專(zhuān)利名稱(chēng)：1-丁基-2,3,3-甲基-5-溴吲哚碘鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成試劑和藥物中間體領(lǐng)域，涉及1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽 及其制備方法。
背景技術(shù)：
卣代吲哚及其衍生物是重要的有機(jī)合成試劑，主要應(yīng)用于有機(jī)化工原料和制藥領(lǐng)域。其 中2， 3， 3-甲基-5-溴H引哚更是一種重要的有機(jī)合成試劑和藥物中間體，是合成抗腫瘤、抗 病毒、抗炎、抗菌等吲哚類(lèi)藥物的重要原料之一。我們將丁基和碘離子引入2， 3, 3-甲基-5-溴口引哚，提高了反應(yīng)活性，降低了后續(xù)反應(yīng)的反應(yīng)要求，形成了新的有機(jī)化合物l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴卩引哚碘鹽。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，尚未見(jiàn)到有關(guān)l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘 鹽以及其制備方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚活性不足，轉(zhuǎn)化條件復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了 l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽這一新型化合物，本發(fā)明同時(shí)提供了 l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的制備方法。
本發(fā)明涉及的新型化合物1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲卩朵碘鹽分子結(jié)構(gòu)式為
\
CHI
/ CH2 \ CH2 / CH3
l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的制備方法為
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將鹽酸與對(duì)溴苯胺進(jìn)行加熱反應(yīng)，將溶液冷卻到-10 -5 °C。然后加入NaN02溶液進(jìn)行重氮化，反應(yīng)時(shí)間為30 60分鐘，反應(yīng)溫度控制在-10 _5 'C。重氮化后加入Na2S03溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1 3小時(shí)，反應(yīng)溫度控制在60 70 'C。然后加入鹽酸常溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1.5 2.5小時(shí)，結(jié)束后過(guò)濾，用鹽酸洗滌多次后， 再用乙醇洗滌至白色。
4<image>image see original document page 5</image>
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將對(duì)溴苯肼、甲基異丙基酮和乙醇溶液混合 攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1 3小時(shí)，冷卻至室溫，然后加入濃硫酸反應(yīng)2 4小時(shí)，反應(yīng)后加 入萃取劑萃取出油層，洗滌，干燥，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用洗脫劑進(jìn)行柱層析， 得到淺黃色油狀產(chǎn)物。其中萃取劑可以為氯仿溶液，干燥方法可以為用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥， 洗脫劑可以為二氯甲垸。<image>image see original document page 5</image>第三步制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、 碘丁垸和乙腈進(jìn)行反應(yīng)，過(guò)濾出固體后進(jìn)行洗滌，洗滌方法可以為用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙 酯無(wú)色，然后干燥后得固體。<image>image see original document page 5</image>實(shí)驗(yàn)證明，三個(gè)反應(yīng)步驟中各步驟反應(yīng)時(shí)間對(duì)于收率和產(chǎn)物純度的影響是很大的，尤其 是第三步的反應(yīng)時(shí)間。通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)第三步中的2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘 丁烷和乙腈先在加熱無(wú)回流的條件下進(jìn)行反應(yīng)3 5小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流再反應(yīng)12 18 小時(shí)，其收率可達(dá)到65%以上。更優(yōu)選的實(shí)施方式為將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁烷和 乙腈先在加熱無(wú)回流的條件下反應(yīng)4小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流再反應(yīng)16小時(shí)，收率可達(dá)到73%。而且，如果第三步中將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁垸和乙腈直接加熱升溫至回流， 進(jìn)行回流反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單一些，但收率也降低，其中反應(yīng)16 20小時(shí)為較優(yōu)的實(shí)施方式，收 率約為60%。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不因此將本發(fā)明限制在實(shí)施例的范圍之內(nèi)。 實(shí)施例一
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87. 25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5'C。緩慢加入8.26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5-C的溫度下反應(yīng)45分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 70'C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基_5-溴吲哚和24. 87g的碘丁垸加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)4小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例二與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶
中加熱，然后迅速冷卻到-10--5"C。緩慢加入8.26gNaN02與30rnL水的混合溶液進(jìn)行重氮
化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10~ -5°0的溫度下反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60，7(TC下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)，
6冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗漆三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基_5_ 溴吲哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例三與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5°C。緩慢加入8.26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 _5^的溫度下反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 7(TC下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲烷作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基_5_ 溴吲哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例四與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5°C。緩慢加入8.26gNaNO2與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5'C的溫度下反應(yīng)45分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 70'C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉250'C。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3_三甲基-5-溴吲哚和24.87g的碘丁垸加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體IO. 13g。
實(shí)施例五與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87. 25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5°C。緩慢加入8.26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10~ _5卩的溫度下反應(yīng)45分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3t:的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 7(TC下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯^f、 15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲烷作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴卩引哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基-5_ 溴吲哚和24. 87g的碘丁垸加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例六與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87. 25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10~ -5°C。緩慢加入8. 26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5卩的溫度下反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 7(TC下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉250'C。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯月并、15.39g的甲基異丙基酮和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲烷作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3, 3-三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例七與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87. 25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5°C。緩慢加入8. 26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5。C的溫度下反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 7(TC下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲烷作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體IO. 13g。
實(shí)施例八與實(shí)施例一不同處在于，各歩驟的反應(yīng)時(shí)間不同，而且第三步中將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁垸和乙腈直接加熱升溫至回流，進(jìn)行回流反應(yīng)。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5°C。緩慢加入8. 26gNaNO2與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5'C的溫度下反應(yīng)45分鐘，及應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 70'C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗
9滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3_三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁垸加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱升溫至回流反 應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至 乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例九與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同，而且第三歩中將2， 3， 3-三甲基-5-溴卩引哚、碘丁烷和乙腈直接加熱升溫至回流，進(jìn)行回流反應(yīng)。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 _5°C。緩慢加入8.26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5。C的溫度下反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 70。C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉250。C。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3_三甲基-5_ 溴剛哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱升溫至回流反 應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至 乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例十與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同，而且第三步中將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁烷和乙腈直接加熱升溫至回流，進(jìn)行回流反應(yīng)。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 _5°C。緩慢加入8.26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 _5°<:的溫度下反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3'C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 7(TC下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3_三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁垸加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)朿后升溫至回流反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體IO. 13g。
實(shí)施例十一與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同，而且第三步中將2， 3， 3-三甲基-5-溴噴哚、碘丁烷和乙腈直接加熱升溫至回流，進(jìn)行回流反應(yīng)。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5'C。緩慢加入8.26gNaNO2與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5'C的溫度下反應(yīng)45分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3。C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 7(TC下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲烷作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取l-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁垸加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱升溫至回流反 應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至 乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例十二與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同，而且第三步中將2， 3，
113-三甲基-5-溴吲哚、碘丁烷和乙腈直接加熱升溫至回流，進(jìn)行回流反應(yīng)。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87. 25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶 中加熱，然后迅速冷卻到-10 -5°C。緩慢加入8.26gNaNO2與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮 化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 -5t:的溫度下反應(yīng)45分鐘，，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3。C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 70'C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3, 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗滌三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲垸作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件 下反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，干燥后得固體10. 13g。
實(shí)施例十三與實(shí)施例一不同處在于，各步驟的反應(yīng)時(shí)間不同，而且第三步中將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁烷和乙腈直接加熱升溫至回流，進(jìn)行回流反應(yīng)。
第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將87.25mL的鹽酸倒入到盛有20g對(duì)溴苯胺的圓底燒瓶
中加熱，然后迅速冷卻到-10--5'C。緩慢加入8.26gNaN02與30mL水的混合溶液進(jìn)行重氮
化。滴加完畢后，繼續(xù)在-10 _5^的溫度下反應(yīng)60分鐘，反應(yīng)結(jié)束后倒入到冷卻至3"C的 新配制的Na2S03飽和溶液中，加入完畢后將溫度升高到60 70。C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入 100ml鹽酸再反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)后結(jié)束過(guò)濾出深黃色固體，用鹽酸洗滌多次后，再用乙醇洗 滌至白色，烘干稱(chēng)量得固體12g，收率50%，熔點(diǎn)〉25(TC。
第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將20g的對(duì)溴苯肼、15.39g的甲基異丙基酮 和51.3ml乙醇加入到250ml的三口燒瓶中，機(jī)械攪拌的同時(shí)加熱至回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻至 室溫，逐滴加入18.32ml的濃硫酸，此時(shí)溶液為血紅色，加入完畢后升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)， 冷卻后將反應(yīng)液倒入到200ml水中，調(diào)節(jié)pH值到8，此時(shí)有油狀物析出，加入氯仿萃取出油 層，洗漆三次，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用二氯甲烷作 為洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到7.67g淺黃色油狀產(chǎn)物。
第三步，制取卜丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將7.67g的2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚和24. 87g的碘丁烷加入到50ml的單口燒瓶中，加入20ml的乙腈，加熱無(wú)回流的條件下反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束后升溫至回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后放入冰箱中過(guò)夜，有紅色晶體析 出，過(guò)濾出固體后用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色，千燥后得固體10. 13g。
權(quán)利要求
1、1-丁基-2，3，3-甲基-5-溴吲哚碘鹽，其結(jié)構(gòu)式為
2、 1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的制備方法第一步，制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽將鹽酸與對(duì)溴苯胺進(jìn)行加熱反應(yīng)，然后加入NaN(V溶液進(jìn) 行重氮化。重氮化后加入Na2S03溶液反應(yīng)，再加入鹽酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，用鹽酸洗滌 多次后，再用乙醇洗滌至白色；第二步，制取2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚將對(duì)溴苯肼、甲基異丙基酮和乙醇溶液混合 反應(yīng)，然后加入濃硫酸進(jìn)行反應(yīng)，待有油狀物析出，加入萃取劑萃取出油層后洗滌，干燥， 過(guò)濾掉固體后旋蒸除去氯仿，產(chǎn)物用洗脫劑進(jìn)行柱層析，得到淺黃色油狀產(chǎn)物；第三步，制取1-丁基-2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚碘鹽將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、 碘丁烷和乙腈進(jìn)行反應(yīng)，過(guò)濾出固體后進(jìn)行洗滌，干燥。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特征在 于所述第一歩中鹽酸與對(duì)溴苯胺進(jìn)行加熱反應(yīng)后，將溶液冷卻到-10 -5°C;重氮化的反 應(yīng)溫度控制在-10 -5'C;加入Na2S03反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在60 70°C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特 征在于所述第一步中重氮化的反應(yīng)時(shí)間為30 60分鐘，重氮化后加入Na2S03溶液進(jìn)行反 應(yīng)的時(shí)間為1 3小時(shí)，加入鹽酸再反應(yīng)的時(shí)間為1. 5 2. 5小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特 征在于所述第二步中將對(duì)溴苯肼鹽酸鹽、甲基異丙基酮和乙醇混合進(jìn)行攪拌反應(yīng)的時(shí)間為 1 3小時(shí)，加入濃硫酸反應(yīng)的時(shí)間為2 4小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特征 在于所述第二步中的萃取劑為氯仿溶液，所述第二步中的干燥方法為用無(wú)水硫酸鎂作為干 燥劑進(jìn)行干燥，所述第二步中的洗脫劑為二氯甲垸。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備l-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特征在于 所述第三歩中的將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁烷和乙腈進(jìn)行反應(yīng)的過(guò)程為，先在加熱無(wú)回流的條件下進(jìn)行3 5小時(shí)，然后升溫至回流再反應(yīng)12 16小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特征在于 所述第三步中的將2， 3， 3-三甲基-5-溴吲哚、碘丁垸和乙腈進(jìn)行反應(yīng)的過(guò)程為，加熱升溫 至回流，回流反應(yīng)的時(shí)間為16 20小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1-丁基-2， 3， 3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的方法，其特征在于 所述第三步中的洗漆方法為用乙酸乙酯洗滌至乙酸乙酯無(wú)色。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-丁基-2，3，3-甲基-5-溴吲哚碘鹽及其制備方法，解決了現(xiàn)有物質(zhì)2，3，3-甲基-5-溴吲哚活性不足、轉(zhuǎn)化條件復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題。新物質(zhì)1-丁基-2，3，3-甲基-5-溴吲哚碘鹽的制備包括三步制取對(duì)溴苯肼鹽酸鹽、制取2，3，3-三甲基-5-溴吲哚和最終反應(yīng)。由于丁基和碘離子的引入，提高了反應(yīng)活性。而且本發(fā)明三步驟法在限定的反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間下收率較高。
文檔編號(hào)C07D209/08GK101585797SQ200910054549
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月9日
發(fā)明者孟慶洋, 鑫 滕 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)