專利名稱：：一類含酪氨酸和異惡唑骨架的化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對糖尿病有治療作用的一類含酪氨酸和異惡唑骨架的過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)激動劑，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：糖尿病是患者控制血糖能力受損的疾病，患者已經(jīng)不同程度地喪失了對胰島素作用做出適當(dāng)反應(yīng)的能力。糖尿病中大部分是II型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)，約占80%-90%，研究發(fā)現(xiàn)，外周組織(包括骨骼肌、肝臟和脂肪組織等)的胰島素抵抗在II型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用。目前已經(jīng)引入了一類使患者對自身胰島素恢復(fù)敏感的一類藥物，即胰島素致敏劑，以使胰島素和甘油三酯恢復(fù)到正常水平。在研究糖尿病的治療中過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPARs)成為理想的靶標(biāo)，它是核受體超家族成員之一，能同時調(diào)控多種基因表達(dá)，參與了脂肪細(xì)胞分化、脂類代謝調(diào)節(jié)和增加胰島素敏感性等生理過程。PPAR家族有三種類型PPARa、PPAR^(也叫PPARδ)和PPARγ。PPARa涉及刺激脂肪酸的β-氧化，還涉及控制HDL膽固醇水平，在肝臟脂類代謝中發(fā)揮著重要作用，而PPARγ受體涉及脂肪細(xì)胞分化程序得激活，能改善胰島素抵抗和提高胰島素敏感性(楊俊，鄒秀蘭，PPARa/y雙重激動機(jī)與2型糖尿病，醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(16)2492-2496)。PPARy被認(rèn)為是格列酮類胰島素致敏劑的主要分子靶標(biāo)，盡管格列酮類化合物是治療II型糖尿病的有效藥物，但是該類化合物的副作用非常明顯，例如嚴(yán)重的肝臟毒型、體重增加和貧血，這主要是格列酮類是PPARY的主要或完全激動劑(N·阿杰，D·羅徹，S·伊馮，CN101098865Α)。因此，PPARa和PPARγ的雙重激動劑就能減輕甚至消除格列酮類PPARγ激動劑的副作用，除了使血糖和胰島素正?；猓€具有降低血脂和抑制心血管并發(fā)癥的作用。我們發(fā)現(xiàn)了一類含酪氨酸和異惡唑骨架PPARa和PPARγ的雙重激動劑，具有很好的糖尿病治療作用并具有更小的副作用。這些抑制劑為進(jìn)一步可以用于制備糖尿病藥物，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其鹽和酯的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，η選自0、1和2。R選自C1-C5的烷基、X、OR1,NR2R3、NO2和CN，以及它們的二取代或三取代的組合，其中，X選自F、Cl、Br和I，R1選自C1-C5的烷基，R2和R3分別獨(dú)立選自H和C1-C5的烷基。優(yōu)選以下通式I化合物其中，n=l。R選自C「C3的烷基、X^RpNR2R3、NO2和0隊以及它們的二取代組合，其中，X選自F和Cl，R1選自C1-C3的烷基，R2和R3分別獨(dú)立選自H和C1-C3的烷基。更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式I的化合物如下表所示化合物編號~化合物名稱<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)化合物II和III反應(yīng)得到化合物IV，化合物IV在甲酸中用甲醛處理，得到化合物I。其中，化合物II按照文獻(xiàn)方法制備(劉立軍，雍建平，戴小軍等，高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，2006，27(9)，1669-1672)，R4的為C1-C3的烷基，R和η的定義如前所述。本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機(jī)堿，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉，或有機(jī)堿，例如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺等所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括但不限于甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、叔丁酯等藥學(xué)上可接受的酯。本發(fā)明所述式I化合物，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液齊。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干粉針等。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑齊、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發(fā)明所述通式I化合物具有PPARα和PPARγ的雙重激動作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物并能減輕體重增加和抑制心血管并發(fā)癥疾病。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體內(nèi)降血糖和降血液膽固醇和甘油三酯模型來驗證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在Img-IOOOmg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實施例1⑶-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-[(3-苯基異惡唑_5_基)甲基]氧}苯基}丙酸甲酯(IV-I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(.1-1)(111.1)(IV-1)C00Me一只250mL的圓底燒瓶中加入2.53g(IOmmol)化合物11-1，2.95g(IOmmol)化合物III-1，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-I的純品。白色固體，3.62g，產(chǎn)率80%。IR(KBr)，v3243,1741，1694cm_10化合物11-1、III-I和IV-I分別是具有通式II、III和IV的化合物中的一個。實施例2(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(2-氯苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸甲酯(IV-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入3.02g(IOmmol)化合物11-2，2.95g(IOmmol)化合物III-1，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-2的純品。白色固體，4.06g，產(chǎn)率81%。IR(KBr)，v3247,1742，1690cm_1o化合物II-2和IV-2分別是具有通式II和IV的化合物中的一個。實施例3(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(4-甲氧基苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸乙酯(IV-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入2.97g(IOmmol)化合物11-3，3.09g(IOmmol)化合物III-2，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-3的純品。白色固體，4.26g，產(chǎn)率85%。IR(KBr)，v3243,1740，1689cm_10化合物11-3、III-2和IV_3分別是具有通式II、III和IV的化合物中的一個。實施例4(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(3-硝基苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸乙酯(IV-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入3.12g(10mmol)化合物11-4，3.09g(IOmmol)化合物III-2，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-4的純品。白色固體，4.68g，產(chǎn)率89%。IR(KBr)，v3238,1741，1686，1524，1321cm_10化合物II-4和IV-4分別是具有通式II和IV的化合物中的一個。實施例5⑶-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(2-氰基苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸乙酯(IV-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入2.92g(IOmmol)化合物11-5，3.09g(IOmmol)化合物III-2，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-5的純品。白色固體，4.55g，產(chǎn)率90%。IR(KBr)，v3231，2225，1740，1689cm_10化合物II-5和IV-5分別是具有通式II和IV的化合物中的一個。實施例6⑶-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(2-甲基苯基)異惡唑_5_基]丙基}氧}苯基}丙酸正丙酯(IV-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入2.95g(IOmmol)化合物11-6，3.23g(IOmmol)化合物III-3，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-6的純品。白色固體，4.76g，產(chǎn)率91%。IR(KBr),ν3235,1739,1687cm_10化合物11-6、III-3和IV_6分別是具有通式II、III和IV的化合物中的一個。實施例7(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(3-二甲氨基苯基)異惡唑_5_基]丙基}氧}苯基}丙酸異丙酯(IV-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入3.24g(IOmmol)化合物11-7，3.23g(IOmmol)化合物III-4，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-7的純品。白色固體，4.58g，產(chǎn)率83%。IR(KBr)，v3236,1739，1689cm_10化合物11-7、111-4和IV_7分別是具有通式II、III和IV的化合物中的一個。實施例8(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(2-甲基_3_硝基苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸異丙酯(IV-8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入3.26g(IOmmol)化合物11-8，3.09g(IOmmol)化合物III-2，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-8的純品。白色固體，4.69g，產(chǎn)率87%。IR(KBr)，v3241,1739，1685，1527，1323cm_10化合物II-8和IV-8分別是具有通式II和IV的化合物中的一個。實施例9⑶-2-叔丁氧羰基氨基-3-{{4-{[(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}丙酸異丙酯(IV-9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>一只250mL的圓底燒瓶中加入3.57g(IOmmol)化合物11-9，3.09g(IOmmol)化合物III-2，2.76g(20mmol)固體K2CO3*1.66g(IOmmol)固體KI，然后加入40mL干燥DMF，所得反應(yīng)混合物在100°C時劇烈攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，傾倒到水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑得到一油狀殘余物，經(jīng)柱層析純化得到化合物IV-9的純品。白色固體，4.67g，產(chǎn)率82%。IR(KBr)，v3238，2224，1740，1687cm_10化合物II-9和IV-9分別是具有通式II和IV的化合物中的一個。實施例10(S)-2-二甲氨基-3-{{4-[(3-苯基異惡唑_5_基)甲基]氧}苯基}丙酸(I-I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>IOOmL的圓底燒瓶中加入2.26g(5mmol)化合物IV-1，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物I-I的純品，白色固體，1.65g，產(chǎn)率90%。IR(KBr)，v2504-3200,1742cm_10實施例11(S)-3-{{4-{[(2-氯苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}_2_二甲氨基丙酸(1-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>IOOmL的圓底燒瓶中加入2.43g(5mmol)化合物IV-2，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-2的純品，白色固體，1.70g，產(chǎn)率85%。IR(KBr)，v2501_3203，mOcnT1。實施例12(S)-2_二甲氨基-3-{{4_{[(4-甲氧基苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸(1-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>IOOmL的圓底燒瓶中加入2·55g(5mmol)化合物IV-3，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-3的純品，白色固體，1.87g，產(chǎn)率91%。IR(KBr)，v2504-3200,1738cm_10實施例13(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(3-硝基苯基)異惡唑_5_基]乙基}氧}苯基}丙酸(1-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(IV4)(M)IOOmL的圓底燒瓶中加入2.63g(5mmol)化合物IV-4，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-4的純品，白色固體，1.98g，產(chǎn)率93%。IR(KBr)，v2500-3201,1739，1526，1322cm_10實施例14(S)-3-{{4-{[(2-氰基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}_2_二甲氨基丙酸(1-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(IV-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(1-5)IOOmL的圓底燒瓶中加入2.53g(5mmol)化合物IV-5，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-5的純品，白色固體，1.70g，產(chǎn)率84%。IR(KBr)，v2500_3200，2223，mOcnT1。實施例I5(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(2-甲基苯基)異惡唑_5_基]丙基}氧}苯基}丙酸(1-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(IV-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(1-6)IOOmL的圓底燒瓶中加入2.61g(5mmol)化合物IV-6，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-6的純品，白色固體，1.65g，產(chǎn)率81%。IR(KBr)，v2497_3209，micnT1。實施例16(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(3-二甲氨基苯基)異惡唑_5_基]丙基}氧}苯基}丙酸(1-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(IV-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(1-7)IOOmL的圓底燒瓶中加入2.76g(5mmol)化合物IV-7，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-7的純品，白色固體，1.71g，產(chǎn)率78%。IR(KBr)，v2500-3201,mOcnT1。實施例17(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}丙酸(1-8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>IOOmL的圓底燒瓶中加入2.70g(5mmol)化合物IV_8，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-8的純品，白色固體，1.91g，產(chǎn)率87%。IR(KBr)，v2501_3201，1740，1522，1324cm_10實施例18(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}丙酸(1-9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>IOOmL的圓底燒瓶中加入2.85g(5mmol)化合物IV-9，ImL36%甲醛水溶液和5mL90%甲酸，所得混合物攪拌回流30分鐘后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物傾倒到IOOmL水中，攪拌，用50mLX3的二氯甲烷萃取，合并萃取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑，得到的殘余物經(jīng)柱層析純化得到化合物1-9的純品，白色固體，1.95g，產(chǎn)率83%。IR(KBr)，v2501-3200,2224，micnf1。實施例19用量/片實施例10樣品(I-I)IOOmg微晶纖維素80mg預(yù)膠化淀粉70mg聚乙烯吡咯烷酮6mg羧甲基淀粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂2mg滑石粉2mg將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。實施例2O用量/粒實施例12樣品(1-3)50mg微晶纖維素30mg預(yù)膠化淀粉20mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉Img將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-6(TC干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例21用量/50mL實施例14樣品(1-5)50mg檸檬酸IOOmgNaOH適量(調(diào)pH4.0-5.0)蒸餾水50mL在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)PH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例22實施例16樣品(1-7)3.Og泊洛沙姆l.Og氫氧化鈉0.2g枸櫞酸QS甘露醇26.Og乳糖23.Og注射用水IOOmL制備工藝取注射用水80mL，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解后，力口lmol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至7.0-9.0，補(bǔ)加水至100mL。加入0.5g活性炭，在30°C下攪拌20分鐘，脫炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支Iml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時后，冷凍下減壓干燥12小時，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時，制得白色疏松塊狀物，封口即得。實施例23顆粒劑100袋實施例17樣品(1-8)30.Og乳糖55.Og甘露醇14.Og阿司巴甜0.05g香精0.05g2%羥丙甲纖維素(純水配制)QS制備工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55°C干燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。實例24樣品以1%羧甲基纖維素鈉配制成5mg/mL濃度的混懸液，給藥容量為0.4mL/20g體重，相當(dāng)于100mg/kg劑量。健康ICR小鼠，雌雄各半，體重20_24g，符合一級標(biāo)準(zhǔn)。動物禁食16小時，藥后15分鐘腹腔注射2g/kg的葡萄糖鹽水溶液，于造模后0.5h、lh、l.5h、2h、2.5h、3h和4h定時取用毛細(xì)管自小鼠球后靜脈叢取血，第一次注射葡萄糖后兩小時再注射葡萄糖，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測定各時間點(diǎn)血清葡萄糖含量。結(jié)果見下頁表格，從表格中數(shù)據(jù)可以看出，各給藥均能顯著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>30天，測定血清中膽固醇和甘油三酯含量，以膽固醇和甘油三酯含量為標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分組，動物分組后口服連續(xù)給藥3天(陽性藥為單次給藥)，末次給藥前禁食16小時，藥后Ih用毛細(xì)管自大鼠球后靜脈叢取血，離心分離血清，用膽固醇和甘油三酯試劑盒測定血清膽固醇和甘油三酯含量。膽固醇含量(g/dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>甘油三酯含量(g/dl)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物其中，n選自0、1和2。R選自C1-C5的烷基、X、OR1、NR2R3、NO2和CN，以及它們的二取代或三取代的組合，其中，X選自F、Cl、Br和I，R1選自C1-C5的烷基，R2和R3分別獨(dú)立選自H和C1-C5的烷基。F2009100678521C0000011.tif2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物其中，η=1。R選自C1-C3的烷基、XAORpNR2RyNO2和CN，以及它們的二取代組合，其中，X選自F和Cl，R1選自C1-C3的烷基，R2和R3分別獨(dú)立選自H和C1-C3的烷基。3.權(quán)利要求2所定義的通式I化合物，選自(S)-2-二甲氨基-3-{{4-[(3-苯基異惡唑-5-基)甲基]氧}苯基}丙酸(S)-3-{{4-{[(2-氯苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}-2-二甲氨基丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(4-甲氧基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(3-硝基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}丙酸(S)-3-{{4-{[(2-氰基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}-2-二甲氨基丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(2-甲基苯基)異惡唑-5-基]丙基}氧}苯基}丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(3-二甲氨基苯基)異惡唑-5-基]丙基}氧}苯基}丙酸(S)-2-二甲氨基-3-{{4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}丙酸(S)-3-{{4-{[(2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基)異惡唑-5-基]乙基}氧}苯基}-2_二甲氨基丙酸4.合成權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>化合物II和III反應(yīng)得到化合物IV，化合物IV在甲酸中用甲醛處理，得到化合物I。其中，R、R4和η的定義如前所述。5.權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物作為PPARa和PPARγ的雙重激動劑的應(yīng)用。6.權(quán)利要求5所定義的通式I化合物在制備治療糖尿病藥物方面的應(yīng)用。7.—種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液。全文摘要本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式I的對糖尿病有治療作用的一類含酪氨酸和異惡唑骨架的過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)激動劑，其制備方法以及在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，基團(tuán)定義如說明書所述。文檔編號C07D261/08GK101805308SQ20091006785公開日2010年8月18日申請日期2009年2月13日優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日發(fā)明者劉冰妮,劉巍,張士俊,徐為人,湯立達(dá),王玉麗,譚初兵,趙桂龍申請人:天津藥物研究院