專(zhuān)利名稱(chēng)：雙酯型及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雙酯型及脂型烏頭類(lèi)生物堿 轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的方法。
背景技術(shù)：
烏頭類(lèi)中藥為常用中藥，有回陽(yáng)救逆、逐寒燥濕、溫助腎陽(yáng)之功 效?，F(xiàn)代研究表明，該類(lèi)中藥具有強(qiáng)心、降血壓、減慢心率、鎮(zhèn)痛、 抗炎、局麻、抗寒冷、興奮腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)等方面的藥理作用。這類(lèi) 中藥都含有二萜類(lèi)生物堿統(tǒng)稱(chēng)為烏頭類(lèi)生物堿，其中包括雙酯型烏頭 類(lèi)生物堿、單酯型生物堿和脂型烏頭類(lèi)生物堿，均為藥理活性成分， 其中以單酯型生物堿和雙酯型烏頭類(lèi)生物堿活性最強(qiáng)，而雙酯型烏頭 類(lèi)生物堿的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單酯型生物堿，服用不當(dāng)，易導(dǎo)致中毒甚至 死亡，因此將雙酯型烏頭類(lèi)生物堿以及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯 型生物堿顯得尤為重要。單酯型生物堿又分為兩類(lèi)，包括水解型和熱 解型，它們可以經(jīng)過(guò)雙酯型烏頭類(lèi)生物堿和脂型烏頭類(lèi)生物堿通過(guò)煎 煮轉(zhuǎn)化而來(lái)，然而煎煮所得的單酯型生物堿為水解型和熱解型的混合 物，而如何專(zhuān)一得到熱解型生物堿成為了一個(gè)重要課題。 對(duì)于烏頭類(lèi)雙酯型烏頭類(lèi)生物堿向單酯型生物堿的轉(zhuǎn)化，中醫(yī)上主要 通過(guò)該類(lèi)中藥的炮制來(lái)實(shí)現(xiàn)(包括蒸制、煮制、砂燙法和加入輔料法 等)，但這些方法重現(xiàn)性較差，得到的多為水解單酯水解型生物堿和熱解單酯熱解型生物堿的混合物且轉(zhuǎn)化效率不高，另外傳統(tǒng)的炮制方 法對(duì)脂型烏頭類(lèi)生物堿的利用度很低，因?yàn)橹蜑躅^類(lèi)生物堿極性低
而水溶性差，煎煮過(guò)程中多未被溶解而保留在藥渣中(Rapid Commun.
Mass Spectrom. 2003;17:279 - 284)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供雙酯型及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解 型生物堿的方法。本發(fā)明的方法既可以將中藥川烏或草烏的干燥粉末 中的雙酯型烏頭類(lèi)生物堿和脂型烏頭類(lèi)生物堿直接轉(zhuǎn)化為單酯熱解 型生物堿，又適用于烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品、中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品或次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn) 品轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿。
雙酯型及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的方法，其 步驟和條件如下將烏頭類(lèi)生物堿材料加入吡啶中，要使吡啶沒(méi)過(guò)烏
頭類(lèi)生物堿材料，并加熱至115'C沸騰回流2-8小時(shí),得到產(chǎn)物單酯 熱解型生物堿；所述的烏頭類(lèi)生物堿材料為烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品、中烏頭堿 標(biāo)準(zhǔn)品或次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品；或者，為中藥川烏干燥粉末或中藥草烏干 燥粉末。
有益效果:通過(guò)對(duì)未經(jīng)本發(fā)明的方法處理的中藥川烏或草烏干燥 粉末乙醚提取物的分析，與經(jīng)本發(fā)明的方法所得的單酯熱解型生物堿 的分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，表明未經(jīng)本方法處理的中藥川烏或草烏干燥粉 末主要成分生物堿有尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)， 附子靈(m/z 454)，次烏頭堿(m/z 616)，去氧烏頭堿(m/z 630)， 烏頭堿(m/z 646)， 10-0H-中烏頭堿(m/z648), 10-0H-烏頭堿(m/z662)， 8-棕櫚酰-苯甲酰次烏頭原堿(m/z812)， 8-棕櫚酰-苯甲酰中 烏頭原堿(m/z 828)， 8-亞油酰-苯甲酰次烏頭原堿(m/z 836)， 8-亞油酰-苯甲酰中烏頭原堿(m/z 852)， 8-亞油酰-苯甲酰烏頭原堿 (m/z 866)。
本發(fā)明的方法得到的生物堿主要有去乙酸次烏頭堿(m/z 556)， 去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭堿(m/z 586)。
通過(guò)對(duì)電噴霧質(zhì)譜分析表明雙酯型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱 解型生物堿的轉(zhuǎn)化率為90%以上，脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱 解型生物堿的轉(zhuǎn)化率為80%以上。因此，本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)便高 效的制備單酯熱解型生物堿的方法。
比較反應(yīng)前后的質(zhì)譜譜圖不難看出，雙酯型烏頭類(lèi)生物堿和脂型 烏頭類(lèi)生物堿在經(jīng)過(guò)本發(fā)明的方法后多轉(zhuǎn)變?yōu)閱熙峤庑蜕飰A去 乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭 堿(m/z 586)等，而尼奧靈(m/z 438)，附子靈(m/z 454)等成分 反應(yīng)前后基本保持不變，說(shuō)明本方法可以較專(zhuān)一的實(shí)現(xiàn)雙酯型烏頭類(lèi) 生物堿及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿。


圖1是次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品的電噴霧質(zhì)譜譜圖。
圖2是次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)本發(fā)明的方法所得的單酯熱解型生物 堿的電噴霧質(zhì)譜譜圖。
圖3是烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)本發(fā)明的方法所得的單酯熱解型生物堿 的電噴霧質(zhì)譜譜圖。圖4是中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)本發(fā)明的方法所得的單酯熱解型生物
堿的電噴霧質(zhì)譜譜圖。
圖5是中藥川烏干燥粉末未經(jīng)本發(fā)明的方法的電噴霧質(zhì)譜譜圖。 圖6是中藥川烏干燥粉末經(jīng)本發(fā)明的方法所得的單酯熱解型生
物堿的電噴霧質(zhì)譜譜圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:
將中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加 入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115'C沸騰回流2小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿 去乙酸中烏頭堿(m/z 572)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其 在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，中烏頭堿的轉(zhuǎn)化率 為91%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸中烏頭堿(m/z 572) 和反應(yīng)不完全的中烏頭堿(m/z 632)。
實(shí)施例2:
將中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加 入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115'C沸騰回流6小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿 去乙酸中烏頭堿(m/z 572)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其 在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，中烏頭堿的轉(zhuǎn)化率 為92%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸中烏頭堿(m/z 572) 和反應(yīng)不完全的中烏頭堿(m/z 632)。實(shí)施例3:
將中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加 入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115'C沸騰回流8小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿 去乙酸中烏頭堿(m/z 572)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其 在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，中烏頭堿的轉(zhuǎn)化率 為93%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸中烏頭堿(m/z 572) 和反應(yīng)不完全的中烏頭堿(m/z 632)。
實(shí)施例4:
將次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡瞎沒(méi)過(guò)加 入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115'C沸騰回流5小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿 去乙酸次烏頭堿(m/z 556)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其 在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，次烏頭堿的轉(zhuǎn)化率 為95%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)。
實(shí)施例5:
將次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加 入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115"C沸騰回流2小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿 去乙酸次烏頭堿(m/z 556)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其 在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，次烏頭堿的轉(zhuǎn)化率 為94%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)。實(shí)施例6:
將次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lrag加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115"C沸騰回流8小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿去乙酸次烏頭堿(m/z 556)。
,所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，次烏頭堿的轉(zhuǎn)化率為97%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)。
實(shí)施例7:
將烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115"C沸騰回流8小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿去乙酸烏頭堿(m/z 586)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，烏頭堿的轉(zhuǎn)化率為98%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸烏頭堿(m/z 586)。
實(shí)施例8:
將烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115。C沸騰回流2小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿去乙酸烏頭堿(m/z 586)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，烏頭堿的轉(zhuǎn)化率為95%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸烏頭堿(m/z 586)。
實(shí)施例9:將烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品lmg加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的標(biāo)準(zhǔn)品，加熱至115"C沸騰回流4小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿去乙酸烏頭堿(m/z 586)。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，根據(jù)其
在電噴霧質(zhì)譜中相對(duì)豐度比等于摩爾濃度比計(jì)算，烏頭堿的轉(zhuǎn)化率為96%。反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸烏頭堿(m/z 586)。實(shí)施例10:
將中藥中藥川烏干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的中藥川烏粉末，加熱至115'C沸騰回流8小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭堿(m/z 586)，另外還檢測(cè)到了反應(yīng)過(guò)程中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)，附子靈(m/z454)，此外外產(chǎn)物中也存在少量的中烏頭堿水解產(chǎn)物苯甲酰中烏頭原堿(m/z 590)。
實(shí)施例11:
將中藥川烏干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的中藥川烏粉末，加熱至115。C沸騰回流2小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭堿(m/z 586)，另外還檢測(cè)到了反應(yīng)過(guò)程中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)，附子靈(m/z454)，此外外產(chǎn)物中也存在少量的中烏頭堿水解產(chǎn)物苯甲酰中烏頭原堿(m/z 590)。實(shí)施例12:
將中藥川烏干燥粉末5g加入到100毫升吡徒中，此時(shí)吡卩定沒(méi)過(guò)加入的中藥川烏粉末，加熱至115'C沸騰回流5小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭堿(m/z 586)，另外還檢測(cè)到了反應(yīng)過(guò)程中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)，附子靈(m/z454)，此外外產(chǎn)物中也存在少量的中烏頭堿水解產(chǎn)物苯甲酰中烏頭原堿(m/z 590)。
實(shí)施例13:
將中藥草烏干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡咬沒(méi)過(guò)加入的中藥草烏粉末，加熱至115"C沸騰回流4小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭堿(m/z 586)，另外還檢測(cè)到了反應(yīng)過(guò)程中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)，附子靈(m/z454)，此外產(chǎn)物中也存在少量的中烏頭堿水解產(chǎn)物苯甲酰中烏頭原堿(m/z 590)。實(shí)施例14:
將中藥草烏干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的中藥草烏粉末，加熱至115"C沸騰回流2小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿。 —
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572),去乙酸烏頭堿(m/z 586)，另外還檢測(cè)到了反應(yīng)過(guò)程中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)，附子靈(m/z454)，此外產(chǎn)物中也存在少量的中烏頭堿水解產(chǎn)物苯甲酰中烏頭原堿(m/z 590)。
實(shí)施例15:
將中藥草烏干燥粉末5g加入到100毫升吡啶中，此時(shí)吡啶沒(méi)過(guò)加入的中藥草烏粉末，加熱至115。C沸騰回流8小時(shí)，得到單酯熱解型生物堿。
所得的反應(yīng)產(chǎn)物，用甲醇稀釋100倍后電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)，反應(yīng)后體系中的生物堿成分為去乙酸次烏頭堿(m/z 556)，去乙酸中烏頭堿(m/z 572)，去乙酸烏頭堿(m/z 586)，另外還檢測(cè)到了反應(yīng)過(guò)程中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的尼奧靈(m/z 438)，塔拉地薩敏(m/z 452)，附子靈(m/z454)，此外產(chǎn)物中也存在少量的中烏頭堿水解產(chǎn)物苯甲酰中烏頭原堿(m/z 590)。
權(quán)利要求
1、雙酯型及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的方法，其步驟和條件如下將烏頭類(lèi)生物堿材料加入吡啶中，要使吡啶沒(méi)過(guò)烏頭類(lèi)生物堿材料，并加熱至115℃沸騰回流2-8小時(shí)，得到產(chǎn)物單酯熱解型生物堿；所述的烏頭類(lèi)生物堿材料為烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品、中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品或次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品；或者，為中藥川烏干燥粉末或中藥草烏干燥粉末。
全文摘要
本發(fā)明提供了雙酯型及脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的方法。將烏頭類(lèi)生物堿材料加入吡啶中，要使吡啶沒(méi)過(guò)烏頭類(lèi)生物堿材料，加熱至115℃沸騰回流2-8小時(shí)得到產(chǎn)物；所述的烏頭類(lèi)生物堿材料為烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品、中烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品或次烏頭堿標(biāo)準(zhǔn)品；或者，為中藥川烏干燥粉末或草烏干燥粉末。利用電噴霧質(zhì)譜檢測(cè)并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，本發(fā)明使得劇毒的雙酯型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯型熱解生物堿，達(dá)到減毒增效的目的；另外將脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿增加了單酯熱解型生物堿的來(lái)源和產(chǎn)量。雙酯型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的轉(zhuǎn)化率為90％以上，脂型烏頭類(lèi)生物堿轉(zhuǎn)化為單酯熱解型生物堿的轉(zhuǎn)化率為80％以上。
文檔編號(hào)C07D221/00GK101591293SQ20091006720
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者劉志強(qiáng), 劉文龍, 劉淑瑩, 宋鳳瑞, 欣 董 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所