專利名稱：右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為芳基丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥和非留體類的抗炎藥的一種合 成方法，具體涉及一種臨床上治療不同病因引起的輕中度疼痛，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān) 節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等的關(guān)節(jié)痛，以及痛經(jīng)、牙痛、手術(shù)后痛、癌性疼痛、急性 扭傷或軟組織挫傷疼痛和感冒發(fā)熱引起的全身疼痛等各種急慢性疼痛的右旋酮洛芬氨丁 三醇的一種合成方法。(二)現(xiàn)有技術(shù)右旋酮洛芬氨丁三醇是國家四類新藥，國內(nèi)外藥效試驗(yàn)證明右旋 酮洛芬氨丁三醇具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，且有效劑量低，不良反應(yīng)少，是一種具 有開發(fā)前景的新型解熱鎮(zhèn)痛藥和非留體類的抗炎藥。文獻(xiàn)報(bào)道酮洛芬用光學(xué)活性苯胺類 (苯乙胺、苯丙胺)和辛可定等拆分劑進(jìn)行拆分得到右旋酮洛芬；右旋酮洛芬溶于乙醇中， 加入等摩爾量氨丁三醇水溶液，室溫?cái)嚢璋胄r成鹽。然后減壓蒸去乙醇和水，并且需要乙 醇帶水?dāng)?shù)次至干，得一半固體狀粘稠物，在用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到右旋酮洛芬氨丁 三醇。以上工藝存在兩個問題第一由于光學(xué)活性苯胺類(苯乙胺、苯丙胺)和辛可定價 格昂貴，難以應(yīng)用于生產(chǎn)；第二成鹽工藝難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種生產(chǎn)成本低，收率高，易于工業(yè)化的 右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法。本方法包括下述步驟a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇酮洛芬葡辛胺= 10-12 0. 8-1 1.0-1. 15，升溫至80-90°C，回流30分鐘，降溫至68 72°C，過濾至結(jié) 晶罐內(nèi)，繼續(xù)降溫至22 28°C，待結(jié)晶開始析出，快速攪拌下冷卻至5-8°C，攪拌12小時， 離心，用濾餅重量0. 5-1倍無水乙醇洗滌1-2次，離心，得粗品，加入粗品重量8-10倍量無 水乙醇，升溫至50 55°C，降溫至22 28°C，析出大量白色固體時，快速攪拌下冷卻至 5-15°C，結(jié)晶，離心，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入其重量5-8倍的純化水中，攪拌，加熱至40 50°C，以 氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8 9，溶液澄清，繼續(xù)以氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10 11，使葡辛胺大 量析出，降溫至8 15°C，靜置3 4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺 干燥濾餅，待回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25°C以下，以鹽酸溶液調(diào)pH至6. 0-6. 5， 溶液出現(xiàn)微渾濁，繼續(xù)以鹽酸溶液調(diào)至PHl 2，析出大量結(jié)晶，降溫至7-13°C，靜置結(jié)晶 12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應(yīng)無渾濁，干燥，干燥物再用無 水乙醇重結(jié)晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重結(jié)晶過程中產(chǎn)生的母液經(jīng)蒸餾，回收乙 醇，罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液分別回收葡辛胺和酮洛芬；C.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛 芬無水乙醇乙酸乙酯氨丁三醇=1 2-2.5 7-8 0.48-0. 5，攪拌，回流30-40分
4鐘，趁熱過濾，降溫至10°c以下靜置3 4小時，離心，濾餅用1重量份的無水乙醇和7重量 份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液回收，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于所述 的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并后物 料總重量5-7倍純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH值10-11，保溫30 分鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含 葡辛胺濾餅繼續(xù)用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置 2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續(xù)用乙酸乙酯萃取6 次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5%的活性 炭，加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C，以鹽酸 調(diào)整PH值至6 7，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續(xù)以鹽酸調(diào)整pH值1 2，養(yǎng)晶 一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左 旋酮洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加 入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98 100°C，保持反應(yīng)時間9小時，開冷卻水， 降溫至25°C 30°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調(diào)pH6， 加晶種繼續(xù)調(diào)PHl 2，養(yǎng)晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁， 干燥，即得酮洛芬。本發(fā)明具有以下特點(diǎn)(1)本合成方法適于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)拆分的純度高，實(shí)現(xiàn)了對映體的重復(fù)利用；(3)采用循環(huán)套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前體藥物酮洛芬的利用率，前體藥 物酮洛芬的利用率由原來的60%提高為70% ；(4)采用混合溶劑進(jìn)行一步成鹽結(jié)晶，大大簡化了生產(chǎn)過程，生產(chǎn)成本降低，提高 了產(chǎn)品質(zhì)量，收率達(dá)到70%。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇酮洛芬葡辛胺= 10 0.8 1.0，升溫至80°C，回流30分鐘，使固體完全溶解，用冷凝水降溫至68°C，趁熱 過濾至結(jié)晶罐內(nèi)，繼續(xù)降溫至22°C，待結(jié)晶開始析出，快速攪拌下(100-130轉(zhuǎn)/分鐘)用冰 鹽水冷卻至5°C，繼續(xù)攪拌12小時，離心，用濾餅重量0.5倍無水乙醇洗滌1-2次，離心，得 粗品，加入粗品重量8倍量無水乙醇，升溫至50°C全溶后，停止加熱，用冷凝水降溫至22°C， 析出大量白色固體時，快速攪拌下(100-130轉(zhuǎn)/分鐘)用冰鹽水冷卻至5°C，停止攪拌，結(jié)晶12小時，離心，母液待回收，收集濾餅，于50 55°C干燥10 12小時，即得右旋酮洛芬
葡辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入至其5倍重量的純化水中，攪拌，加熱至40°C，緩慢以 10%氫氧化鈉溶液調(diào)PH至8，溶液澄清，繼續(xù)緩慢以10%氫氧化鈉溶液調(diào)PH至10 11，使 葡辛胺大量析出，降溫至8°C，靜置3小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干 燥濾餅，待后步回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25°C以下，緩慢以10%鹽酸溶液調(diào)pH 至6. 0，溶液出現(xiàn)微渾濁，繼續(xù)緩慢以10%鹽酸溶液調(diào)至pHl，析出大量結(jié)晶，降溫至7°C，靜 置結(jié)晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應(yīng)無渾濁，50°C干燥3小 時，干燥物置于其5倍量的無水乙醇中加熱至40°C 50°C使其完全溶解，過濾至結(jié)晶罐內(nèi)， 開冷凝水降溫至10 15°C攪拌結(jié)晶120分鐘，離心，母液待回收，收集濾餅，將其放入烘箱 內(nèi)，控制烘箱內(nèi)溫度在50 55°C，干燥10 12小時，冷卻，粉碎，即得右旋酮洛芬；用無水 乙醇洗滌結(jié)晶罐2次，洗滌液隨前述母液一起集中回收處理；所述母液回收過程如下將上述待回收母液抽入蒸餾罐中，抽入母液高度不得高于視內(nèi)鏡高度。開啟蒸汽閥進(jìn)行加熱，蒸汽壓力控制在0. 01 0. 02Mpa,由加熱壓力儀表指示。蒸餾罐內(nèi)乙醇和水的混合蒸汽上升，經(jīng)冷凝器冷凝流入儲存罐內(nèi)。當(dāng)母液開始沸騰時，適當(dāng)調(diào)節(jié)蒸汽壓在0. OlMpa左右，從而形成連續(xù)穩(wěn)定蒸餾冷 凝過程，連續(xù)蒸餾。當(dāng)母液升溫至96°左右，母液變?yōu)檎吵硪后w時，關(guān)閉蒸汽閥。罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液回收葡辛胺和酮洛芬。c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛 芬無水乙醇乙酸乙酯氨丁三醇=1:2:7: 0.48，攪拌，回流30分鐘，趁熱過濾 至結(jié)晶罐，用冷凝水降溫至28 32°C，開冰鹽水降至10°C以下靜置3小時，離心，濾餅用1 重量份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液蒸餾回收，濾餅于 50°C下干燥10小時，粉碎，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并物料 總重量5倍純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值10，保溫30分 鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡 辛胺濾餅繼續(xù)用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜 置2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續(xù)用乙酸乙酯萃 取6次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5% 的活性炭，加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C， 以鹽酸調(diào)整PH值至6，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續(xù)以鹽酸調(diào)整pH值1，養(yǎng)晶 一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左旋酮洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加 入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98°C，保持反應(yīng)時間9小時，開冷卻水，降溫至 25°C°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調(diào)pH6，加晶種繼續(xù) 調(diào)PH1，養(yǎng)晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，60°C干燥，即得酮 洛芬。實(shí)施例2a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇酮洛芬葡辛胺= 12 1 1. 15，升溫至90°C，回流30分鐘，使固體完全溶解，用冷凝水降溫至72°C，趁熱過 濾至結(jié)晶罐內(nèi)，繼續(xù)降溫至28°C，待結(jié)晶開始析出，快速攪拌下(100-130轉(zhuǎn)/分鐘)用冰鹽 水冷卻至8°C，繼續(xù)攪拌12小時，離心，用濾餅重量1倍無水乙醇洗滌2次，離心，得粗品，加 入粗品重量10倍量無水乙醇，升溫至55°C全溶后，停止加熱，用冷凝水降溫至28°C，析出大 量白色固體時，快速攪拌下(100-130轉(zhuǎn)/分鐘)用冰鹽水冷卻至15°C，停止攪拌，結(jié)晶12 小時，離心，母液待回收，收集濾餅，于50 55°C干燥10 12小時干燥，即得右旋酮洛芬葡 辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入至其8倍重量的純化水中，攪拌，加熱至50°C，緩慢以 10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，溶液澄清，繼續(xù)緩慢以10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至11，使葡辛 胺大量析出，降溫至15°C，靜置4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干燥 濾餅，待后步回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25°C以下，緩慢以10%鹽酸溶液調(diào)pH至 6. 5，溶液出現(xiàn)微渾濁，繼續(xù)緩慢以10%鹽酸溶液調(diào)至pH2，析出大量結(jié)晶，降溫至13°C，靜 置結(jié)晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應(yīng)無渾濁，50°C干燥3小 時，干燥物置于其5倍量的無水乙醇中加熱至40°C 50°C使其完全溶解，過濾至結(jié)晶罐內(nèi)， 開冷凝水降溫至10 15°C攪拌結(jié)晶120分鐘，離心，母液待回收，收集濾餅，將其放入烘箱 內(nèi)，控制烘箱內(nèi)溫度在50 55°C，干燥10 12小時，冷卻，粉碎，即得右旋酮洛芬；用無水 乙醇洗滌結(jié)晶罐2次，洗滌液隨前述母液一起集中回收處理；所述母液回收過程如下將上述待回收母液抽入蒸餾罐中，抽入母液高度不得高于視內(nèi)鏡高度。開啟蒸汽閥進(jìn)行加熱，蒸汽壓力控制在0. 01 0. 02Mpa,由加熱壓力儀表指示。蒸餾罐內(nèi)乙醇和水的混合蒸汽上升，經(jīng)冷凝器冷凝流入儲存罐內(nèi)。當(dāng)母液開始沸騰時，適當(dāng)調(diào)節(jié)蒸汽壓在0. OlMpa左右，從而形成連續(xù)穩(wěn)定蒸餾冷 凝過程，連續(xù)蒸餾。當(dāng)母液升溫至96°左右，母液變?yōu)檎吵硪后w時，關(guān)閉蒸汽閥。罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液回收葡辛胺和酮洛芬。c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛 芬無水乙醇乙酸乙酯氨丁三醇=1 2.5 8 0.5，攪拌，回流40分鐘，趁熱過濾 至結(jié)晶罐，用冷凝水降溫至32°C，開冰鹽水降至10°C以下靜置4小時，離心，濾餅用1重量 份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液蒸餾回收，濾餅于50°C 下干燥10小時，粉碎，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
所述的葡辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液中與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并物 料總重量5倍的純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH值10，保溫30分 鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡 辛胺濾餅繼續(xù)洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜 置2小時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續(xù)用乙酸乙酯萃 取6次，每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5% 的活性炭，加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C， 以鹽酸調(diào)整PH值至6，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續(xù)以鹽酸調(diào)整pH值1，養(yǎng)晶 一小時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左 旋酮洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加 入氫氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98°C，保持反應(yīng)時間9小時，開冷卻水，降溫至 25°C°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調(diào)pH6，加晶種繼續(xù) 調(diào)PH1，養(yǎng)晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，60°C干燥，即得酮 洛芬。
權(quán)利要求
右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于包括下述步驟a.右旋酮洛芬葡辛胺鹽的制備在無水乙醇中加入酮洛芬和葡辛胺，其重量比為無水乙醇∶酮洛芬∶葡辛胺＝10 12∶0.8 1∶1.0 1.15，升溫至80 90℃，回流30分鐘，降溫至68～72℃，過濾至結(jié)晶罐內(nèi)，繼續(xù)降溫至22～28℃，待結(jié)晶開始析出，快速攪拌下冷卻至5 8℃，攪拌12小時，離心，用濾餅重量0.5 1倍無水乙醇洗滌1 2次，離心，得粗品，加入粗品重量8 10倍量無水乙醇，升溫至50～55℃，降溫至22～28℃，析出大量白色固體時，快速攪拌下冷卻至5 15℃，結(jié)晶，離心，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬葡辛胺鹽；b.右旋酮洛芬的制備將右旋酮洛芬葡辛胺鹽加入其重量5 8倍的純化水中，攪拌，加熱至40～50℃，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8～9，溶液澄清，繼續(xù)以氫氧化鈉溶液調(diào)pH至10～11，使葡辛胺大量析出，降溫至8～15℃，靜置3～4小時，離心，濾餅用純化水洗滌3次，干燥，得葡辛胺干燥濾餅，待回收；收集濾液及洗液，過濾，控溫在25℃以下，以鹽酸溶液調(diào)pH至6.0 6.5，溶液出現(xiàn)微渾濁，繼續(xù)以鹽酸溶液調(diào)至pH1～2，析出大量結(jié)晶，降溫至7 13℃，靜置結(jié)晶12小時，離心，濾餅用純化水洗滌至洗出液與硝酸銀試液反應(yīng)無渾濁，干燥，干燥物再用無水乙醇重結(jié)晶一次，干燥，粉碎，即得右旋酮洛芬；重結(jié)晶過程中產(chǎn)生的母液經(jīng)蒸餾，回收乙醇，罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液分別回收葡辛胺和酮洛芬；c.右旋酮洛芬氨丁三醇的制備在右旋酮洛芬中分別加入無水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比為右旋酮洛芬∶無水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1∶2 2.5∶7 8∶0.48 0.5，攪拌，回流30 40分鐘，趁熱過濾，降溫至10℃以下靜置3～4小時，離心，濾餅用1重量份的無水乙醇和7重量份的乙酸乙酯混合溶液洗滌2次，離心，濾液回收，濾餅干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，其特征在于所述的葡 辛胺和酮洛芬回收包括下述步驟a.葡辛胺回收將上述罐內(nèi)蒸餾后所剩殘液與前述步驟所得葡辛胺干燥濾餅合并，加入合并后物料總 重量5-7倍純化水，加熱至48°C，保溫半小時，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH值10-11，保溫30分 鐘，降溫至15°C，離心，濾餅用純化水洗滌三次，濾液、洗液合并待下步回收酮洛芬用；含葡 辛胺濾餅繼續(xù)用純化水洗至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥，精制，即得；b.酮洛芬回收在上述濾液、洗液合并液中首次加入其總重量1/5的乙酸乙酯攪拌30分鐘，靜置2小 時收集下層水層，上層乙酸乙酯層另器收集回收乙酸乙酯；水層繼續(xù)用乙酸乙酯萃取6次， 每次用量為水層重量的1/6，每次攪拌30分鐘，靜置1小時，加入水層重量0. 5%的活性炭， 加溫至95°C，蒸盡水液中的少量乙酸乙酯，降溫過濾，濾液過濾后，降溫至5°C，以鹽酸調(diào)整 PH值至6 7，加入晶種，攪拌5分鐘，靜置1小時，繼續(xù)以鹽酸調(diào)整pH值1 2，養(yǎng)晶一小 時后離心，濾餅用純化水洗至濾液滴加硝酸銀試液無混濁，濾餅60°C以下干燥；按左旋酮 洛芬氫氧化鉀純化水=1.0 0.55 1.84的比例，先加入純化水，在攪拌下，加入氫 氧化鉀，溶解后加入左旋酮洛芬，升溫至98 10(TC，保持反應(yīng)時間9小時，開冷卻水，降溫 至25°C 30°C，加入左旋酮洛芬干品重量8倍量的純化水，降溫至5°C，以鹽酸調(diào)pH6，加晶種繼續(xù)調(diào)PHl 2，養(yǎng)晶一小時離心，濾餅用純化水洗滌至用硝酸銀試液檢測無渾濁，干燥， 即得酮洛芬。
全文摘要
本發(fā)明公開了右旋酮洛芬氨丁三醇的一種合成方法，該方法采用酮洛芬堿化、用葡辛胺拆分、分離得右旋酮洛芬粗鹽，精制分離得右旋酮洛芬精鹽，加氨丁三醇成鹽，精制得到右旋酮洛芬氨丁三醇；本發(fā)明方法拆分的純度高，實(shí)現(xiàn)了對映體的重復(fù)利用；采用循環(huán)套用法拆分、消旋、再拆分，提高了前體藥物酮洛芬的利用率，前體藥物酮洛芬的利用率由原來的60％提高為70％；采用混合溶劑進(jìn)行一步成鹽結(jié)晶，大大簡化了生產(chǎn)過程，生產(chǎn)成本降低，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，收率達(dá)到70％，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/08GK101928214SQ20091006274
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者盧元東, 汪寅華 申請人:黃石世星藥業(yè)有限責(zé)任公司