專利名稱：：4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制備方法。具體涉及藥物中間體的制備方法，尤其涉及4-卣代異H引哚啉鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
：4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽是用于制備抗丙型肝炎(HCV)的藥物中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式I:文獻(xiàn)WO2007015824、WO200712124、WO2008005511、WO2008051477、WO200812124、WO2008128921和WO2008121227等報(bào)道了4-鹵代異喹啉鹽酸鹽可以用來制備抗丙型肝炎(HCV)藥物。文獻(xiàn)Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,18(14)，4159-4162;2008和JournalofMedicinalChemistry,33(2)，596-600;簡以及US5726197等報(bào)道了制備4-鹵代異吲哚啉的方法，它可以通過還原3-鹵代鄰苯二甲酰亞胺而制得，如下式所示，4BH，-THFNHNH或BH3-Me2SX=F，Cl，BrX=F,Cl,Br其中使用硼烷-四氫呋喃溶液(BHrTHF)或硼垸-二甲硫醚溶液(BH3-Me2S)作為還原試劑，但是，該方法有以下缺點(diǎn)(1)由于使用硼烷絡(luò)合物作為還原試劑，因而在反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量氫氣，而且硼烷絡(luò)合物在高溫的情況也易發(fā)生爆炸，此反應(yīng)有一定危險(xiǎn)性。(2)由于使用的還原試劑為硼垸絡(luò)合物，生成的產(chǎn)品也會(huì)和硼垸形成絡(luò)合物，而該絡(luò)合物不容易被破壞分解，因而得到的產(chǎn)品純度較低。(3)反應(yīng)周期長、收率低(21~33%)、成本高。因而該方法不宜工業(yè)化。歐洲專利EP343560(1989)報(bào)道了制備4-鹵代異吲哚啉方法，如下式所示X-CH2Brp-MeC6H4S02NH2-CH2BrNaHX=F,Cl,Br式IIIX=F,Cl,Br，'48%HBrPhenolPropionicacidX=F,Cl,Br該方法將2，3-二溴甲基-3-鹵代苯(式III)在氫化鈉(NaH)的作用下,與対甲苯磺酰胺反應(yīng)得到2-対甲苯磺?；?4-鹵代異吲哚啉，然后再在48%氫溴酸、苯酚和丙酸的水解作用下，得到4-鹵代異吲哚啉。該方法存在以下缺點(diǎn)(1)反應(yīng)條件較苛刻。由于使用氫化鈉，與水很容易著火，因而要求反應(yīng)溶劑必須無水，這樣，在大生產(chǎn)的時(shí)候危險(xiǎn)程度高。(2)反應(yīng)總收率低(18~36%)，成本昂貴。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種反應(yīng)條件簡單、易于操作、原輔料來源容易、宜于工業(yè)化生產(chǎn)的4-鹵代異口引哚啉鹽酸鹽(式I)的制備方法。本發(fā)明提供了一種4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)的制備方法，該方法包括下列步驟(a)以2,3-二溴甲基-3-鹵代苯(式III)為起始原料，在堿與甲苯的存在下，與芐胺反應(yīng)得到2-芐基-4-鹵代異n引哚啉(式II)。其中式III與芐胺和堿的摩爾比為1:1~2:1~3，優(yōu)選l:1.2:2。其中堿為Na2C03，K2C03，Et3N，吡啶等，優(yōu)選K2C03。反應(yīng)溫度為105~110°C，反應(yīng)時(shí)間為816小時(shí)。(b)2-芐基-4-鹵代異吲哚啉(式II)，在鈀炭、甲酸的作用下于醇溶劑中還原，然后再與氯化氫成鹽即可得4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)。X其中式II與鈀碳的質(zhì)量比為10:1，式II與甲酸的摩爾比為1:4。其中鈀炭包括520%鈀炭(含水5055%)等，優(yōu)選5%鈀炭(含水50~55%)。甲酸包括85%-98%甲酸等，優(yōu)選85%甲酸。醇溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選乙醇。反應(yīng)溫度為6065'C，反應(yīng)時(shí)間23小時(shí)。在該步驟中本發(fā)明優(yōu)選5%鈀炭(含水50~55%)作為還原催化劑，這樣在實(shí)際生產(chǎn)過程中可以更加安全，避免了520%鈀炭(無水)粉末與空氣等容易著火的問題?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的脫去芐基保護(hù)基的方法，通常有以下兩種(1)在鈀炭的催化下，于高壓釜中通氫氣還原。但使用這種方法，需要高壓釜，對(duì)設(shè)備要求高。同時(shí)由于使用大量氫氣，生產(chǎn)操作危險(xiǎn)度較高。(2)在鈀炭的催化下，使用甲酸胺作為還原劑。但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，使用這種方法，會(huì)在冷凝器管道中凝結(jié)大量白色固體副產(chǎn)物，容易堵塞管道，造成排氣不暢，甚至發(fā)生爆炸。而本發(fā)明專利，使用鈀炭作為催化劑，用甲酸替代甲酸胺作為還原試劑，使用普通搪玻璃反應(yīng)釜即可完成反應(yīng)。這樣不僅避免了使用高壓釜，也避免了管道堵塞的問題。另外市場上存在85%甲酸和98°/。甲酸兩種規(guī)格，其中85%甲酸供應(yīng)量最大，價(jià)格也非常便宜。在本發(fā)明中我們優(yōu)選85%甲酸作為還原試劑，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料2，3-二溴甲基-3-鹵代苯(式III)化合物也可以根據(jù)已知方法(EP343560)自行制備，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述。實(shí)施例l:制備2-芐基-4-氟異吲哚啉(式n，X=F)將2,3-二溴甲基-3-氟苯(式m，X=F)(282.0g，l.Omol)、怖(108.6g，1.2mo1)和無水碳酸鉀(276.4g，2.0mol)加入至甲苯(1OOOml)中，然后加熱至105~110°C，反應(yīng)10~12小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束。然后降溫至室溫，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合并有機(jī)相，水洗(500mlx2)。有機(jī)相用活性炭脫色，然后用無水硫酸鈉千燥，過濾，濾液減壓蒸干得油狀物200.0g，收率88%。HNMR(CDC13)3.89(2H,S)，3.95(2H，S),4.00(2H，S)，6.70-7.50(8H,m)。實(shí)施例2-4:制備2-芐基-4-氟異剛哚啉(式n，X=F)使用其他堿替代碳酸鉀，其他操作同實(shí)施例l，結(jié)果見表一。表一2-芐基-4-氟異吲哚啉的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例5:制備2-芐基-4-氯異吲哚啉(式II，X=C1)將2,3-二溴甲基-3-氯苯(式III，X=C1)(298.4g，l.Omol)、節(jié)胺(108.6g，1.2mol)和無水碳酸鉀(276.4g，2.0mol)加入至甲苯(1000ml)中，然后加熱至105110°C，反應(yīng)10~12小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束。然后降溫至室溫，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合并有機(jī)相，水洗(500mlx2)。有機(jī)相用活性炭脫色，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干得油狀物202.3g，收率83%。'HNMR(CDC13)3.91(2H，S)，3.95(2H,S)，4.00(2H,S),6.90-7.60(8H,m)。實(shí)施例6-8:制備2-芐基-4-氯異吲哚啉(式n，X=C1)使用其他堿替代碳酸鉀，其他操作同實(shí)施例5，結(jié)果見表二。表二2-節(jié)基-4-氯異噴哚啉的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例9:制備2-芐基-4-溴異吲哚啉(式II，X=Br)將2，3-二溴甲基-3-溴苯(式m，X=Br)G43.0g，l.Omol)、芐胺(雨.6g，1.2mol)和無水碳酸鉀(276.4g，2.0mol)加入至甲苯(1000ml)中，然后加熱至105~110°C，反應(yīng)1012小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束。然后降溫至室溫，慢慢加入水(1000ml)。分液，水相用甲苯提取(500mlx2)。合并有機(jī)相，水洗(500mlx2)。有機(jī)相用活性炭脫色，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干得油狀物245.0g，收率85%。iHNMR(CDC13)3.90(2H，S)，3.96(2H,S),4.02(2H,S)，7.02陽7.50(8H，m)。實(shí)施例10-12:制備2-芐基-4-溴異吲哚啉(式n，X=Br)使用其他堿替代碳酸鉀，其他操作同實(shí)施例9，結(jié)果見表三。表三2-節(jié)基-4-溴異吲哚啉的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>溴甲基-3-溴苯吡啶83.00/0(343.0g，l,Omol)(158.2g，2.0mol)實(shí)施例13:4-氟異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X=F)將2-芐基-4-氟異吲哚啉(式II，X=F)(200.0g，0.88mol)和5°/0鈀炭(含水50~55%)(20.0g)混合，然后加入乙醇(腦ml)，再加入85%甲酸(190.6g，3.52mol)。加熱至6065。C，反應(yīng)2~3小時(shí)至反應(yīng)完全。降溫至室溫，抽濾，向?yàn)V液中加入水(500ml)，然后用25。/。NaOH溶液調(diào)至溶液PH=12~13。減壓蒸餾除去乙醇，降溫至室溫。甲基叔丁基醚(500mlx3)提取，有機(jī)相分別用飽和食鹽水(500ml)、純水(500ml)洗滌。有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥至水份小于0.5%。抽濾，濾液降溫至0~10°C，然后慢慢通入氯化氫氣體成鹽。抽濾，甲基叔丁基醚洗滌濾餅。真空干燥得灰白色固體130.0g，收率85.0%'HNMR(DMSO-d6)4.55(2H，S)，4.58(2H,S),7.19-7.46(3H,m)，10.26(2H,br)實(shí)施例14:4-氯異吲哚啉鹽酸鹽(式I,X-C1)將2-芐基-4-氯異吲哚啉(式II，X=C1)(200.0g,0.82mol)和5%鈀炭(含水5055%)(20.0g)混合，然后加入乙醇(800ml)，再加入85%甲酸(177.5g，3.28mol)。加熱至6065"C，反應(yīng)23小時(shí)至反應(yīng)完全。其他操作同實(shí)施例13，得灰白色固體127.8g，收率82.0%iHNMR(DMS0-d6)4.52(2H，S),4.58(2H，S),7.37-7.45(3H,m),10,11(2H,br)實(shí)施例15:4-溴異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X-Br)將2-節(jié)基-4-溴異口引哚啉(式II，X=Br)(200.0g，0.69mol)禾卩5%鈀炭(含水5055%)(20.0g)混合，然后加入乙醇(800ml)，再加入85%甲酸(149.4g，2.76mol)。加熱至6065"，反應(yīng)23小時(shí)至反應(yīng)完全。其他操作同實(shí)施例13，得灰白色固體138.0g，收率85.0%'HNMR(DMSO畫d6)4.53(2H，S),4.58(2H，S)，7.28國7.45(3H，m),10.10(2H,br)實(shí)施例16-24:4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X=F，Cl,Br)操作同實(shí)施例13，結(jié)果如見表四。表四4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽(式I，X-F，Cl，Br)的制備實(shí)施例底物鈀炭含水50~55%甲酸醇收率162-芐基-4-氟異吲哚啉(200.0g，0.88mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(190.6g，3.52mo1)甲醇80%172-節(jié)基-4-氟異吲哚啉(200.0g，0.88mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(跳6g,3.52mol)異丙醇78%182-芐基-4-氟異吲哚啉(200.0g，0.88mol)5%鈀炭(20.0g)98%甲酸(165.2g，3.52mo1)乙醇75%192-芐基-4-氟異柳朵啉(200.0g，0.88mol)10%鈀炭(10.0g)85Q/o甲酸(190.6g,3.52mo1)乙醇75%202-芐基-4-氟異吲哚啉(200.0g，(X88mo1)20%鈀炭(10.0g)85%甲酸(190.6g,3.52mol)乙醇62%212-節(jié)基-4-氯異噴哚啉(200.0g，0.82mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(177.5g,3.28mol)甲醇76%222-節(jié)基-4-氯異fl引哚啉(200.0g，0.82mol)5%鈀炭(20.0g)85%甲酸(177.5g，3.28mo1)異丙醇75%12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1、一種4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽式I的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(a)以2，3-二溴甲基-3-鹵代苯式III為起始原料，在堿與甲苯的存在下，與芐胺反應(yīng)得到2-芐基-4-鹵代異吲哚啉式II(b)2-芐基-4-鹵代異吲哚啉式II，在鈀炭、甲酸的作用下于醇溶劑中還原，然后再與氯化氫成鹽即可得4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽式I2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽式I的方法，其特征在于所述步驟(a)中式III與芐胺和堿的摩爾比為1:12:1~3;所述堿為Na2C03、K2C03、Et3N或卩比啶；反應(yīng)溫度為10511(TC;反應(yīng)時(shí)間為8~16小時(shí)。3、根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述步驟(a)的堿為K2C03。4、根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述步驟(a)中式III與芐胺和堿的摩爾比為1:1.2:2。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)的方法，其特征在于所述步驟(b)中，式II與鈀碳的質(zhì)量比為10:1，式II與甲酸的摩爾比為1:4。6、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述步驟(b)中的鈀炭為5~20%鈀炭，所述鈀炭含水50~55%;甲酸為85%-98%的甲酸；醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；反應(yīng)溫度為6065"C;反應(yīng)時(shí)間為23小時(shí)。7、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述步驟(b)中的鈀炭為5%鈀炭，所述鈀炭含水50~55°/。。8、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述步驟(b)中甲酸為85%甲酸。9、根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述步驟(b)中醇溶劑為乙醇。全文摘要本發(fā)明公開了一種制備4-鹵代異吲哚啉鹽酸鹽(式I)化合物的方法。采用2，3-二溴甲基-3-鹵代苯(式III)與芐胺反應(yīng)得到2-芐基-4-鹵代異吲哚啉(式II)，式II在鈀炭、甲酸的作用下于醇溶劑中還原，然后再與氯化氫成鹽得到式I化合物。本發(fā)明原料易得，方法簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D209/00GK101560180SQ20091005131公開日2009年10月21日申請(qǐng)日期2009年5月15日優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日發(fā)明者俊宋,磊張,譚宙宏申請(qǐng)人:上海清松制藥有限公司