專利名稱：6,6,6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯、2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟酮酸酯和含氟吲哚及其合成方法，特別是一種6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯、2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚及其合成方法。
背景技術(shù)：
U引哚及其衍生物是一種重要的雜環(huán)類精細(xì)化工原料和有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、 香料、食品、詞料添加劑和染料等方面有著廣泛的應(yīng)用。在自然界，含吲哚的生物堿尤為重 要，從1983年以來，已發(fā)現(xiàn)了3500多種，其中許多都具有重要的生物活性，如植物王國中3-口引哚烷酸類化合物是一類非?；顫姷闹参锷L調(diào)節(jié)劑，目前國內(nèi)外廣泛使用的植物生根劑的 主要成分就是吲哚乙酸和吲哚丁酸； 一些吲哚衍生物已用來治療多種疾病，如癌癥、腫瘤、 艾滋病、消炎鎮(zhèn)痛以及病毒性疾病和傳染性疾病，或作為這些藥物的成分之一。由于吲哚生 物堿的獨特結(jié)構(gòu)及高度的生物活性，多年來一直吸引著化學(xué)工作者對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和研 究.在眾多的吲哚衍生物中，3-取代的吲哚是最為引人矚目的一類，它們是合成許多生物活 性化合物和天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元.所以發(fā)展新的、高效的、高選擇性的方法合成取代的 吲哚的方法具有重要的意義.
同時，在藥物化學(xué)領(lǐng)域，將氟原子或一個全氟垸基引入到主體分子中被認(rèn)為是對主體化 合物修飾的最有效方法之一。由于氟原子獨特的小半徑、較大的電負(fù)性、氟碳鍵的高鍵能、 含氟有機(jī)化合物的較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā) 生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng) 等特點，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。
然而，含氟或含全氟垸基的吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修飾 是連在苯環(huán)上的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種新型含氟化合物6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯。 本發(fā)明的目的之二在于提供一種2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚。 本發(fā)明的目的之二在于提供一種2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚的合成方法。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思如下本發(fā)明首先從簡單易得的三氟乙酸甲酯、戊 二酸二甲酯作為原料，通過克萊森酯縮合、酸化水解、脫羧制備優(yōu)秀的含氟砌塊6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯；然后通過與苯肼衍生物費歇爾法合成腙，不需分離，直接"一鍋法" 得到2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚。其反應(yīng)機(jī)理如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為:
分子式C7H9F303
中文命名6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯 英文命名methyl 6, 6， 6-trif luoro-5-oxohexanoate 分子量198. 13 外觀無色液體
紅外光譜(溴化鉀，厘米_1) : r 2958, 1764, 1736， 1441， 1209， 1172.
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) : S 3.69 (s, 3H)， 2.84 (t, 2H， /=7.0赫
茲)，2.41 (t， 2H, /=7.0赫茲)，2.04-1.98 (m， 2H) 核磁共振氟譜(470兆赫茲，氘代氯仿，ppm) : S -79.31 (s， 3F)
核磁共振碳譜(125兆赫茲,氘代氯仿，ppm) : S 190.9 (q, 2/^=35.0赫茲)，172.9, 115.4 (q， U—F= 291.3赫茲)'51.6， 35.3, 32.2' 17.5
一種2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚，采用上述的6， 6, 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯為原 料，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
該化合物的物性參數(shù)-分子式C13H12F3N02
中文命名2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚
英文命名methyl 3-(2-(trifluoromethy1)-1H-indo1-3-yl)propanoate 分子量271.23
外觀白色固體
紅外光譜(溴化鉀，厘米—。r 3363， 3044， 1718， 1592， 1458， 1201, 1155, 742.
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) : S 8.38 (brs, 1H)， 7.68 (d, 1H, /=8.0 赫茲)，7.41 (d， 1H, /=8.0赫茲)，7.33 (dd， 1H， / = 8.0， 8.0赫茲)' 7.20 (ddd， 1H, /=8.0, 8.0, l.O赫茲)，3.68 (s' 3H), 3.24 (td， 2H， / =8.0， 1.0赫茲)，2.67 (t， 2H， /=8.0赫茲).
核磁共振氟譜(470兆赫茲，氘代氯仿，卯m) : S -58.44 (s, 3F).
核磁共振碳譜(125兆赫茲,氘代氯仿，ppm) : S 173.8, 135.5， 127.0， 124.8, 122.1 (q， f = 266. 3赫茲)，121. 8 (q, 2/c—F = 37. 5赫茲),120. 6, 120. 0, 116. 4 (q, 3/w = 2.5赫茲)，112.0， 51.9， 35.4， 19.4
一種制備上述的2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚的方法，其特征在于該方法具有如下步驟
a. 惰性氣氛下，冰水浴下將三氟乙酸甲酯及催化劑鈉絲加入到無水乙醚中，攪拌下 再滴加入戊二酸二甲酯的無水乙醚溶液，回流30 40小時；濃縮反應(yīng)液，趁熱向反應(yīng) 液中倒入濃度為5摩/升的稀硫酸溶液；用乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓
蒸餾得到2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品；所述的三氟乙酸甲酯與戊二酸二甲酯 的摩爾比為1: (2.0 2.2);
b. 在上述的2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品中，按2-三氟乙?；於岫柞サ拇?br> 產(chǎn)品硼酸=1: (1.1 1.2)的摩爾比加入硼酸，加熱脫羧至不再產(chǎn)生氣體；冷卻到室 溫，把反應(yīng)液倒入的冰水中，乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯；
c. 惰性氣氛下，將上述的6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯和苯肼按l: (1 1.2) 的摩爾比溶于甲苯中，并加入催化劑對甲苯磺酸；90 10(TC條件下攪拌10 15小時； 冷卻后，反應(yīng)液用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；將該棕黑色 油狀物分離提純，得到的白色固體即為2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚。 本發(fā)明的2-三氟甲基-3-丙酸甲酯n引哚作為中間體，繼續(xù)反應(yīng)得到植物生長劑類化合物 3-d引哚羧酸，因氟獨特的性質(zhì)使得化合物成為一種潛在具有更高活性的植物生長調(diào)節(jié)劑或殺 蟲劑；作為中間體2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚還可繼續(xù)反應(yīng)得到人體必需的氨基酸-色氨酸 等。通過該中間體，可以合成許多3-取代基-2-三氟甲基吲哚衍生物，為對一些具有生理活性 的口引哚衍生物進(jìn)行含氟改造提供了一條方便可行的路徑。
本發(fā)明方法操作簡單、原料價廉易得、實驗室常用設(shè)備即可完成、目標(biāo)產(chǎn)物只需要經(jīng)過 簡單的處理就可得到，這樣為合成多取代的，特別是2、 3位同時取代的含氟吲哚衍生物找到 了一個好方法。 具體實施方法
一、合成6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯
實施例一①在氮氣保護(hù)、冰水浴條件下，在500毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒 瓶中加入100毫升無水乙醚、鈉絲(11. 5克，0.5摩爾)、干燥的三氟乙酸甲酯(64克，0.5 摩爾)，攪拌10分鐘，用恒壓漏斗逐滴加入戊二酸二甲酯(160克，l摩爾)的無水乙醚(100 毫升)溶液。升溫回流36小時。反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醚和多余的戊二酸二甲酯，趁熱向反 應(yīng)液中倒入100毫升的5摩爾/升的稀硫酸溶液；接著用乙醚(400毫升X3)萃取，合并的 有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品(130克，沸 點90-120度/5毫米汞柱)，產(chǎn)率為71%;②向其中加入硼酸(34. l克，0. 55摩爾)，加熱 到150度，攪拌30分鐘；升溫到180度，至反應(yīng)液不再產(chǎn)生氣體為止，此過程大約持續(xù)3個 小時。冷卻到室溫，把反應(yīng)物倒入的350毫升冰水中，乙醚(400毫升X3)萃取，合并的有 機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯(54克， 沸點80度/10毫米汞柱)。整個反應(yīng)總產(chǎn)率為55%。
實施例二①在氮氣保護(hù)、冰水浴條件下，在1000毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒 瓶中加入250毫升無水乙醚、鈉絲(23克，l.O摩爾)、干燥的三氟乙酸甲酯(128克，1.0 摩爾)，攪拌10分鐘，用恒壓漏斗逐滴加入戊二酸二甲酯(320克，2摩爾)的無水乙醚(200 毫升)溶液。升溫回流36小時。反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醚和多余的戊二酸二甲酯，趁熱向反應(yīng)液中倒入200毫升的5摩爾/升的稀硫酸溶液；接著用乙醚(800毫升X3)萃取，合并的 有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品(265克，沸 點90-120度/5毫米汞柱)，產(chǎn)率為71%;②向其中加入硼酸(68. 2克，l.l摩爾)，加熱到 150度，攪拌30分鐘；升溫到180度，至反應(yīng)液不再產(chǎn)生氣體為止，此過程大約持續(xù)3個小 時。冷卻到室溫，把反應(yīng)物倒入的700毫升冰水中，乙醚(800毫升X3)萃取，合并的有機(jī) 相用無水硫酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯(105克，沸 點80度/10毫米汞柱)。整個反應(yīng)總產(chǎn)率為53%。
實施例三①在氮氣保護(hù)、冰水浴條件下，在1500毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒 瓶中加入300毫升無水乙醚、鈉絲(34. 5克，1. 5摩爾)、干燥的三氟乙酸甲酯(192克， 1.5摩爾)，攪拌20分鐘，用恒壓漏斗逐滴加入戊二酸二甲酯(480克，3.0摩爾)的無水乙 醚(300毫升)溶液。升溫回流36小時。反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醚和多余的戊二酸二甲酯， 趁熱向反應(yīng)液中倒入300毫升的5摩爾/升的稀硫酸溶液；接著用乙醚(1200毫升X3)萃取， 合并的有機(jī)相用無水硫酸鎂千燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品(395 克，沸點90-120度/5毫米汞柱)，產(chǎn)率為73%;②向其中加入硼酸(102. 5克，1.65摩爾)， 加熱到150度，攪拌30分鐘；升溫到180度，至反應(yīng)液不再產(chǎn)生氣體為止，此過程大約持續(xù) 3個小時。冷卻到室溫，把反應(yīng)物倒入的IOOO毫升冰水中，乙醚(1200毫升X3)萃取，合 并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯(162 克，沸點80度/10毫米汞柱)。整個反應(yīng)總產(chǎn)率為55%。
二、合成2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚
實施例四①氮氣保護(hù)下，向IO毫升的三頸圓底燒瓶中，加入對甲苯磺酸(0.21克，1. 1 毫摩)，用注射器注入2毫升甲苯，6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯(0.2克，l毫摩)和 苯肼(0.11克，l毫摩)，在90度油浴攪拌12小時；②冷卻后，反應(yīng)混合物用丙酮稀釋，抽 濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；用體積比為5:1的石油醚和丙酮的混合溶劑硅膠柱 層析，得到的白色固體即為2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚0. 22克，產(chǎn)率為79%，熔點為151-154 度。
實施例五①氮氣保護(hù)下，向20毫升的三頸圓底燒瓶中，加入對甲苯磺酸(0.42克，2.2 毫摩)，用注射器注入4毫升甲苯，6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯(0.4克，2.0毫摩) 和苯肼(0.22克，2.0毫摩)，在90度油浴攪拌12小時；②冷卻后，反應(yīng)混合物用丙酮稀釋， 抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；用體積比為5:1的石油醚和丙酮的混合溶劑硅膠柱層析，得到的白色固體即為2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚0.43克，產(chǎn)率為77%，熔點為 151-154度。
實施例六①氮氣保護(hù)下，向200毫升的三頸圓底燒瓶中，加入對甲苯磺酸(4.2克，22 毫摩)，用注射器注入40毫升甲苯，6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯(4.0克，20.0毫摩) 和苯肼(2.2克，20.0毫摩)，在90度油浴攪拌12小時；②冷卻后，反應(yīng)混合物用丙酮稀釋， 抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；用體積比為5:1的石油醚和丙酮的混合溶劑硅膠 柱層析，得到的白色固體即為2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚4.2克，產(chǎn)率為76%，熔點為151-154 度。
權(quán)利要求
1.一種6，6，6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
2. —種2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚，采用根據(jù)權(quán)利要求1所述的6， 6， 6-三氟甲基-5-羰 基己酸甲酯為原料，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
3. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚的方法，其特征在于該方法 具有如下步驟a. 惰性氣氛下，冰水浴下將三氟乙酸甲酯及催化劑鈉絲加入到無水乙醚中，攪拌下再滴 加入戊二酸二甲酯的無水乙醚溶液，回流30 40小時；濃縮反應(yīng)液，趁熱向反應(yīng)液中倒入濃度為5摩/升的稀硫酸溶液；用乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品；所述的三氟乙酸甲酯與戊二酸二甲酯的摩爾比為1: (2 2. 2);b. 在上述的2-三氟乙?；於岫柞サ拇之a(chǎn)品中，按2-三氟乙酰基戊二酸二甲酯的粗產(chǎn)品硼酸=1: (1.1 1.2)的摩爾比加入硼酸，加熱脫羧至不再產(chǎn)生氣體；冷卻到室 溫，把反應(yīng)液倒入的冰水中，乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯；c. 惰性氣氛下，將上述的6， 6， 6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯和苯肼按1: (1 1.2)的 摩爾比溶于甲苯中，并加入催化劑對甲苯磺酸；90 10(TC條件下攪拌10 15小時； 冷卻后，反應(yīng)液用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；將該棕黑色 油狀物分離提純，得到的白色固體即為2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種6，6，6-三氟甲基-5-羰基己酸甲酯、2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚及其合成方法。本發(fā)明的2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚繼續(xù)反應(yīng)得到植物生長劑類化合物3-吲哚羧酸，因氟獨特的性質(zhì)使得化合物成為一種潛在具有更高活性的植物生長調(diào)節(jié)劑或殺蟲劑；另外2-三氟甲基-3-丙酸甲酯吲哚還可繼續(xù)反應(yīng)得到人體必需的氨基酸-色氨酸等；通過該中間體，可以合成許多3-取代基-2-三氟甲基吲哚衍生物，為對一些具有生理活性的吲哚衍生物進(jìn)行含氟改造提供了一條方便可行的路徑。本發(fā)明方法操作簡單、原料價廉易得、實驗室常用設(shè)備即可完成、目標(biāo)產(chǎn)物只需要經(jīng)過簡單的處理就可得到，對于合成多取代的，特別是2、3位同時取代的含氟吲哚衍生物找到了一個好方法。
文檔編號C07C69/716GK101560154SQ20091005202
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者王養(yǎng)麗, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學(xué)