專利名稱：一種3,4-二甲氧基苯乙腈的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3， 4-二甲基苯乙腈的合成方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
鹽酸維拉帕米(Verapamil Hydrochloride)，又名異搏定(Isoptin)，化學(xué)名 稱為a - [3- [ [2- (3， 4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3， 4-二甲氧基-a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽。鹽酸維拉帕米為罌粟堿的衍生物，是一種鈣離子內(nèi)流的抑制劑
(慢通道阻滯劑)，在心臟鈣離子內(nèi)流受抑制使竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性降低，傳導(dǎo) 減慢，但很少影響心房、心室肌和房室間旁路的傳導(dǎo)，鈣離子內(nèi)流受抑制還使心肌細(xì) 胞興奮-收縮偶聯(lián)中鈣離子的利用減低，影響收縮蛋白的活動(dòng)，心肌縮減弱，心臟做功 減少，心肌氧耗減少，對(duì)血管、鈣離子內(nèi)流受抑制使平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的利用減低， 收縮蛋白活動(dòng)受影響，平滑肌松弛，血管張力降低，動(dòng)脈壓下降，心室后負(fù)荷減低， 臨床上可用于抗心律失常及抗心絞痛，對(duì)于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速最有效；對(duì)房室交 界區(qū)心動(dòng)過(guò)速療效也很好；也可用于心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、房性早搏。
鹽酸貝凡洛爾(bevantolol)化學(xué)名稱(± ) -1- (3,4-二甲氧苯乙基)氨基-3-
(間一甲苯氧基)-2-丙醇鹽酸鹽。它是由美國(guó)Warner-Lambert公司開(kāi)發(fā)的新一代選
擇性腎上腺素e受體阻滯劑(簡(jiǎn)稱e阻滯劑)，具有a i、 e 1受體雙重阻滯作用的
新型降壓藥，它能平行地阻滯3和a受體從而降低血壓，且可抵消相互不利影響， 達(dá)到聯(lián)合用藥的效果，符合用藥指導(dǎo)原則。該藥耐受性好，降壓溫和平穩(wěn)，不良反應(yīng) 少，而且具有能有效控制患者晨起血壓升高的優(yōu)點(diǎn)，治療因生活壓力大而引發(fā)的高血 壓具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)。主要用于治療原發(fā)性高血壓患者。
3， 4-二甲氧基苯乙腈，在醫(yī)藥工業(yè)上主要用于維拉帕米(Verapamil)和鹽酸貝 凡洛爾(Bevantolol)等心血管病藥的合成，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
背景技術(shù)：
CH。0
4同時(shí)3， 4-二甲氧基苯乙腈也是有機(jī)化學(xué)中一類重要的物質(zhì)，它可以發(fā)生水解、 加成等許多反應(yīng)。
關(guān)于苯乙腈的傳統(tǒng)制備方法是鹵代垸被氰負(fù)離子取代，例如《云南化工》2002， 29 (6)，《3，4-二甲氧基苯乙腈合成研究》報(bào)道的方法是用3， 4-二甲氧基苯通過(guò)氯 甲基化反應(yīng)得到3， 4-二甲氧基氯芐，再用氰化鈉取代得到3， 4-二甲氧基苯乙腈，但 由于氰化物的劇毒性質(zhì)，使這種方法的應(yīng)用受到限制，人們也開(kāi)發(fā)了不少其它的制備 方法，醛肟脫水就是被研究較多的方法之一。醛肟脫水的關(guān)鍵是如何從-HC=N0H基團(tuán) 中奪取碳上氫原子， 一般地說(shuō)，醛肟脫水的試劑根據(jù)其作用機(jī)制可分為以下幾類1. 酸性催化脫水劑；2.?；纂x去型一酰鹵和酸酐；3.活潑酯、酰胺類脫水劑；4.有機(jī) 鹽類；5.低價(jià)磷化合物；6.強(qiáng)堿性試劑；7.其他類型。
羥基化合物脫水多用強(qiáng)酸性催化劑，但對(duì)于醛肟的脫水不適用，因?yàn)闀?huì)發(fā)生 Beckman重排，得到甲酰胺，如果繼續(xù)脫水則得到異腈；而用酰卣或酸酐，如醋酸/醋 酸酐/醋酸鈉脫水，消耗過(guò)大，成本過(guò)高；用活潑酯、酰胺以及有機(jī)鹽類脫水，甲氧基
會(huì)參與反應(yīng)而生成副產(chǎn)物；有機(jī)鹽類反應(yīng)要求嚴(yán)格無(wú)水條件，反應(yīng)條件苛刻；低價(jià)磷 化合物需要CCL參與，毒性太大；只有強(qiáng)堿性試劑成本較低，操作簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
在《化學(xué)試劑》2000， 22 (2) ， 128《無(wú)水乙醛肟的合成》中，《化學(xué)與粘合》 2005, 27 (1) ， 61-62，《乙醛肟合成方法的改進(jìn)》中，《南寧師范高等?？茖W(xué)校學(xué) 報(bào)》2004， 4，《載體堿K0H/Ah03對(duì)檸檬肟的脫水作用研究》中，均采取的是強(qiáng)堿性 試劑脫水制備腈，但是所提到的方法均需要精餾得到腈。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)與不足，提供一種工藝操作簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)、 安全性高，耗能少，周期短，成本低，質(zhì)量好，易于生產(chǎn)的3， 4-二甲氧基苯乙腈的 合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
一種3， 4-二甲氧基苯乙腈的合成方法，包括脫羧、醛肟、脫水三步反應(yīng)，其特
征在于
①將化合物[A]在KH2P(X水溶液中脫羧，制備化合物[B];CH3〇、A / 、 H H結(jié)構(gòu)式 3
CH3〇結(jié)構(gòu)式
CH30
■CH〇
②將化合物[B]的有機(jī)溶液與H0NH3C1、 NaHC03進(jìn)行醛后反應(yīng)，制備化合物[C]《N.結(jié)構(gòu)式 3
CH30\結(jié)構(gòu)式
③將化合物[C]的有機(jī)溶液與相轉(zhuǎn)移催化劑和堿脫水反應(yīng)，經(jīng)調(diào)節(jié)pH值，在乙醇 中析結(jié)晶得到[D]。
本發(fā)明所述的步驟①中[A]與KH2P04的摩爾比為1: 1-1.5;水的用量以體積計(jì)是 [A]的1.5-4倍；反應(yīng)溫度為0°C-40°C;反應(yīng)時(shí)間為1.5-4小時(shí)。有機(jī)溶劑的用量以 體積計(jì)是[A]的1.5-4倍；
本發(fā)明所述的步驟②中[A]與NaHC03的摩爾比為1: 1-2; [A]與H0NH3C1的摩爾 比為l: 1-2;反應(yīng)溫度為0°C-40°C;反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)。
本發(fā)明所述的步驟③中[A]與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 0.01-0.1; [A]與堿的
摩爾比為l: 0.1-0.5;反應(yīng)時(shí)間為IO分鐘至1小時(shí)。
本發(fā)明所述的相轉(zhuǎn)移催化劑可選擇芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨
6(TBAB)、聚乙二醇(PEG)等，優(yōu)選TBAB。
本發(fā)明所述的堿選自堿金屬鹽及其混合物，例如氫氧化鉀KOH、氫氧化鈉NaOH、 碳酸鈉Net2C03或碳酸鉀fcCO:,等，優(yōu)選KOH。
本發(fā)明所述的有機(jī)溶液為乙酸乙酯、乙酸甲酯、DMSO、 二氯甲烷、氯仿、苯或甲 苯等等。
本發(fā)明所述的步驟③中乙醇的用量以體積計(jì)是油狀物的1.5-3倍；析結(jié)晶溫度控 制在-10'C-l(TC;析結(jié)晶時(shí)間控制在2-12小時(shí)。 本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程的合成路線如下
CH3。.
' /0\
St^^t~cA:—cook kh。po ch30
ch3o
H H [A]
■2' v4
CH30
:ho
NaHCO，
HONH3CI
b3S6
CH30
CH30'
C3t.
CH3O
3 [D)
本發(fā)明所述的具體合成方法是
① 將3-(3， 4-二甲氧基苯基)-2' , 3'-環(huán)氧丙酸鉀鹽[A]在水中脫羧，其中[A] 與KHJ^的摩爾比為1: 1-1.5，優(yōu)選l: 1.2;純化水的用量以體積計(jì)是[A]的1.5-4 倍，優(yōu)選2倍;用有機(jī)溶劑提取3，4-二甲氧基苯乙醛[B]的用量以體積計(jì)是[A]的1.5-4 倍，優(yōu)選2倍。脫羧反應(yīng)溫度控制在0'C-40'C，優(yōu)選15'C-20'C;脫羧反應(yīng)時(shí)間控制 在1.5-4小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。提取[B]的有機(jī)溶劑可選用酯類、氯代烷、苯或甲苯等 溶劑，例如乙酸乙酯，乙酸甲酯，二氯甲垸，氯仿等等，優(yōu)選甲苯。
② 將3， 4-二甲氧基苯乙醛[B]有機(jī)溶液與H0NH:,Cl反應(yīng)制備3, 4-二甲氧基苯乙 醛肟[C]，其中[A]與NaHCO.,的摩爾比為1: 1-2，優(yōu)選1: 1;[A]與HONH3Cl的摩爾
比為l: 1-2，優(yōu)選l: 1;純化水的用量以體積計(jì)是[A]的1.5-4倍，優(yōu)選2倍；醛肟
反應(yīng)溫度控制在0°C-40°C，優(yōu)選15。C-20。C;醛肟反應(yīng)時(shí)間控制在1-3小時(shí)，優(yōu)選3 小時(shí)。③將3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]有機(jī)溶液與相轉(zhuǎn)移催化劑和強(qiáng)堿反應(yīng)制備3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]， [A]與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 0.01-0.1，優(yōu)選l: 0.02; [A]
與堿的摩爾比為1: 0. 1-0.5，優(yōu)選1: 0. 15;本發(fā)明在后處理調(diào)節(jié)pH值時(shí)所選用的酸， 可以是有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，其中的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，碳酸；有機(jī) 酸包括甲酸，乙酸，醋酸等等。優(yōu)選醋酸。脫水反應(yīng)時(shí)間控制在10分鐘至1小時(shí)， 優(yōu)選30分鐘；析結(jié)晶乙醇的用量以體積計(jì)是油狀物的1.5-3倍，優(yōu)選2倍；析結(jié)晶溫
度控制在-l(TC-l(TC，優(yōu)選-5"C-(TC;析結(jié)晶時(shí)間控制在2-12小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)。 本發(fā)明的3， 4-二甲氧基苯乙腈合成方法與現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的內(nèi)容相比所具有的優(yōu)
點(diǎn)和特點(diǎn)在于
(1) 本發(fā)明的合成方法簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，合成成本明顯降低，約是現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)
方法的70%左右，在價(jià)格方面更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
(2) 采用本發(fā)明方法合成的3， 4-二甲氧基苯乙腈，具有操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短， 耗能少，安全性高，質(zhì)量好，HPLC測(cè)定含量達(dá)到99%以上，易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
(3)采用本發(fā)明方法合成的3， 4-二甲氧基苯乙腈合成方法，脫水反應(yīng)釆用相轉(zhuǎn) 移催化劑和堿直接在醛肟反應(yīng)的體系中進(jìn)行收率高達(dá)80%以上，更適合3， 4-二甲氧 基苯乙腈的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了簡(jiǎn)單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的 細(xì)節(jié)影響對(duì)本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合較佳實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的3， 4-二甲氧基苯 乙腈合成方法加以進(jìn)一步說(shuō)明，特別加以說(shuō)明的是3- (3， 4-二甲氧基苯基)-2，， 3，-環(huán)氧丙酸鉀鹽[A]可以參考CN101161619描述的方法制備或從市場(chǎng)上買到。 實(shí)施例1:
3， 4-二甲氧基苯乙醛[B的制備
將52.4g (0.2mol) 3- (3， 4-二甲氧基苯基)-2，， 3'-環(huán)氧丙酸鉀鹽[A]， 32.6g (0.24moM.2倍)KH2P04， 100ml純化水，100ml甲苯加入反應(yīng)瓶，15°C，反應(yīng)3 小時(shí)，分出甲苯層，水層用20ml甲苯提取，合并甲苯層，無(wú)水MgS04干燥，得到3， 4-二甲氧基苯乙醛[B]的甲苯溶液，HPLC99.2%。 實(shí)施例2:3， 4-二甲氧基苯乙醛月虧[C]的制備
將實(shí)施例1中的3， 4-二甲氧基苯乙醛[B]的甲苯溶液，16.8g (O.2mol 1倍) NaHC03， 13.9g(0.2mo1 1倍)HONH3CI投入反應(yīng)瓶，15'C反應(yīng)3小時(shí)，加入100ml 純化水，分出甲苯層，水層用20ml甲苯提取，合并甲苯層，無(wú)水MgS04干燥，得到 3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，HPLC99.3%。 實(shí)施例3:
3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]的制備
將實(shí)施例2中的3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，1.7g (0.03mol 0.15 倍)KOH， 1.3g (0，004mol 0.02倍)四丁基溴化銨(TBAB) ， 10ml DMSO加入反
應(yīng)瓶，回流分水反應(yīng)30分鐘，降溫后加入100ml純化水，用冰醋酸調(diào)pH=7，分出 甲苯層，水層用20ml甲苯提取，合并甲苯層，用100ml純化水洗，無(wú)水MgS04干燥， 減壓濃縮至干，得黃色油狀物32.7g，加入65ml無(wú)水乙醇，-5。C析結(jié)晶8小時(shí)，過(guò) 濾，用冰乙醇淋洗，得到3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]30.2g，性狀白色固體，HPLC 99%， 熔點(diǎn)63°C-65°C，收率85.24%。 實(shí)施例4:
3， 4-二甲氧基苯乙醛[B]的制備
將52.4g (0.2mol) 3- (3， 4-二甲氧基苯基)-2，， 3'-環(huán)氧丙酸鉀鹽[A]， 40.8g (0.4moM.5倍)KH2P04， 200ml純化水，200ml氯仿加入反應(yīng)瓶，35。C反應(yīng)1.5 小時(shí)，分出氯仿層，水層用20ml氯仿提取，合并氯仿層，無(wú)水MgSCXt干燥，得到3， 4-二甲氧基苯乙醛[B]的氯仿溶液，HPLC99.2%。 實(shí)施例5:
3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的制備
將實(shí)施例4中的3, 4-二甲氧基苯乙醛[B]的氯仿溶液，33.6g (0.4mol 2倍) NaHC03， 27.8g C0.4mo1 2倍)H0NH3C1投入反應(yīng)瓶，10°C，反應(yīng)1小時(shí)，加入 100ml純化水，分出氯仿層，水層用20ml氯仿提取，合并氯仿層，無(wú)水MgS04干燥， 得到3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的氯仿溶液，HPLC99.1%。 實(shí)施例6:
3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]的制備
將實(shí)施例5中的3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的氯仿溶液，5.6g (0.1mol0.5倍)KOH， 3.3g (0.01mol0.05倍)四丁基溴化銨(TBAB) ， 10ml DMSO加入反應(yīng)瓶， 回流分水反應(yīng)10分鐘，降溫后加入100ml純化水，用冰醋酸調(diào)pH-7，分出氯仿層， 水層用20ml氯仿提取，合并氯仿層，用100ml純化水洗，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃 縮至干，得黃色油狀物27.7g，加入83ml無(wú)水乙醇，5"C析結(jié)晶2小時(shí)，過(guò)濾，用冰 乙醇淋洗，得到3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]24.2g，性狀白色固體，HPLC98.7%，熔 點(diǎn)63°C-65°C，收率68.23%。 實(shí)施例7:
3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]的制備
將實(shí)施例2中的3，小二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，1.2g NaOH (O.03mol 0.15倍)，1.3g (0.004mol 0.02倍)節(jié)基三乙基氯化銨(TEBA) ， 10ml DMSO加 入反應(yīng)瓶，回流分水反應(yīng)50分鐘，降溫后加入100ml純化水，用甲酸調(diào)pH=7，分 出甲苯層，水層用20ml甲苯提取，合并甲苯層，用100ml純化水洗，無(wú)水MgS04 干燥，減壓濃縮至干，得黃色油狀物28.6g，加入65ml無(wú)水乙醇，0'C析結(jié)晶12小 時(shí)，過(guò)濾，用冰乙醇淋洗，得到3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]27.0g，性狀白色固體， HPLC99%，熔點(diǎn)63。C-65。C，收率76.33%。
實(shí)施例8:
3， 4-二甲氧基苯乙腈[D]的制備
將實(shí)施例2中的3， 4-二甲氧基苯乙醛肟[C]的甲苯溶液，1.7g K2C03 (0.15倍)， 1.3g四丁基溴化銨(TBAB) ， 10ml DMSO加入反應(yīng)瓶，回流分水反應(yīng)12小時(shí)，降 溫后加入100ml純化水，用鹽酸調(diào)pH-7，分出甲苯層，水層用20ml甲苯提取，合 并甲苯層，用100ml純化水洗，無(wú)水MgSO4干燥，減壓濃縮至干，得黃色油狀物13.2g， 加入40ml無(wú)水乙醇，0'C下析結(jié)晶10小時(shí)，過(guò)濾，用冰乙醇淋洗，得到3， 4-二甲 氧基苯乙腈[D]9.1g，性狀白色固體，HPLC98.6%，熔點(diǎn)6rC-63'C，收率25.75%。
在詳細(xì)說(shuō)明的較佳實(shí)施例之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)的人士可以清楚的了解，在不脫離 上述申請(qǐng)專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上 實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本 發(fā)明亦不受限于說(shuō)明書中所舉實(shí)例的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1、一種3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法，包括脫羧、醛肟、脫水三步反應(yīng)，其特征在于①將化合物[A]在KH2PO4的水溶液中脫羧，制備化合物[B]；②將化合物[B]的有機(jī)溶液與HONH3Cl、NaHCO3進(jìn)行醛肟反應(yīng)，制備化合物[C]；③將化合物[C]的有機(jī)溶液與相轉(zhuǎn)移催化劑和堿脫水反應(yīng)，經(jīng)調(diào)節(jié)pH值在乙醇中析結(jié)晶得到[D]。
2、如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟①中[A]與KH2P0^的摩爾比為1: 1-1.5;水的用量以體積計(jì)是[A]的1.5-4倍；反應(yīng)溫度為0°C-40°C;反應(yīng)時(shí)間為1.5-4 小時(shí)；有機(jī)溶劑的用量以體積計(jì)是[A]的1.5-4倍。
3、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟②中[A]與NaHCO.,的摩爾比為1: 1-2; [A]與H0NR,C1的摩爾比為1: 1-2;反應(yīng)溫度為0°C-40。C;反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)。
4、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟③中[A]與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 0.01-0.1; [A]與堿的摩爾比為l: 0.1-0.5;反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至1小時(shí)。
5、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其中的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、 四丁基溴化銨或聚乙二醇；堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
6、 如權(quán)利要求l所述的合成方法，其中所述的有機(jī)溶液為乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲垸、氯仿、苯或甲苯。
7、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟③中調(diào)節(jié)pH值所選用的酸為有機(jī)酸 或無(wú)機(jī)酸。
8、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟③中乙醇的用量以體積計(jì)是油狀物的 1.5-3倍；析結(jié)晶溫度控制在-l(TC-l(rC;析結(jié)晶時(shí)間控制在2-12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種3，4-二甲氧基苯乙腈的合成方法，它經(jīng)過(guò)脫羧、醛肟、脫水三步反應(yīng)進(jìn)行，包括將3-(3，4-二甲氧基苯基)-2’，3’-環(huán)氧丙酸鉀鹽在水中脫羧，制備3，4-二甲氧基苯乙醛，用酯類、氯代烷、苯、甲苯等溶劑提取后直接加入碳酸氫鈉和鹽酸羥胺進(jìn)行醛肟反應(yīng)，最后加入相轉(zhuǎn)移催化劑和堿直接回流分水后在乙醇中重結(jié)晶得到成品。本發(fā)明的制備方法，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，割除了氰化物等有毒物質(zhì)，提高了收率，降低了成本，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C255/00GK101475511SQ20091006767
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2009年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月14日
發(fā)明者孟慶禮, 宋風(fēng)武, 楊冠宇 申請(qǐng)人:天津市中央藥業(yè)有限公司