專利名稱：3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(烷)及其藥用用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及3-(3-甲氧基-4-羥 基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(垸)及其藥用用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)公開了血管新生(Angiogenesis)在腫瘤的生成、侵潤 以及轉(zhuǎn)移過程中起著非常關(guān)鍵的作用，腫瘤組織較正常組織富含血 管，血管為腫瘤組織提供其生長必需的營養(yǎng)成分和氧。而對于普通成 年人而言，除了一些特殊的生理需求，如女性的生殖系統(tǒng)、組織損傷 或缺氧以外，脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞通常是相對靜止的。在體內(nèi)，這些 內(nèi)皮細胞可以存活超過1000多天。因此，20世紀70年代JudahFolkman 提出了腫瘤生長依賴于新生血管的理論，并提出通過抑制血管生長、 切斷營養(yǎng)供給而達到抑制和消除腫瘤的設(shè)想。
現(xiàn)有技術(shù)揭示了血管生成過程的復雜過程，包括血管舒張、血管 通透性增加、周圍基質(zhì)降解，內(nèi)皮細胞(endothelial cells， EC)活化、 移行、增生、出芽生長形成管腔，最后新生血管成熟、重塑構(gòu)成血管 網(wǎng)。新生血管的生成過程受血管生成正、負因子的共同調(diào)控，生長因 子的濃度上升或抑制因子的濃度下降使開關(guān)處于開放狀態(tài)，從而導致 血管形成。有研究表明，將血管內(nèi)皮細胞作為藥物研究的耙標，其 優(yōu)勢表現(xiàn)為l.與腫瘤細胞相比，血管內(nèi)皮細胞的穩(wěn)定性，很少發(fā)生自發(fā)的變異，因而不容易發(fā)生抗腫瘤藥物常見的耐藥性；2.腫瘤血管 內(nèi)皮細胞裂分速度是正常組織血管內(nèi)皮細胞的50-100倍，處于高速 分裂的血管內(nèi)皮細胞比相對靜止的細胞具有更多的信號表達；3.血管 新生在普通成人中的發(fā)生是有限的；4.藥物對血管內(nèi)皮細胞的作用相 對容易而且直接；5.成千上萬的腫瘤細胞的生長依賴于非常細小的一 段微血管，因而摧毀少量的腫瘤微血管即能夠阻斷腫瘤細胞的生長， 以能達到放大效果(^ro/ e朋/. o/Ca/ cer， 2005， 41， 1109-1116)。 因此腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個嶄新的、有希望的抗腫瘤治療耙點。
從Folkman提出了腫瘤生長依賴于新生血管的理論至今三十多年 中，有關(guān)血管新生的生理和病理過程研究有了飛躍性進展，同時也相 繼出現(xiàn)了多種多樣的新生血管抑制劑用于腫瘤治療。目前大約有20 多種血管生成抑制藥已進入臨床I -III期試驗，并且證實了對多種腫 瘤具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。其中下述兩個藥物已被批準進入臨床，其 一是單克隆抗體Bevacizumab (Avastin)，作用耙點為VEGF-A，由 Genentech公司研發(fā)，于2004年于美國上市，與其他藥物聯(lián)合使用用 于結(jié)腸癌、乳腺癌以及肺癌的治療；另一個是由Pfizer公司開發(fā)的 VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑SU11248 (Sutent, Sunitinib)，臨床用于治 療亞穩(wěn)定態(tài)腎癌(mRCC)。
以腫瘤血管生為靶點，開發(fā)血管生成抑制藥在抗腫瘤研究中已成 為了一個新的十分活躍的研究領(lǐng)域。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種腫瘤血管生成抑制藥，涉及3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(烷)類化合物，所屬的化合物包括3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán) 基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-3-己烯，以及3-(3-甲 氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2, 4-己二烯等化合物。本發(fā)明的該類化合 物經(jīng)試驗，結(jié)果顯示出顯著的新生血管抑制作用。
本發(fā)明的進一步目的是提供上述化合物的藥用用途，具體涉及所 述化合物在制備抑制腫瘤新生血管藥物中的用途。
本發(fā)明涉及化合物如式(I )所示結(jié)構(gòu)式，其結(jié)構(gòu)特征為具有 3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯或者己垸結(jié)構(gòu)；
<formula>formula see original document page 6</formula>(I)
其中骨架可以為飽和結(jié)構(gòu)或者骨架上雙鍵處于不同位置，即分別 為3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羥基苯 基)-4-芳環(huán)基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羥基苯萄-4-芳環(huán)基-3-己烯，或 3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2， 4-己二烯；
式1結(jié)構(gòu)中，A為苯環(huán)或五元芳香雜環(huán)或六元芳香雜環(huán)，所述A 選自苯環(huán)，吡啶環(huán)，吡喃環(huán)，噠嗪環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)，吡咯環(huán)， 呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)，惡唑環(huán)，噻唑環(huán)或異惡唑環(huán)；
式1結(jié)構(gòu)中，A環(huán)上的取代基可以為羥基，鹵素，l-8個碳原子 的烴基，l-8個碳原子的?；?；
式1結(jié)構(gòu)中，優(yōu)選A環(huán)為式(II)的苯環(huán)，A環(huán)上取代基為羥基;
(II)
本發(fā)明中，具有3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯結(jié)構(gòu)的 化合物按下述方法制備
鄰羥基苯甲醚在lewis酸作用下與各類芳乙酸反應(yīng)，生成1-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-芳環(huán)基乙酮，經(jīng)醚鍵保護后，在堿性條件下引 入乙基邊鏈，生成羥基保護的1-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-芳環(huán)基-1-丁酮，該化合物與格氏試劑反應(yīng)，消除，然后脫保護生成3-(3-甲氧 基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯(III):
(III)
3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯在氫溴酸作用下，雙鍵 發(fā)生轉(zhuǎn)位，可生成3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-3-己烯；3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯在Pd-C作用下雙鍵催化加氫， 生成3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基己烷；3-(3-甲氧基-4-羥基苯 基)-4-芳環(huán)基-2-己烯催化脫氫即可獲得3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳 環(huán)基-2,4-己二烯(式IV):<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明所提供的式1的3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基己烯 (烷)化合物，進行了人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)模型篩藥實驗，生 物活性測定結(jié)果顯示，所述的化合物能抑制HUVEC的生長，具有新 生血管抑制活性，可用于腫瘤的治療。
具體實施方式
實施例l
合成l-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-(4-羥基苯萄-乙酮
在圓底瓶中加入鄰羥基苯甲醚8.1 g (0.065 mol)和對羥基苯乙酸 9.93 g (0.065 mol)，于三氟化硼/乙醚溶液(30 mL)中攪拌溶解，加熱 攪拌19h后，冷至室溫加入冰水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液乙酸乙酯萃取， 合并有機相后，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2S04干燥后濃縮，為深 紫紅色液體，乙酸乙酯重結(jié)晶，濾出白色粉末狀固體，烘干得4.6g (27.8%,); iHNMR (CDC13, 400 MHz) S : 7.61 (1H， dd，力=1.96 Hz,力-8.22 Hz， 1位苯環(huán)2-H); 7.55 (1H, d， 《/=1.96 Hz, 1位苯環(huán)6-H); 7.13(2H:d, /= 8.6 Hz, 2位苯環(huán)2， 6-H); 6.93 (1H， d, /= 8.22 Hz， 1位苯環(huán)3-H); 6.78 (2H， (!， /= 8.61 Hz, 2位苯環(huán)3, 5-H); 6.04 (1H， s， 2位苯環(huán)-OH); 4.52 (1H, s， 1位苯環(huán)曙OH); 4.17 (2H， s, 2位-CH2畫)；3.92 (3H， s， 1位苯環(huán) -OCH3); EI-MS w/z (%): 258 (]VT， 4.61)， 123 (19.76)， 151 (100)
實施例2
合成l-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-2-(4-節(jié)氧基苯萄-乙酮
H3CO^/^A^^^BnBr/ K2C03 H3CO
acetone, reflux
將1.6 g (6.2 mmol) l-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-(4-羥基苯基)-乙酮 和3.4gK2CO3(24.8mmol)溶于60mL丙酮中，加入3.2 g溴節(jié)(18.6 mmol)，充分混勻后加熱回流，反應(yīng)約40h后停止加熱，濾除不溶的 無機鹽，并用丙酮淋洗濾餅，合并母液減壓蒸去一些丙酮后，用27V HC1調(diào)節(jié)pH值至中性，再用二氯甲垸提取，合并有機相，無水Na2S04 干燥濃縮，丙酮重結(jié)晶，得1.53 g白色固體(56.3%) ; iHNMR(CDCl3， 400 MHz) S : 7.59~7.56 (1H， dd，力=1.96 Hz,力=7.43 Hz， 1位苯環(huán) 2誦H); 7.56 (1H, d, /= 1.57 Hz， 1位苯環(huán)6-H); 7.44-7.30 (10H, m,兩個 節(jié)基H); 7.17 (2H， d, J= 8.6 Hz， 2位苯環(huán)2, 6-H); 6.93 (2H， d, /= 8.61 Hz， 2位苯環(huán)3， 5-H); 6.88 (IH， dd，《/= 7.43 Hz， 1位苯環(huán)3-H); 5.21 (2H, s, 2位苯環(huán)-OCH2-); 5.02 (2H，s, 1位苯環(huán)-0012-); 4.15 (2H, s， 2位 -CHr); 3.92 (3H, s, 1位苯環(huán)-0013); EI-MS m/z (%): 438 (IVT, 2.58)， 241 (57.58), 91 (100)實施例3
合成l-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-2-(4-節(jié)氧基苯基)-l-丁酮
■OBn 一 力Bn
CH3CH2Br/NaH H3CO、 PhCH3 ， reflux
BnO'
168 mg NaH (6.98 mmol)與30 mL甲苯混溶，加入1.5 g (3.49 mmol) l-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-2-(4-節(jié)氧基苯基)-乙酮，加熱回流， 攪拌30分鐘后，停止加熱冷卻至室溫，滴加1.5 g (13.97 mmol) CH3CH2Br，回流攪拌反應(yīng)約16小時。停止加熱，加水200 mL，乙 酸乙酯提取水相，合并有機相，用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2S04 干燥后濃縮，柱層析(PE:EA = 10:1)，得1.2 g白色固體(73.7%); !H-NMR (CDC13， 400 MHz) S : 7.57 7.52 (2H， ss， 1位苯環(huán)2， 6-H); 7.42~7.28 (10H, m，兩個節(jié)基H); 7.23~7.18 (2H， d， /= 8.6 Hz, 2位苯 環(huán)2， 6-H); 6.98~6.88 (2H， d, /= 8.61 Hz, 2位苯環(huán)3, 5-H); 6.82 (1H， d， 8.21 Hz， 1位苯環(huán)3-H); 5.19 (2H， s, 2位苯環(huán)-0012-); 5.01 (2H, s, 1 位苯環(huán)國OCH2畫)；4.42 (1H， t, J= 7.43 Hz, 2位-CHCH2誦)；3.89 (3H, s, 1 位苯環(huán)-OCH3); 2.19~1.75 (2H， mX2， 3位-CHCH2-); 0.88 (3H， t， J = 7.44 Hz, 4位-CH3); EI-MS w/z (%): 466 (lvT， 1.73)， 241 (59.46)， 225 (9.83), 91(100)
實施例4
合成3-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-4-(4-節(jié)氧基苯萄-3-己醇480 mg (1.03 mmol) l-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-2-(4-芐氧基苯 基)-1-丁酮溶于50 mL無水THF中，加入格氏試劑溴化乙基鎂(1.5 eq.)，反應(yīng)液變成乳白色渾濁液，保持溫度于35'C下攪拌反應(yīng)。加入 2# HC1中和未反應(yīng)的格氏試劑，用乙酸乙酯提取，合并有機相，無 水Na2S04干燥濃縮，柱層析(PE:EA = 8:1)得淺黃色固體495 g (97.0%); iHNMR (CDC13， 400 MHz) 5 : 7.46 7.28 (IOH， m，兩個節(jié)基H); 6.86~6.82 (2H, d， 8.99 Hz， 4位苯環(huán)2, 6-H); 6.86~6.78 (2H, d, / = 9.78 Hz, 4位苯環(huán)3, 5-H); 6.80 6.76 (1H， d， /= 8.22 Hz, 3位苯環(huán)3-H); 6.71 (1H， d, /= 1.96 Hz， 3位苯環(huán)6- H); 6.67~6.64 (1H, dd，力=1.96 Hz， 力=8.22 Hz, 3位苯環(huán)2- H); 5.12 (2H， s， 4位苯環(huán)-0012-); 5.01 (2H, s, 3位苯環(huán)-OCH2-); 3.78 (3H， s, 3位苯環(huán)-0013); 2.75 2.69 (1H, dd, / = 3.13 Hz， 4位國CHCH2-); 2.18 (1H， s, 3位醇國OH); 1.96~1.77 (2H, mX2， 5位誦CHCHrO; 0.86 (2H， m, 2位-CH2-); 0.74 (3H, t, /= 7.44 Hz, 1位 -CH3); 0.64 (3H， t, /= 7.44 Hz, 6位國013); EI-MS附/z (%): 519 (M+23)
實施例5
合成3-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-4-(4-節(jié)氧基苯基)-2-己烯
900 mg (1.81 mmol) 3-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-4-(4-節(jié)氧基苯基)-3-己醇溶于20 mL丙酮，攪拌溶解后，緩慢滴入lmL濃硫酸， 室溫下攪拌反應(yīng)15分鐘左右。加水稀釋酸性，減壓蒸去丙酮，乙酸 乙酯萃取水層，合并有機相，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2S04干燥 后濃縮。柱層析(PE:EA = 50:1)得白色顆粒狀固體840 mg ( 97%); 力NMR (CDC13， 400 MHz) S : 7.45~7,25 (10H, m，兩個節(jié)基H); 7.10~6.99 (2H， d, /= 8.6 Hz， 4位苯環(huán)2， 6-H); 6,87 6.85 (2H, d， J = 8.61 Hz, 4位苯環(huán)3, 5-H); 6.78 (1H， d， J= 8.22 Hz, 3位苯環(huán)3-H); 6.35 (1H， dd，力=1.96 Hz,力- 8.22 Hz, 3位苯環(huán)2-H); 6.19( 1H， d, /= 1.96 Hz, 3位苯環(huán)6-H0; 5.60 (1H， q， J= 6.65 Hz， 2位-CH-); 5.11 (2H， s, 4 位苯環(huán)-OCH2-); 5.03 (2H， s， 3位苯環(huán)-OCH2-); 3.63 (3H， s, 3位苯環(huán) -OCH3); 3.29 (1H, t, /= 7.43 Hz， 4位國CHCH2曙)；2.18~1.74 (2H, mx2, 5 位-CHCH2-); 1.51 (3H， d, /= 6.26 Hz, 1位-CH3); 0.88 (3H, t， 《/= 7.43 Hz, 6位國CH3); ESI陽MS附/z (%): 501 (M+Na+)
實施例6
合成3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(4-羥基苯萄-2-己烯的
200 mg (0.42 mmol)3-(3-甲氧基-4-節(jié)氧基苯基)-4-(4-節(jié)氧基苯 基)-2-己烯溶于5 mL CH2Cl2和12 mL MeOH混合溶液，加熱回流， 待溶清后加入0.6 g Pd/C (5%)和134 mg(2.13 mmol)甲酸銨，攪拌反應(yīng) 0.5小時后，濾除Pd/C，加水，乙酸乙酯提取水相，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，過濾濃縮得油狀物。柱層析(PE:EA =6:1)得78 mg淺棕色固體(62.3。/。)；力NMR (CDC13, 400 MHz) S : 7.03~7.01 (2H， d， 8.55 Hz， 4位苯環(huán)2， 6國H); 6.87~6.85 (1H, d, / = 7.94 Hz, 3位苯環(huán)5-H); 6.80~6.77 (2H， d， /= 8.56 Hz， 4位苯環(huán)3, 5國H); 6.68~6.65 (1H, dd，力=1.84 Hz，力=7.95 Hz， 3位苯環(huán)6-H); 6.60 (1H, d， /= 1.83 Hz， 3位苯環(huán)2-H); 5.48 (1H, s， 4位苯環(huán)-OH); 4.63 (1H, s, 3位 苯環(huán)-OH); 3.67 (3H, s, 3位苯環(huán)-0013); 3.30~3.26 (1H, t, /= 7.44 Hz, 4位陽H); 1.7CM.62 (2H， mX2， 5位-CH2-); 1.49 (3H, d， J= 6.66 Hz, 1位 -CH3); 0.89~0.85 (3H, t, /= 7.04 Hz， 6位-CH3); EI-MS附/z (%): 301 (M+l， 1.29), 165 (100)， 135 (19.2), 107 (16.34)
實施例7
合成3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(4-羥基苯萄-己-2-烯
200 mg (0.42 11111101)3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)-2-己烯溶于5mLCH2Cl2和12mLMeOH混合溶液，加熱回流，待溶清 后加入5% Pd/C (0.6 g)和210 mg甲酸銨(3.36 mmol)，攪拌反應(yīng)1小 時后停止加熱。濾除Pd/C，加水，乙酸乙酯提取水相，合并有機層 后，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，過濾濃縮得油狀物。柱層析 (PE:EA = 6:1)得白色固體70 mg (55.5%); ^NMR (CDC13， 400 MHz) 5 : 7.03~7.01 (2H, d， /= 8.55 Hz， 4位苯環(huán)2， 6曙H); 6.87~6.85 (1H:d， /= 7.94 Hz， 3位苯環(huán)5-H); 6.80~6.77 (2H， d, /= 8.56 Hz, 4位苯環(huán)3， 5-H); 6.68~6.65 (1H， dd， /尸1.84 Hz, /2= 7.95 Hz, 3位苯環(huán)6國H); 6.60 (1H， d, /= 1.83 Hz, 3位苯環(huán)2國H); 5.48 (1H， s， 4位苯環(huán)-OH); 4.65 (1H, s, 3位苯環(huán)-OH); 3.88 (3H， s, 3位苯環(huán)-OCH3); 2.46~2.43 (2H， m， 3， 4位 畫H); 1.43 1.23 (4H, mX2， 2, 5位-CH2-); 0.57 0.52 (6H， tX2， /= 7.33 Hz， 1, 6位國CH3); EI-MS m/z (%): 301 (M+l， 1.29), 165 (100), 135 (19.2), 107(16.34)
實施例8
合成3-(3-甲氧基-4-羥基苯萄-4-(4-羥基苯萄-3-己烯
3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)-2-己烯40 mg (0.13 mmol)溶于2mL乙酸中，室溫下加入48% HBr (0.4 mL)，反應(yīng)攪拌 48h后用乙酸鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值，至4 5弱酸性，再加入冰水淬滅 反應(yīng)，水相乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水Na2S04干燥濃縮，殘 留物柱層析(PE:EA = 10:1)得20 mg白色固體(50%); !H-NMR (CDC13, 400 MHz〕 S : 7.07 (2H， d， /= 8.21 Hz, 4位苯環(huán)2, 6-H); 6.91 (1H， d， 《/= 8.59 Hz, 3位苯環(huán)5-H); 6.83 (2H, d， /= 8.22 Hz, 4位苯環(huán)3， 5陽H); 6.69 (1H, s， 3位苯環(huán)2曙H); 6.56 (1H, d， /= 7.83 Hz, 3位苯環(huán)6陽H); 5.55 (1H， s, 4位苯環(huán)-OH); 4.76 (1H， s， 3位苯環(huán)-OH); 3.91 (3H， s, 3位 苯環(huán)國OCH3); 2.13 (4H， q, J= 6.65 Hz, 2， 5位陽CH2); 0.78 (6H， t, /= 7.43Hz， 1， 6位畫CH3); ESI-MS m/z (%):297 (M-l)， 343 (M + COOH)實施例9合成3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)-2，4-己二烯3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-(4-羥基苯基)-2-己烯200 mg (0.67 mmol)溶于20 mL無水乙醇中，加入0.5 g Pd-C (10%)加熱回流， IO小時后原料消失完全，冷卻反應(yīng)液，過濾除去Pd-C，母液加壓蒸 出溶劑，殘留物柱層析，得白色粉末狀固體170 mg (85.7%); 1H-NMR (CDC13, 400 MHz.) S : 7.45 (1H, d， /= 2.35 Hz， 3位苯環(huán)2隱H); 7.22 (1H, dd,力=2.35 Hz, /2= 8.61 Hz， 3位苯環(huán)6腸H); 7.20 (2H, d， /= 8.61 Hz， 4 位苯環(huán)2, 6畫H); 6.87 (1H， d， /= 8.61 Hz， 3位苯環(huán)5-H); 6.70 (2H， d， /= 8.61 Hz, 4位苯環(huán)3， 5畫H); 6.23， 6.20 (2H， dd,力=U7 Hz, J尸6.64 Hz, 2， 5-H); 5.40 (1H， s， 3位苯環(huán)-OH); 4.80 (1H， s, 4位苯環(huán)-OH); 3.93 (3H， s， 3位苯環(huán)畫OCH3); 1.71~1.69 (3H， d, /= 6.65 Hz， 6-CH3); 1.70~1.68 (3H, d, J= 6.65 Hz, 1-CH3); EI-MS附/z (%): 296 10.82)實施例10 生物活性測定實驗 人臍靜脈內(nèi)皮細胞模型篩藥法原代臍靜脈內(nèi)皮細胞經(jīng)分離培養(yǎng)及傳代培養(yǎng)后，調(diào)整細胞濃度以 5X10VmL的密度接種于25cm培養(yǎng)瓶中。選培養(yǎng)瓶培養(yǎng)的，生長良好80-90%匯合的細胞，胰蛋白酶消化，制成懸液，計數(shù)，接種入96 孔板，向每孔中接種細胞懸液，5X104/孔，置溫箱中培養(yǎng)，細胞進 入指數(shù)增生期；加入5個不同濃度的測試藥物，置37。C溫箱中培養(yǎng) 48小時，對照組不加藥；再加入MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4小時；小心 吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液，每孔加入DMSO后，在酶聯(lián)免疫檢測儀570nm處測 量各孔的吸光值。細胞增殖抑制率=(對藥—給藥)/對照X 100%。 活性結(jié)果如表1所示。表l實施例IC50 (|iM)2-甲氧基雌二醇(陽性對照)8.59實施例638.8實施例738.2實施例858.3實施例9122.權(quán)利要求
1、式(I)結(jié)構(gòu)的化合物3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯或己烷，其中骨架為飽和結(jié)構(gòu)或骨架上雙鍵處于不同位置。
2、 按權(quán)利要求1所述的式(I )結(jié)構(gòu)的化合物，其特征是，所述化合物為3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羥基苯萄-4-芳環(huán)基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-3-己烯，或3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2， 4-己二烯。
3、 按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是，式1結(jié)構(gòu)中，A為苯環(huán)或五元芳香雜環(huán)或六元芳香雜環(huán)。
4、 按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是，所述的A選自苯環(huán)，吡啶環(huán)，吡喃環(huán)，噠嗪環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)，吡咯環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)，惡唑環(huán)，噻唑環(huán)或異惡唑環(huán)。
5、 按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是，所述A環(huán)上的取代基選自羥基，鹵素，l-8個碳原子的烴基或l-8個碳原子的?；?br> 6、 按權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是，所述A環(huán)為式(II)的苯環(huán)，A環(huán)上的取代基為羥基，<formula>formula see original document page 3</formula>
7、 權(quán)利要求1-6的任一化合物在制備腫瘤新生血管抑制藥物中的用途。
8、 權(quán)利要求1-6的任一化合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬有機化學及藥物合成領(lǐng)域，涉及式(I)的3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(烷)類化合物，包括3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-3-己烯，以及3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2，4-己二烯等化合物。本發(fā)明的化合物，經(jīng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞模型篩藥實驗，生物活性測定結(jié)果顯示，所述的化合物能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞的生長，具有新生血管抑制活性，可制備藥物用于治療腫瘤。
文檔編號C07C43/00GK101597218SQ20091005441
公開日2009年12月9日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者倩 劉, 倩 張, 霖 曹, 焰 朱, 金蔚蔚 申請人:復旦大學