專利名稱：手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類立體位阻的手性雜環(huán)二醇及其制備方法，具體地說涉及一類手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇及其制備方法，屬于手性化合物制備化學領域。
背景技術：
未取代的手性四氫呋喃-3，4-二醇早被制備[(3i ,4i )-四氫呋喃-3,4-二醇1.Zhao, L. S.; Han, B.; Huang, Z. L.; Miller, M.; Huang, H. J.; Malashock, D. S.; Zhu, Z.L.; Milan, A,; Robertson, D. E.; Weiner, D. P.; Burk, M. J. /顛.CTz綴2004,126(36), 11156-11157. 2. Lambert, J. B.; Lu, G.; Singer, S. R.; Kolb, V. M. /爿肌Chew. Soc. 2004, 726(31), 9611-9625. 3. Barili, P. L.; Berti, G.; Mastrorilli, E.
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但立體位阻的手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇目前尚未報道過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是彌補現(xiàn)有技術的不足，為不對稱合成提供一類立體位阻的手性2,2，5,5-四取代四氫呋喃-3，4-二醇及其制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是 一類手性2,2，5,5-四取代四氫呋
喃-3，4-二醇，其結構通式為OH''t)H或OH",OH ,式中，R為相同的芳基。
所述芳基為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、 3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一種。
本發(fā)明還提供了上述手性2，2，5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法 (2凡3i )-或(2&35)-l，l,4，4-四取代丁四醇在酸催化下發(fā)生選擇性1,4-環(huán)化脫水反 應，得到(3i ,4i )-或(3&45)-2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的粗產(chǎn)物，然后對粗 產(chǎn)物進行分離純化，即可得到目標產(chǎn)物。
(2i ,3/ )-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇在酸催化下發(fā)生選擇性1,4-環(huán)化脫水 反應，得到(3凡4i )-或(3&4S)-2，2，5，5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的粗產(chǎn)物的具體步 驟是將(2i ,3/0-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇加入到足量酸中，于0 50'C進行
1.4- 環(huán)化脫水反應；對粗產(chǎn)物進行分離純化的具體步驟是將粗產(chǎn)物過濾，然后用 溶劑對其進行分離純化。
所述(2i ，3/ )-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇中，取代基為相同的芳基。 所述芳基為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、
3.5- 二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一種。
所述酸為非氧化性無機酸，該非氧化性無機酸為鹽酸、氫溴酸或氫碘酸中的 一種。鹽酸的質(zhì)量百分比濃度為5~36%，氫溴酸的質(zhì)量百分比濃度為5~48%，氫 碘酸的質(zhì)量百分比濃度為5~57%。
用于純化粗產(chǎn)物的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、異丙醚、正 丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯中的一種。
本發(fā)明提供的手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇與沒有取代的手性四氫呋 喃_3，4-二醇相比，其立體位阻效應明顯，在不對稱合成中具有更好的手性誘導能 力，在手性藥物、天然產(chǎn)物等光活性化合物的制備中具有潛在的應用前景。這種手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇是由(2i ,3i )-或(2&35)-l,l,4,4-四取代丁四醇 在酸催化下，發(fā)生選擇性l,4-環(huán)化脫水反應而制得。反應機理是酸提供H+進攻1位 或4位C原子上的羥基，形成C-OH2+，然后脫去水形成碳正離子，碳正離子再與4 位或1位C原子上的羥基結合，形成C-0+H，然后失去H+從而形成環(huán)狀結構，酸的 量根據(jù)原料的量而定，只要能為其提供足夠的H+即可。這種制備方法具有原料易 得，操作簡便，反應選擇性好，易于處理，產(chǎn)率高等顯著特點。
具體實施例方式
以下結合具體實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步說明。本實施方案中的濃 度均為質(zhì)量百分比濃度。 實施例1
將(2i ,3i )-l，l,4,4-四苯基丁四醇0.396g (0.93mmol)加到12mL36。/。鹽酸中而后 室溫攪拌12小時，過濾，得到一種白色固體，在乙醇中重結晶，得到0.37g目標 產(chǎn)物，收率為98%。采用IR， 'HNMR, 13C NMR和ES-MS對產(chǎn)物進行表征，結 果表明該產(chǎn)物為(3^4i )-2,2,5,5-四苯基四氫呋喃-3,4-二醇。采用(2&35>1,1,4,4-四 苯基丁四醇作原料，按照上述步驟進行反應，可得到(3&4S)-2，2，5,5-四苯基四氫呋 喃-3,4-二醇。m.p.: 109-111°C, IR (KBr， cm"): v 3414 s. br, 1637 s, 1618 s, 1017 ms. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): 5 7.68 (d,盧6.9 Hz, 4H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.11 (s, 10H), 4.51 (d， /=6.9 Hz， 1H), 4.50 (d, J=7.8 Hz, 1H)， 1.88 (s， 2H,加D20后消失). nC NMR(CDC13, 75 MHz): 5 145.8, 142.0, 128.6, 128.1, 127.7, 127.4, 126.6, 85.24, 79.48. ES-MS (MeOH, ES+): 431(100, [M408+Na]+)。 實施例2
按照與實施例1類似的程序，不同之處在于用12mL5 48M的氫溴酸代替鹽 酸于0-5(TC充分攪拌，得到(3i ,4i )-2,2,5,5-四苯基四氫呋喃-3,4-二醇。采用 (2&35)-l,l,4，4-四苯基丁四醇作原料，按照上述步驟進行反應，可得到 (3&45)-2,2,5，5-四苯基四氫呋喃-3,4-二醇。 實施例3
按照與實施例1類似的程序，將(2凡3/ )-l,l，4,4-四苯基丁四醇0.396g (0.93 mmol)加到12mL5 57。/。的氫碘酸中于0 50。C攪拌12小時，在乙醇中重結晶，得 到(3i ,47 )-2，2，5,5-四苯基四氫呋喃-3,4-二醇0.282g，收率75%。采用(2&35)-1,1,4,4-四苯基丁四醇做原料，按照上述步驟進行反應，可得到(3&45)-2,2,5,5-四苯基四氫
6呋喃-3,4-二醇。 實施例4
按照與實施例1類似的程序，將(2i ,3/ )-l,l，4,4-四苯基丁四醇0.396g (0.93 mmol)加到12mL45Q/。的氫碘酸中室溫攪拌48小時，在乙醇中重結晶，得到47% 收率的產(chǎn)物1和42%收率的產(chǎn)物2。采用IR， & NMR， 13C NMR和ES-MS對產(chǎn) 物進行表征，結果表明產(chǎn)物1為(3i ,4i )-2,2，5,5-四苯基四氫呋喃-3，4-二醇，產(chǎn)物2 為異構化產(chǎn)物2-二苯甲基-4-羥基-5,5-二苯基-l,3-二氧雜環(huán)戊垸。m.p. 164-166°C. IR (KBr, cm"): 2027 w， 1650 br， 1435， 1360， 1102,1026; NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.51-7.45 (m, 8H)， 7.38-7.19 (m, 12H), 5.91 (d, J=12.6 Hz, 1H, C-H), 5.55 (d, /=2.1 Hz, 1H, C陽H), 4.54(s, 1H， C-H), l.ll(d, J=11.7 Hz, 1H, OH,力B 020后消失).13C NMR (75 MHz, CDC13): S 136.9， 136.8, 127.6, 126.4, 126.0, 125.8, 125.1, 124.8, 124.0, 101.1， 95.3, 88.2， 52.8. ES-MS (MeOH, ES+): 431(58, [M柳+Na]+)， 195 (27,])。
實施例5
按照與實施例1類似的程序，將(2凡3i )-l,l,4，4-四(2-甲苯基)丁四醇加到12mL 5 36%鹽酸中而后于0 5(TC下充分攪拌，在乙醇中重結晶，得到(3凡4i )-2,2,5,5-四(2-甲苯基)四氫呋喃-3，4-二醇。采用(2&3S)-l,l,4，4-四(2-甲苯基)丁四醇做原料， 按照上述步驟進行反應，可得到(3&4S)-2，2，5，5-四(2-甲苯基)四氫呋喃-3,4-二醇。
上述實施例中，原料還可采用取代基為2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、 4-甲氧苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二 氟苯基、2,6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基的(2i ,3及)-或(25;35)-UA4-四取代丁四醇。 重結晶時還可采用其他有機溶劑，如甲醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、異丙醚、 正丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯。
權利要求
1. 一類手性2，2，5，5-四取代四氫呋喃-3，4-二醇，其特征在于該類手性二醇的結構通式為或式中，R為相同的芳基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的手性2，2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇，其特征在于 所述芳基為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯 基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、 2,6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一種。
3. —種如權利要求1所述的手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法， 其特征在于(2i ,3i )-或(2&3Q-l,l,4,4-四取代丁四醇在酸催化下發(fā)生選擇性 1,4-環(huán)化脫水反應，得到(3i ,4i )-或(3&45)-2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的 粗產(chǎn)物，然后對粗產(chǎn)物進行分離純化，即可得到目標產(chǎn)物。
4. 根據(jù)權利要求3所述的手性2,2,5，5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法，其 特征在于(2i ,3i )-或(2&35)-l，l,4,4-四取代丁四醇在酸催化下發(fā)生選擇性1,4-環(huán)化脫水反應，得到(3凡4i )-或(3&45)-2,2，5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的粗 產(chǎn)物的具體歩驟是將(27 ,3J )-或(2&3Q-l,l,4,4-四取代丁四醇加入到足量酸中， 于0 5(TC進行1,4-環(huán)化脫水反應；對粗產(chǎn)物進行分離純化的具體步驟是將粗 產(chǎn)物過濾，然后用溶劑對其進行分離純化。
5. 根據(jù)權利要求3或4所述的手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法， 其特征在于所述(2i ,3i )-或(2&3S)-l,l,4,4-四取代丁四醇中，取代基為相同的 芳基。
6. 根據(jù)權利要求5所述的手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法，其 特征在于所述芳基為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、 4-甲氧苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2,6-二溴苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、l-萘基或2-萘基中的一種。
7. 根據(jù)權利要求3或4所述的手性2,2,5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法， 其特征在于所述酸為非氧化性無機酸，該非氧化性無機酸為鹽酸、氫溴酸或氫碘酸中的一種。
8. 根據(jù)權利要求7所述的手性2,2,5，5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法，其 特征在于鹽酸的質(zhì)量百分比濃度為5~36%，氫溴酸的質(zhì)量百分比濃度為 5~48%，氫碘酸的質(zhì)量百分比濃度為5~57%。
9. 根據(jù)權利要求4所述的手性2,2，5,5-四取代四氫呋喃-3,4-二醇的制備方法，其 特征在于用于純化粗產(chǎn)物的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、異 丙醚、正丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類立體位阻的手性2，2，5，5-四取代四氫呋喃-3，4-二醇及其制備方法。該類手性二醇的結構通式如上所示，式中，R為相同的芳基。所述芳基為苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基中的一種。該類醇是由(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇在酸催化下發(fā)生選擇性1，4-環(huán)化脫水反應制得。本方法具有原料易得，操作簡便，反應選擇性好，易于處理，產(chǎn)率高等特點，且制得的手性醇具有很好的手性誘導能力。
文檔編號C07D307/00GK101486693SQ20091006079
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月19日 優(yōu)先權日2009年2月19日
發(fā)明者單自興, 胡曉允 申請人:武漢大學