體化合物；吡啶環(huán)經(jīng)過水解生成吡啶酮化合物；內(nèi)酯環(huán)還原成二醇化合物；酰胺水解關(guān)環(huán)得4-乙基-4-羥基-1，7-二氫-4氫-吡喃[3，4-c]吡啶-3，8-酮。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟短，收率高，合成原料簡單便宜，易純化等優(yōu)點，特別是無需柱層析就可以得到純度高的產(chǎn)物，完全能滿足工業(yè)化生產(chǎn)需要。
文檔編號C07D491/00GK101544651SQ20091004989
公開日2009年9月30日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者余善寶, 劉郝敏, 偉 呂, 宇 羅 申請人:華東師范大學(xué)