專利名稱：：地西他濱的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物的制備方法。具體涉及一種抗腫瘤細胞生長藥物地西他濱的制備方法。
背景技術(shù)：
：地西他濱是一種能有效抑制腫瘤細胞生長的2'-脫氧胞苷類似物，化學名為5-氮雜-2'-脫氧胞苷，結(jié)構(gòu)式如下式I:式I地西他濱(Decitabine)分別于2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國FDA批準上市，是用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征(MDS)的藥物，它能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-單磷酸脫氧胞苷類似物，在DNA聚合酶作用下?lián)饺隓NA中，抑制DNA合成，抑制DNA甲基化，從而抑制腫瘤細胞的生長，有抗腫瘤作用。目前對這種藥物的研究正受到極大關(guān)注。文獻(^^^"^"_T#^^"2007，38(7)468-469)報道了地西他濱的制備方法，以2-脫氧-D-核糖為起始原料，經(jīng)酯化得到1,3，5-三乙酰氧基-2-脫氧-D-核糖(式VI)，然后在三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)的存在下，與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式W)反應得到3'，5'-二乙酰氧基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式V)，最后在氨氣的甲醇溶液中醇解得到產(chǎn)物地西他濱(式I)。NHTMS式I該制備方法存在的問題是(1)文獻aow7a/o/MW/c7'"a/C7zem/Wo;，1985,28(7)904-910)報道2-脫氧-0-核糖酯化時會產(chǎn)生30-40%左右的六元核苷(式vm)，此副產(chǎn)物不易去除，對后面的純化帶來很大困難，反應收率較低。Ac(f式環(huán)(2)式V到式I的過程中，采用柱色譜純化得到地西他濱(式I)，不易工業(yè)化。文獻UC^.Ozem.1970，35(2):491-495)報道了地西他濱的另一制備方法，以1，3,5-三乙酰基-2-脫氧-D-核糖(式VI)為起始原料，在乙醚溶劑中和氯化氫氣體反應得到01-氯代-3,5-二乙酰氧基-2-脫氧-D4亥糖(式vn);式vn和式iv反應得到式v，最后在氨氣的乙醇溶液中醇解得到產(chǎn)物地西他濱(式I)。NHTMS式v式I該制備方法存在的問題是(i)式vn到式v的反應時間為4天，反應周期長；(2)式vn到式v的反應采用多次柱色譜純化，不易工業(yè)化；G)式V到式I過程中，反應時間為5天，反應周期長；(4)式V到式I過程采用柱色譜純化，不易工業(yè)化；(5)總收率很低，低于5%，(6)成本太高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述不足之處，設計一種反應步驟短、工藝條件簡單、原料便宜易得、成本低的地西他濱的制備方法'本發(fā)明提供了一種地西他濱的制備方法，該方法包括下列步驟a)以l-甲基-2-脫氧-D-核糖(式n)為起始原料，在吡啶存在條件下與醋酸酐在0-30。C反應10-15小時，得到l-甲基-3,5-二乙酰氧基-2-脫氧-D-核糖(式IID:\Ac20,PyAcOAcO、式II式III其中式II化合物與醋酸酐和吡啶的摩爾比為1:24:28，優(yōu)選1:3:6'b)式III化合物與2,4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式w)在路易斯酸作用下于有機溶劑中0-25。C反應5-18小時，得到3',5'-二乙酰氧基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式V);AcONHTMS,人kAcO式ni+N八N路易斯醚人J-^式IVAcOAcO式v其中路易斯酸為無水四氯化錫，三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，優(yōu)選無水四氯化錫；溶劑為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，優(yōu)選i，2-二氯乙烷；式m化合物與式w化合物和路易斯酸的摩爾比為1:1~2:1~2，優(yōu)選1:1.05:1.05;反應溫度為025。C。c)式V化合物在D315大孔弱堿性陰離子交換樹脂作用下室溫反應2-6小時得到地西他濱(式I)，式V化合物與D315大孔弱堿性陰離子交換樹脂的質(zhì)量比為l:12，優(yōu)選h1。式V式I本發(fā)明方法制備的地西他濱，經(jīng)檢測符合藥典標準。本發(fā)明的制備方法未見文獻報道，本發(fā)明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料甲基-2'-脫氧-D-核糖(式n)化合物也可以根據(jù)已知方法(7^ra/7^raw60(2004)841-849)自行制備。本發(fā)明的制備方法原料易得，價格便宜，操作簡便、反應收率高(總收率27.4%)，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式通過以下實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。實施例ii-甲基--2-脫氧-D-核糖(式n)2-脫氧-D-核糖(136g，lmol)加入至甲醇(500ml)中，滴加濃硫酸(2ml)，室溫攪拌2小時。然后加入碳酸鈉(4g)調(diào)至中性。抽濾，濾液減壓蒸干得式H化合物，直接用于下步反應。實施例2l-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脫氧-D-核糖(式m)式II溶于吡啶(500ml，6mo1)，冷至0。C，慢慢滴加醋酐(210ml，3mo1)，室溫反應12h，滴入水(350ml),二氯甲烷(lOOOml)，攪拌2h。分液，有機相依次用水G50ml)，2NHC1(350ml)，飽和碳酸氫鈉(350ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干得到油狀物式Hl(231.2g)，收率90%(以2-脫氧-D-核糖計算)。!H-NMR(CDCl3)6.0(t，lH),5.2(s，lH),5.1(t，lH)，5,07(d，lH),5.0(t,lH)，4.3-4.1(m,6H),3.4(s，lH),3.3(s,lH),2.3(m，2H),2.1(m,2H)氣相色譜條件<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例33'，5'-二乙酰氧基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式V)1000ml三頸瓶中加入5-氮雜胞嘧啶(50.7g，452.1mmo1)，六甲基二硅胺烷(500ml，2.4mol)，硫酸銨(2g)，氮氣下加熱回流至澄清，減壓蒸掉溶劑，得到2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式W)將式IV溶于1，2-二氯乙垸(250ml)中。式III(100g，430.6mmo1)溶于1,2-二氯乙烷(500ml)，然后滴入上述式IV的l，2-二氯乙垸溶液中，5度下滴加無水四氯化錫(52.5ml，452.1mmo1)，室溫攪拌過夜。滴加飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，抽濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干溶劑得到式V(100g)，收率76%。、H-畫R(DMSO-d6)8.3(s，lH),7.6(s,lH),7,5(s,lH)，6.0(m，lH),5.1(m，lH>4.8(m，lH)，4.2(m，lH),4.1(m,lH)，2.22.7(m,2H)，2.0(s,6H)液相色譜條件<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例43'，5'-二乙酰氧基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式V)將實施例3中的1，2-二氯乙烷換成二氯甲烷，其它操作同實施例3，收率70%。實施例53'，5'-二乙酰氧基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式V)1000ml三頸瓶中加入5-氮雜胞嘧錠(50.7g，452.1mmo1)，六甲基二硅胺烷(500ml，2.4mol)，硫酸銨(2g)，氮氣下加熱回流至澄清，減壓蒸掉溶劑，溶于二氯甲烷(250ml)中，冷至5°C，滴加三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(140ml，770mmo1)。然后滴加式III(100g，430.6mmo1)的二氯甲烷(500ml)溶液，室溫攪拌過夜。滴加飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，抽濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干溶劑得到式V(91g)，收率67.7%。實施例63'，5'-二乙酰氧基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式V)將實施例5中的二氯甲垸換成1,2-二氯乙垸，其它操作同實施例5，收率69%。實施例7地西他濱(式I)式V(100g，320.2mmo1)溶于甲醇(500ml)，加入D315大孔弱堿性陰離子交換樹脂(100g)，室溫攪拌2小時。抽濾，濾液冷至(TC攪拌2小時析出固體，抽濾，用冷甲醇(200ml)洗滌，真空干燥得白色固體式I(29.2g)，收率40%。熔點190-192°C;[a產(chǎn)D+69.5。(C=1,H20);純度99.3%H-畫R(DMSO-d6)8.50(s，lH),7.5(bs，2H)，6.0(t，lH)，5.22(bs,lH):5.02(bs，lH)，4.23(s,lH)，3.80(bs，lH),3,52-3.61(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)液相色譜條件相關(guān)物質(zhì)保留時間(min)含量地西他濱(式I)10.4099.3%(x-異構(gòu)體8.030.3%5-氮雜胞嘧啶3.600.2%總雜質(zhì)/0.7%色譜柱SupelcosilLC18(4.6mmx250mmX5(am);流動相磷酸鹽緩沖溶液(200mMol，PH=6.8);流速1.7ml/min;檢測波長220nm;進樣量20|ll(流動相溶解)權(quán)利要求1、一種地西他濱的制備方法，該方法包括下列步驟(a)以1-甲基-2-脫氧-D-核糖式II為起始原料，在吡啶存在條件下與醋酸酐，在0-30℃下反應10-15小時，得到1-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脫氧-D-核糖式III式II式III；b)式III化合物與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶式IV，在路易斯酸作用下，于有機溶劑中，0-25℃反應5-18小時，得到3′，5′-二乙酰氧基-5-氮雜-2′-脫氧胞苷式V；式III式IV式V；c)式V化合物在D315大孔弱堿性陰離子交換樹脂作用下，室溫反應2-6小時，得到地西他濱式I式V式I。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱(式I)的制備方法，其特征在于所述步驟(a)中，式II化合物與醋酸酐和吡啶的摩爾比為1:24:2~8。3、根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述步驟(a)中式II化合物與醋酸酐和吡啶的摩爾比為1:3:6。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱(式I)的制備方法，其特征在于所述步驟(b)的路易斯酸為無水四氯化錫或三甲基硅三氟甲磺酸酯；溶劑為二氯甲垸或i，2-二氯乙烷；式in化合物與式iv化合物和路易斯酸的摩爾比為l:1~2:12;反應溫度為025。C。5、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述步驟(b)的路易斯酸為無水四氯化錫；溶劑為1，2-二氯乙烷；式m化合物與式IV化合物和無水四氯化錫的摩爾比為1:1.05:1.05。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱(式I)的制備方法，其特征在于所述步驟(c)式V化合物與D315大孔弱堿性陰離子交換樹脂的質(zhì)量比為1:1。全文摘要本發(fā)明公開了一種能有效抑制腫瘤細胞生長的2′-脫氧胞苷類似物地西他濱(式I)的制備方法。以1-甲基-2-脫氧-D-核糖(式II)為起始原料，與醋酸酐反應得到1-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脫氧-D-核糖(式III)；式III化合物與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式IV)反應，得到3′，5′-二乙酰氧基-5-氮雜-2′-脫氧胞苷(式V)；式V化合物在D315大孔弱堿性陰離子交換樹脂作用下水解得到地西他濱(式I)，本發(fā)明方法原料易得，反應條件溫和，操作簡便，宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07H1/00GK101560233SQ20091005131公開日2009年10月21日申請日期2009年5月15日優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日發(fā)明者健張,磊張,楊琍蘋,譚宙宏申請人:上海清松制藥有限公司