專利名稱：一種大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1-烯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1-烯的合成方法，該化合物是 合成大環(huán)(11^15)酮類麝香的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明提供的合成方法原料成本低廉，反應(yīng)穩(wěn) 定，安全可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
麝香是一種珍奇的動(dòng)物性香料，擴(kuò)散性和誘發(fā)力極強(qiáng)，具有特殊的柔和而優(yōu)雅的香氣， 良好的提香作用和極佳的定香能力。麝香不僅作為香料，更重要的是它的藥用價(jià)值。據(jù)我
國(guó)歷代醫(yī)經(jīng)藥典記載麝香具有芳香開(kāi)竅、舒心、寬胸、鎮(zhèn)痛安神、通經(jīng)疏絡(luò)、活血化瘀、 消炎止痛和消炎解毒等功能。我國(guó)藥典中，百分之十二的中成藥都配有麝香。
環(huán)十五酮，3-甲基環(huán)十五酮(麝香酮)等是天然麝香的有效成分，廣泛應(yīng)用于香料及 中藥配方中，但由于各種麝類動(dòng)物均被列為國(guó)家II級(jí)保護(hù)動(dòng)物，因此目前主要是采用人工 合成的方法，提供麝香的商品應(yīng)用。
十五元環(huán)的構(gòu)建是合成大環(huán)麝香酮的關(guān)鍵點(diǎn)。現(xiàn)有方法一般從環(huán)十二酮出發(fā)，首先在 其a位引入甲基丙烯基側(cè)鏈，再經(jīng)環(huán)化，氫化等反應(yīng)得到14-甲基雙環(huán)[10，3,0]十五-1(12)-烯(D五291641S)，該化合物進(jìn)一步經(jīng)擴(kuò)環(huán)等反應(yīng)，可以得到相應(yīng)的大環(huán)酮類化合物。環(huán)十 二酮a位引入甲基丙烯基側(cè)鏈一般是環(huán)十二酮(CDON)與甲基烯丙基氯在堿性條件下， 經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)制得。2-甲基烯丙基環(huán)十二酮在自由基引發(fā)劑作用下與巰基化合物反應(yīng)， 氧化后得到苯磺酰基取代的中間體，經(jīng)過(guò)堿性條件下的關(guān)環(huán)反應(yīng)，氫化得到14-甲基雙環(huán) [10,3,0]十五-1-烯。(D五2916418; //e/v.C/n'肌爿cto., 1984,66,2519- 2524)。該方法需大量使用 有刺激性臭味巰基化合物，不利于工業(yè)生產(chǎn)。14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1(12)-烯還可以從環(huán) 十二酮出發(fā)，在其a位引入甲基丙烯基側(cè)鏈，先臭氧化后，通過(guò)分子內(nèi)縮合反應(yīng)環(huán)化，甲 基化，氫化等反應(yīng)得到(D￡2916418)。其中甲基化反應(yīng)需采用格氏試劑，條件比較苛刻。
也有報(bào)道，環(huán)十二酮在引入甲基烯丙基側(cè)鏈后在銠催化劑作用下甲酰化，再形成雙環(huán) 化合物，氫化得14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1(12)-烯(f/S4443632)。這些反應(yīng)所用原料普遍 較貴，而且還存在一定的危險(xiǎn)性，對(duì)反應(yīng)條件要求較高，反應(yīng)總的收率不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原料價(jià)格低廉，反應(yīng)穩(wěn)定，安全可靠的大環(huán)酮中間體14-甲 基雙環(huán)[10,3，0]十五-l-烯的合成方法。
4本發(fā)明提出的大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，是以環(huán)十二酮 為原料，首先在其a位引入甲基丙烯基側(cè)鏈后，直接用氧化鋁脫水生成14-甲基雙環(huán)[10,3,0] 十五-l，12-二烯，再經(jīng)氫化得到14-甲基雙環(huán)[10,3，0]十五-1-烯。合成路線如下式
具體步驟如下
(1) 2-甲基烯丙基環(huán)十二酮(I)的制備，以環(huán)十二酮(CDON)為原料，在堿性條 件下采用相轉(zhuǎn)移催化的方法與甲基烯丙基氯反應(yīng)制得。
相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)可以采用液-液相反應(yīng)或固-液相反應(yīng)方法進(jìn)行液-液相反應(yīng)以50%氫 氧化鈉為堿，季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑。而固-液相反應(yīng)則用粉末狀氫氧化鈉為堿，聚乙二醇 (PEG)為相轉(zhuǎn)移催化劑。
液-液相反應(yīng)的操作如下環(huán)十二酮溶于溶劑中，加入50%氫氧化鈉和季銨鹽相轉(zhuǎn)移 催化劑，在攪拌下滴加甲基烯丙基氯(MAC)，加完后繼續(xù)反應(yīng)4 8小時(shí)，溫度維持在40~80 'C,反應(yīng)完后經(jīng)后處理得到2-甲基烯丙基環(huán)十二酮；甲基烯丙基氯與環(huán)十二酮的摩爾比為 1.1: 1~1.5: 1;氫氧化鈉與環(huán)十二酮的摩爾比為2~6倍，以3 4倍為宜相轉(zhuǎn)移催化劑的 加入量為環(huán)十二酮的3~5mol%;
固-液相反應(yīng)以粉末狀氫氧化鈉為堿，聚乙二醇(PEG)為相轉(zhuǎn)移催化劑。將環(huán)十二酮、 粉末狀氫氧化鈉和聚乙二醇加入溶劑后，在攪拌下滴加甲基烯丙基氯(MAC)，加完后在 40 8(TC下攪拌4~8小時(shí)，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)物，有機(jī)物經(jīng)簡(jiǎn)單處理后得到所需產(chǎn)物；甲基烯 丙基氯與環(huán)十二酮的摩爾比為L(zhǎng)l 1.5:l，氫氧化鈉與環(huán)十二酮的摩爾比為3~6:1， PEG 用量為3 5moI%。
液-液相和固-液相兩種方法制備2-甲基烯丙基環(huán)十二酮的結(jié)果基本一致，以固-液相的 反應(yīng)結(jié)果略高，操作各有利弊。液-液相反應(yīng)所用的堿為50%的氫氧化鈉，投料比較方便。 但是后處理相對(duì)困難，由于所用的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑為一類表面活性劑，有較強(qiáng)的乳化作用，反應(yīng)結(jié)束后有機(jī)相與水相的分離有一定困難，反應(yīng)收率會(huì)受到一定影響。固-液相 反應(yīng)的方法沒(méi)有這一問(wèn)題，反應(yīng)結(jié)束后僅需簡(jiǎn)單的過(guò)濾就可達(dá)到分離的目的，與液-液相方 法相比較，后處理非常簡(jiǎn)單。但是反應(yīng)所用的固體氫氧化鈉必需磨成粉末狀，否則影響反 應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至不反應(yīng)，對(duì)攪拌的要求也比液-液相反應(yīng)更高一點(diǎn)。
(2) 14-甲基雙環(huán)[10,3，0]十五-1,12-二烯(II)的制備 將步驟(1)所得化合物I (含量^90%)用定量泵按照一定速率導(dǎo)入填裝有金屬氧化物的
反應(yīng)管內(nèi)，反應(yīng)管加熱到200 300'C，管內(nèi)壓力為0.1 0.6大氣壓，收集反應(yīng)管出口的流 出液，經(jīng)處理得到14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1,12-二烯(化合物II);
(3) 14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1-烯(III)的制備
步驟(2)所得化合物II采用催化氫化制得14-甲基雙環(huán)[10,3，0]卜五-1烯(III)，催化氫化 可以在常壓下進(jìn)行，也可以加壓氫化。
本發(fā)明中，步驟(3)中采用常壓催化氫化反應(yīng)，將化合物II溶解在溶劑中，在Pd/C催 化下，常壓氫化反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。其中所用的溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇等中任一 種，或苯、甲苯等芳香烴類化合物中任一種；5%或10% Pd/C作為催化劑，Pd/C加入量 為化合物II的0.015 0.06mo1。/。。反應(yīng)完后，除去催化劑和溶劑后得到化合物III。
本發(fā)明中，步驟(3)中釆用加壓氫化反應(yīng)，在壓力釜中進(jìn)行將化合物II溶解在適當(dāng)?shù)娜?劑中，并加入Pd/C催化劑后，加氫反應(yīng)。其中所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇等中任一 種，5%或10% Pd/C作為催化劑，Pd/C的加入量為化合物II的0.015 0.06mol%。壓力為 3 5大氣壓。
本發(fā)明中，步驟(l)液-液反應(yīng)中所述溶劑為苯、甲苯、乙腈或乙酸乙酯等中一至多種。 所述季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化胺，三乙基節(jié)基氯化銨(TEBA)或三甲基十六烷 基氯化銨等中任一種。
本發(fā)明中，步驟(l)固-液相反應(yīng)中所述溶劑以苯、甲苯或乙腈等中任一種；所述相轉(zhuǎn) 移催化劑聚乙二醇的分子量為400~800;反應(yīng)溫度控制在40 80°C 。
本發(fā)明中，步驟(2)中，所述金屬氧化物為氧化鋁、氧化鋅或氧化硅等中任一種，以氧 化鋁的效果最佳。定量泵速率維持在10 100ml/小時(shí)。
本發(fā)明利用環(huán)十二酮為起始原料，通過(guò)一系列操作簡(jiǎn)便可控的反應(yīng)制得14-甲基雙環(huán) [10,3,0]十五-1-烯(111)，該化合物進(jìn)一步通過(guò)開(kāi)環(huán)等反應(yīng)就可以合成大環(huán)酮類麝香，是一種 合成大環(huán)酮類香料的關(guān)鍵中間體。與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的具體方法比較，反應(yīng)收率較高，操作 簡(jiǎn)單，有很好應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)施例1
(1) 2-甲基烯丙基環(huán)十二酮(I)的制備
500mL三頸瓶中，加入60g (0.33mol)環(huán)十二酮，40mL甲苯，53g (0,66mol) 50% 氫氧化鈉水溶液和2.1g (6.6mmo1)四丁基溴化胺，升溫至40°C，激烈攪拌下滴加36g (0.4moD甲基烯丙基氯，反應(yīng)溫度不超過(guò)80'C。 1小時(shí)滴加完后，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。降 至室溫，與水層分離后，有機(jī)層以3N鹽酸水溶液洗至中性。除去溶劑后減壓蒸餾，收集 90 92。C/2mmHg餾分，得17.2g回收的環(huán)十二酮，(回收率28.6%)。繼續(xù)收集128 134。C/2mmHg餾分，得46.7g化合物I，收率84%。
(2) 14-甲基雙環(huán)[10,3，0]十五-1,12-二烯(II)的制備
在長(zhǎng)500mm,直徑為15mm的反應(yīng)管中填裝有60g Y -氧化鋁，反應(yīng)管末端連有冷凝管 和接收瓶。反應(yīng)管升溫至280'C，同時(shí)減壓使體系內(nèi)壓力維持在0.3大氣壓。以定量泵導(dǎo) 入236g化合物I，速率保持在35mL/小時(shí)，反應(yīng)管溫度保持在200 250°C。經(jīng)過(guò)反應(yīng)管流 出的反應(yīng)物冷卻后，得到粗品，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單精餾即得198.2g化合物n，收率85。/。(經(jīng)GC分 析，純度為94%)。
(3) 14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1烯(III)的制備
壓力釜中加入43.7g(0.2mo1)，化合物II， 80mL甲苯和1.5g 5% Pd/C，溫度控制在40°C， 壓力控制在3大氣壓。待反應(yīng)釜內(nèi)壓力平穩(wěn)且不再進(jìn)一步下降后，繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng) 完畢，回收鈀炭，減壓回收溶劑，得42.9g化合物m(收率97.3。/。) 實(shí)施例2
(1) 2-甲基烯丙基環(huán)十二酮(I)的制備
500mL三頸瓶中，加入60g (0.33mol)環(huán)十二酮，40mL甲苯，53g (0.66mol) 50%氫 氧化鈉水溶液和2.3g (6.6mmo1)三乙基芐基氯化銨(TEBA),升溫至6(TC，激烈攪拌下 滴加36g (0.4mol)甲基烯丙基氯，反應(yīng)溫度不超過(guò)8(TC。 0.6小時(shí)滴加完后，繼續(xù)反應(yīng)8 小時(shí)。降至室溫，與水層分離后，有機(jī)層以3N鹽酸水溶液洗至中性。除去溶劑后減壓蒸 餾，回收18g環(huán)十二酮，(回收率30%)。繼續(xù)減壓蒸餾，得47g化合物I，收率85%。
(2) 14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1,12-二烯(II)的制備
反應(yīng)管中填裝有50g氧化硅，升溫至28CTC，同時(shí)減壓使體系內(nèi)壓力維持在0.2大氣壓， 以定量泵導(dǎo)入236g化合物I，速率保持在30mL/小時(shí)，反應(yīng)管溫度保持在200 250°C 。反 應(yīng)物冷卻后，得到粗品，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單精餾即得188g化合物n，收率80。/。(經(jīng)GC分析，純度 為93%)。(3) 14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1烯(III)的制備 反應(yīng)瓶中加入4.4g (20mmol)化合物II， 10mL甲醇和0.2 g 5% Pd/C。室溫下通氫反 應(yīng)，待氫氣消耗的體積達(dá)到理論值，并不再繼續(xù)吸氫后，繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢，回 收鈀炭，減壓回收溶劑，得4g化合物m，收率95%。 實(shí)施例3
(1) 2-甲基烯丙基環(huán)十二酮(I)的制備
500mL三頸瓶中，加入60g (O.33mol)環(huán)十二酮，40mL乙腈，25g (0.6mol)粉末狀 氫氧化鈉和2g (5mmo1) PEG400，激烈攪拌下滴加36g (0.4mol)甲基烯丙基氯，反應(yīng)溫 度不超過(guò)60。C。 0.5小時(shí)滴加完后，繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)。降至室溫，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)物，有機(jī) 層分別以3N鹽酸水溶液(30mLX2)和水(30mLX2)洗。除去溶劑后減壓蒸餾，回收 17g環(huán)十二酮，(回收率28.3%)。繼續(xù)減壓蒸餾，得48g化合物I，收率86%。
(2) 14-甲基雙環(huán)[10，3,0]十五-1,12-二烯(II)的制備
反應(yīng)管中填裝有60g氧化硅，升溫至280°C，同時(shí)減壓使體系內(nèi)壓力維持在0.4大氣壓， 以定量泵導(dǎo)入236g化合物I，速率保持在40mL/小時(shí)，反應(yīng)管溫度保持在200 25(TC 。反 應(yīng)物冷卻后，得到粗品，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單精餾即得180g化合物n，收率76。/。(經(jīng)GC分析，純度 為93%)。
(3) 14-甲基雙環(huán)[10，3,0]十五-1烯(III)的制備
反應(yīng)瓶中加入43.7g (0.2mol)化合物II， 100mL甲醇和1.5 g 10% Pd/C。室溫下通氫 反應(yīng)，待氫氣消耗的體積達(dá)到理論值，并不再繼續(xù)吸氫后，繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)。反應(yīng)完畢， 回收鈀炭，減壓回收溶劑，得39g化合物m，收率93%。
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權(quán)利要求
1、一種大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1-烯的合成方法，其特征在于具體步驟如下(1)2-甲基烯丙基環(huán)十二酮的制備，采用液-液相反應(yīng)或固-液相反應(yīng)方法中任一種液-液相反應(yīng)環(huán)十二酮溶于溶劑中，加入50％氫氧化鈉和季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，在攪拌下滴加甲基烯丙基氯，加完后繼續(xù)反應(yīng)4～8小時(shí)，溫度維持在40～80℃，反應(yīng)完后經(jīng)后處理得到2-甲基烯丙基環(huán)十二酮；甲基烯丙基氯與環(huán)十二酮的摩爾比為1.1∶1～1.5∶1；氫氧化鈉與環(huán)十二酮的摩爾比為2∶1～6∶1；相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量為環(huán)十二酮的3～5mol％；固-液相反應(yīng)將環(huán)十二酮、粉末狀氫氧化鈉和聚乙二醇加入溶劑后，在攪拌下滴加甲基烯丙基氯，加完后在40～80℃下攪拌4～8小時(shí)，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)物，有機(jī)物經(jīng)簡(jiǎn)單處理后得到所需產(chǎn)物；甲基烯丙基氯與環(huán)十二酮的摩爾比為1.1∶1～1.5∶1，氫氧化鈉與環(huán)十二酮的摩爾比為3∶1～6∶1，聚乙二醇加入量為環(huán)十二酮的3～5mol％；(2)14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1，12-二烯的制備將步驟(1)所得2-甲基烯丙基環(huán)十二酮用定量泵按照一定速率導(dǎo)入填裝有金屬氧化物的反應(yīng)管內(nèi)，反應(yīng)管加熱到200～300℃，管內(nèi)壓力為0.1～0.6大氣壓，收集反應(yīng)管出口的流出液，經(jīng)處理得到14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1，12-二烯；(3)14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1-烯的制備步驟(2)所得14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1，12-二烯采用催化氫化制得14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1烯(III)，催化氫化為常壓下或加壓氫化中任一種。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1-烯的合成方法，其 特征在于步驟(3)中采用常壓下催化氫化反應(yīng)，將14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1,12-二烯溶解在 溶劑中，在Pd/C催化下，在室溫下反應(yīng)；其中所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、苯或 甲苯中任一種；5%或10% Pd/C作為催化劑，Pd/C加入量為14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1,12-二烯的0.015 0.06mol%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10,3，0]十五-1-烯的合成方法，其 特征在于步驟(3)中采用加壓氫化反應(yīng)，在壓力釜中進(jìn)行，將14-甲基雙環(huán)[10,3，0]十五-1,12-二烯溶解在溶劑中，并加入Pd/C催化劑后，加氫反應(yīng)；其中所述溶劑為甲醇、乙醇或異 丙醇中任一種，5%或10n/。Pd/C作為催化劑，Pd/C的加入量為14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1，12-二烯的0.015 0.06mol%，反應(yīng)壓力為3 5大氣壓。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1-烯的合成方法，其 特征在于步驟(l)液-液反應(yīng)中所述溶劑為苯、甲苯、乙腈或乙酸乙酯中一至多種。所述季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化胺，三乙基芐基氯化銨或三甲基十六垸基氯化銨中任一 種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10,3,0]十五-1-烯的合成方法，其 特征在于步驟(l)固-液相反應(yīng)中所述溶劑以苯、甲苯或乙腈中任一種；所述相轉(zhuǎn)移催化劑 聚乙二醇的分子量為400-800。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10， 3, O]十五-1-烯的合成方法， 其特征在于步驟(2)中，所述金屬氧化物為氧化鋁、氧化鋅或氧化硅中任一種，定量泵速 率維持在10 100ml/小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種大環(huán)酮中間體14-甲基雙環(huán)[10，3，0]十五-1-烯的合成方法。該方法以石油工業(yè)的副產(chǎn)物環(huán)十二酮為原料，通過(guò)在其羰基的α位引入甲基丙烯基側(cè)鏈后，經(jīng)氧化鋁脫水環(huán)化和氫化后制得。本發(fā)明方法原料成本低廉，反應(yīng)穩(wěn)定，安全可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C13/00GK101624326SQ20091005670
公開(kāi)日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2009年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者劉錫玲, 張葉明 申請(qǐng)人:上海力智生化科技有限公司