專利名稱：：聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的技術(shù)方案涉及含1，2-二唑的雜環(huán)化合物，具體涉及含聯(lián)1,2,3-噻二唑基團(tuán)的化合物；利用這些化合物及其前體化合物來(lái)提高植物的免疫能力以抵御植物病害的侵染以及這些化合物在提高農(nóng)業(yè)植物和園藝植物以及林業(yè)植物抵抗病毒病害和真菌病害以及細(xì)菌病害侵染上的用途。
背景技術(shù)：
：植物病害包括真菌病害、細(xì)菌病害和病毒病害每年給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成嚴(yán)重?fù)p失，探索利用植物自身抗病性進(jìn)行病害防治具有廣闊的應(yīng)用前景，植物激活劑就是用化學(xué)的方法給植物"免疫"，植物激活劑BTH已在世界范圍內(nèi)廣泛使用(BakulevVA,DehaenW.TheChemistryof1,2，3-thiadiazole,2004,JohnWiley&Sons,Inc.),TDL具有很好的誘導(dǎo)活性(倪長(zhǎng)春，世界農(nóng)藥，2007，29(1):18-23),兩者都是1，2，3-噻二唑的衍生物，發(fā)明人從基礎(chǔ)研究出發(fā)，在國(guó)家自然科學(xué)基金(20872071和20672062以及20911120069)和天津市自然科學(xué)基金(07JCYBJC01200)的資助下，設(shè)計(jì)合成并發(fā)現(xiàn)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-曱酰胺(過(guò)去的專利簡(jiǎn)稱甲瘞酰胺，現(xiàn)已獲得全國(guó)農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn)的暫定中文通用名稱為曱噻誘胺)具有很好的生物活性(范志金等，ZL200610013185.5);考慮到N和S是生命體系中尤其是其中的各種蛋白質(zhì)和氨基酸以及酶的重要組成元素，且1,2,3-噻二唑類雜環(huán)化合物有廣泛的生物活性，如消炎、驅(qū)蟲、除草、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)等(Boschelli,"a/.,J.Med.Chem.1993,36:1802;SaadH.，IndianJ.Chem,1996,35B:980;Bakulev，"a/"TheChemistryof1，2,3陽(yáng)thiadiazole，2004,JohnWiley&Sons,Inc.),本發(fā)明創(chuàng)新性的以現(xiàn)有4-曱基-l,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯為原料，在分子中再引入一個(gè)1，2，3-*二唑活性基團(tuán)合成了聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸，并對(duì)合成的新化合物及其前體化合物進(jìn)行了系統(tǒng)的生物活性評(píng)價(jià)，這些化合物的生物活性比一個(gè)噻二唑環(huán)的化合物的生物活性得到了顯著的提高，本發(fā)明還探索了利用這些化合物及其前體化合物與商品化的農(nóng)藥組合使用來(lái)提高植物的免疫能力并防治植物病蟲害的危害以及這些化合物在提高農(nóng)業(yè)植物和園藝植物抵抗病蟲害上的用途，本發(fā)明為高效、低毒而環(huán)境友好的新農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)合成和開(kāi)發(fā)提供了侯選化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供新的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前體化合物的合成方法，提供了這類化合物抑制農(nóng)業(yè)、園藝和林業(yè)病原真菌、細(xì)菌和植物病毒的生物活性以及誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病活性的用途和這些藥劑的加工方法，同時(shí)提供了這些化合物與商品化農(nóng)藥品種組合使用在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域和園藝領(lǐng)域以及林業(yè)領(lǐng)域中的應(yīng)用及其與農(nóng)業(yè)上可以接受的助劑或增效劑組合制備殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及植物激活劑的工藝和方法。本發(fā)明解決該技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是具有農(nóng)業(yè)、園藝和林業(yè)殺菌活性、抗植物病毒活性及誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病活性的聯(lián)1，2，3-蓬二唑-5-曱酸及其前體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如圖I所示其中，R為選自曱基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、笨基、取代苯基、吡吱基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三。秦基、逸二唑基、氬、Na、K、Li的基團(tuán)或原子或元素。本發(fā)明的聯(lián)l,2,3-噻二唑-5-甲酸F及其前體化合物B、C、D、E的合成方法如下其中R為選自甲基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三嗪基、噻二唑基的基團(tuán)；M為選自Li、Na、K的原子。具體分為以下步驟A.中間體B的制備將3.44克(20毫摩爾)4-曱基-l，2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯和2.64克(30毫摩爾)乙酸乙酯加入到50毫升單口燒瓶中，冰浴冷卻下，分批加入0.96克(20毫摩爾，50%)NaH,室溫?cái)嚢?5分鐘后，反應(yīng)溶液變?yōu)楹诤稚?，加熱回?小時(shí)，冷卻至室溫，冰乙酸中和，無(wú)水乙醚萃取，脫溶劑得到黑褐色油狀物，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度,CH3c_OHN=N的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為3:1)得到棕色油狀物B,產(chǎn)率為42.1%;將乙酸乙酯更換為相應(yīng)的其他乙酸酯類化合物可以制備其他的中間體B;化合物B制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；化合物B的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。B.中間體C的制備將2.14克(10毫摩爾)中間體B溶于10毫升無(wú)水乙醇中，分批加入1.14克(11毫摩爾)肼基甲酸乙酯的無(wú)水乙醇溶液5毫升，室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫溶劑得棕褐色粘稠液體，靜置3天得到棕褐色固體，水洗，紅外燈下干燥，最后用200~300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為3:1)得到淺棕色固體C,產(chǎn)率為89.2%;化合物C制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；化合物C的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。C.中間體D的制備將1.67克(14毫摩爾)S0Cl2加入到50毫升三口燒瓶中，水浴冷卻下援慢滴加2.10克(7毫摩爾)中間體C的CH2Cl2溶液10毫升，20分鐘滴加完畢，室溫繼續(xù)攪拌17小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CH2Cl2和S0C12,加入NaHC03飽和溶液中和，用01202萃取，收集有機(jī)層，無(wú)水石光酸鈉干燥，脫溶，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為5:1)得到黃棕色晶體D,產(chǎn)率為57.7%;化合物D制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；化合物D的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。D.中間體E的制備將0.512克(2毫摩爾)中間體D溶于5毫升無(wú)水甲醇，緩慢滴加0.08克(2毫摩爾))NaOH的甲醇溶液5毫升，10分鐘滴加完畢，室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，脫溶劑得到淺棕色固體E.產(chǎn)率為98.0%;用LiOH或KOH代替NaOH可以制備相應(yīng)的Li鹽和K鹽，化合物E制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；化合物E的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。E.產(chǎn)物F的制備將適當(dāng)量的中間體E溶于20毫升水，攪拌下滴加稀鹽酸酸化，靜置，抽濾，紅外燈下干燥，得到黃棕色固體F，產(chǎn)率為95.0%;化合物F制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；化合物F的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。(i本發(fā)明的聯(lián)1，2，3-逸二唑-5-曱酸及其前體化合物殺蟲活性的測(cè)定殺蟲活性的篩選方法蠶豆辨的測(cè)定方法采用浸漬法，具體操作步驟是將帶有至少60頭大,j、一致的健康蠶豆對(duì)的供試植林葉片從盆中剪下，在200微克/毫升的各待測(cè)藥液200毫升中浸漬5秒鐘，取出待藥液自然風(fēng)干后將試蟲繼續(xù)飼養(yǎng)放置24小時(shí)后檢查害蟲的死亡狀況，標(biāo)準(zhǔn)為以輕輕觸動(dòng)試蟲，能爬行或其中一條腿能劇烈運(yùn)動(dòng)的均為活蟲，以清水為對(duì)照，以平均值計(jì)算校正死亡率，各藥劑各濃度分別重復(fù)3次，同時(shí)進(jìn)行以清水為對(duì)照的空白試驗(yàn)；小菜蛾或甜菜夜蛾的測(cè)定采用葉片藥膜法，待測(cè)樣本配制成200微克/毫升的溶液進(jìn)行，取原藥樣本先用少量丙酮溶解，然后用0.5%。Triton-lOO水溶液稀釋，0.5%。Triton-100水溶液為對(duì)照，每個(gè)濃度3次重復(fù)，每個(gè)重復(fù)處理10頭試蟲；取新鮮無(wú)污染的甘藍(lán)葉片，在藥液中浸10秒鐘，于室內(nèi)晾干(約2小時(shí))后，》文入直徑9厘米的培^i中，分別接入大小基本一致的小菜蛾3齡幼蟲，用橡皮筋扎緊后置于小菜蛾恒溫養(yǎng)蟲室中，96小時(shí)后檢查結(jié)果，以小毛筆或小銳鑷子輕觸蟲體，不能協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)作為死亡。H.聯(lián)1，2，3-*^啖-5-甲酸及其前體化合物對(duì)病原真菌生長(zhǎng)活性影響的測(cè)定本發(fā)明的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前體化合物抑菌活性的測(cè)定方法如下采用菌體生長(zhǎng)率測(cè)定法，具體過(guò)程是，取5毫克樣品溶解在適量二曱基曱酰胺內(nèi)，然后用含有一定量吐溫20乳化劑水溶液稀釋至500微克/毫升的藥劑，將供試藥劑在無(wú)菌條件下各吸取1毫升注入培養(yǎng)亞內(nèi)，再分別加入9毫升培養(yǎng)基，搖勻后制成50微克/毫升含藥平板，以添加1毫升滅菌水的平板做空白對(duì)照，用直徑4毫米的打孔器沿菌絲外緣切取菌盤，移至含藥平板上，呈等邊三角形擺放，每處理重復(fù)3次，將培#放在24±1度恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，待對(duì)照菌落直徑擴(kuò)展到2-3厘米后調(diào)查各處理菌盤擴(kuò)展直徑，求平均值，與空白對(duì)照比較計(jì)算相對(duì)抑菌率，供試菌種包括多種農(nóng)業(yè)上常見(jiàn)植物病原菌，其名稱和代號(hào)包括AS:番茄早疫病菌(Jteraan'ara/a"i);BC:黃瓜灰霉病菌(5o/o^yd"ewa);CA:花生褐斑病菌(Cemwporaarac嵐/co/a);CB:甜菜褐斑病菌(Cercospora6erico/a);CL:西瓜炭癥病菌(GoZ/Wofr/cAww/agc"an'w附》FO:黃瓜才t婆病菌(尸iwar/w附o;xysjorw附》GZ:小麥赤霉病菌((^7)&^//0"0^);PG:水稻稻瘟病菌(？/jr/cw/an'agn;yefl！(Cooke)Sacc.);PI:馬鈴薯晚疫病菌(尸勿加;/^orfl[Zw/estom(Mont.)deBary);PP:蘋果輪玟病菌CP/2"a/o^pora//"'co/a);PS:水稻纟丈枯病菌(jPe〃/cw/ar/amsaA7'z');RS:立枯絲核菌(ife'zocrowVso/oro'A:m/w),這些菌種具有4艮好的代表性，能夠代表農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中田間發(fā)生的大部分病原菌的種屬。。I.本發(fā)明的聯(lián)1,2，3-噢二唑-5-甲酸及其前體化合物誘導(dǎo)抗病活性的測(cè)定本發(fā)明的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前體化合物誘導(dǎo)煙草抗煙草花葉病毒(TMV)活性的篩選方法是(1).標(biāo)準(zhǔn)植物誘導(dǎo)抗病激活劑的選擇選擇噻酰菌胺(TDL)(純度大于99.5%)為標(biāo)準(zhǔn)的植物激活劑；(2).聯(lián)l，2,3-噻二唑-5-甲酸及其前體化合物誘導(dǎo)煙草抗TMV活性的篩選方法離體直接抗病毒活性的測(cè)定采用半葉法進(jìn)行；活體誘導(dǎo)是將苗齡一致的普通煙，3盆為一組，分7別于接種前7天前處理過(guò)的煙苗，處理方式包括噴施供試化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤處理，每次10毫升，第7天于新長(zhǎng)出的煙葉上摩擦接種TMV,將煙苗置于其生長(zhǎng)適宜溫度及光照下培養(yǎng)3天后，檢查發(fā)病情況，綜合病斑數(shù)目按下式計(jì)算出供試化合物對(duì)TMV的資導(dǎo)抗病毒效果，每一處理設(shè)3次重復(fù)，對(duì)照分空白對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)藥劑處理對(duì)照2種CK-Ii=-xlOOCK其中，R為新化合物對(duì)煙草抗TMV的誘導(dǎo)效果，單位％CK為清水對(duì)照葉片的平均枯斑H單位個(gè)I為經(jīng)化合物誘導(dǎo)處理后葉片的平均枯斑數(shù)，單位個(gè)。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明制備了聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前體化合物，并對(duì)合成的新化合物及其前體化合物進(jìn)行了抑菌活性和誘導(dǎo)抗病活性以及抗植物病毒活性的測(cè)定，這類化合物可以用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域和林業(yè)領(lǐng)域以及園藝領(lǐng)域病害和病毒病害的植物保護(hù)。這類化合物可以與常見(jiàn)的殺蟲劑和殺菌劑以及抗病毒藥劑組合使用用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域和林業(yè)領(lǐng)域以及園藝領(lǐng)域蟲害、病害和病毒病害的植物保護(hù)。本發(fā)明將通過(guò)特定制備和生物活性測(cè)定實(shí)施例更加具體地說(shuō)明聯(lián)1,2,3-嚷二唑-5-曱酸及其前體化合物的合成和生物活性及其應(yīng)用，但所述實(shí)施例僅用于具體的說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明，尤其是其生物活性僅僅是舉例說(shuō)明，而不是限制本專利，具體實(shí)施方式如下實(shí)施例l:中間體B的制備將3.44克(20毫摩爾)4-甲基-l,2,3-噻二唑-5-曱酸乙酯和2.64克(30毫摩爾)乙酸乙酯加入到50毫升單口燒瓶中，冰浴冷卻下分批加入0.96克(20毫摩爾,50。/。)NaH,室溫?cái)嚢?5分鐘后，反應(yīng)溶液變?yōu)楹诤稚訜峄亓?小時(shí)，冷卻至室溫，冰乙酸中和，無(wú)水乙瞇萃取，脫溶劑得到黑褐色油狀物，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為3:1)得到棕色油狀物B,產(chǎn)率為42.1%;ESI質(zhì)譜在213.03處出現(xiàn)負(fù)離子的M-l峰；將乙酸乙酯更換為相應(yīng)的其他酯可以制備其他的中間體B;化合物B的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表l.采用類似的方法可以合成R為選自曱基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、吡咬基、嘧咬基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三嚷基、瘞二哇基的基團(tuán)的化合物。實(shí)施例2:中間體C的制備將2.14克(IO毫摩爾)中間體B溶于10毫升無(wú)水乙醇中，分批加入1.M克(11毫摩爾)肼基甲酸乙酯的無(wú)水乙醇溶液5毫升，室溫?cái)嚢?小時(shí)。脫溶劑得棕褐色粘稠液體，靜置3天得到棕褐色固體，水洗，紅外燈下干燥，最后用200-300目石圭膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為3:1)得到淺棕色固體C,產(chǎn)率為89.2%;ESI質(zhì)譜在301.29處出正離子M+1峰；iH麗R(溶劑CDC13,化學(xué)位移)1.300(t，3H，CH3)，1.360(t，3H,CH3)，2.931(s，3H,CH3),3.740(s，2H,CH2)，4.245(q,2H,CH2),4.343(q，2H,CH2)，9.325(s,lH，NH);該化合物的！HNMR的數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致。采用類似的方法可合成R為選自曱基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、吡。定基、嘧咬基、噻唑基、三唑基、p比峻基、1,3,5-三°秦基、噻二唑基的基團(tuán)的化合物。實(shí)施例3:中間體D的制備將1.67克(14毫摩爾)SOCl2加入到50毫升三口燒瓶中，水浴冷卻下緩慢滴加2.10克(7毫摩爾)中間體C的CH2Cl2溶液10毫升，20分鐘滴加完畢，室溫繼續(xù)攪拌17小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CH2Cb和S0C12,加入NaHC03飽和溶液中和，用CH2Cl2萃取，收集有機(jī)層，無(wú)水石克酸鈉千燥，脫溶，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為5:1)得到黃棕色晶體D，產(chǎn)率為57.7%;ESI質(zhì)語(yǔ)在257.25處出正離子M+l峰；力NMR(溶劑CDC13，化學(xué)位移)1.410(t，3H，CH3),1.360(t,3H，CH3)，2.910(s,3H，CH3)，4.450(q,2H,CH2);13CNMR(溶劑CDC13，化學(xué)位移):13.955(s),14.532(s)，63.627(s)，137.027(s),142.297(s),151.592(s)，158.386(s),160.209(s),該化合物的^NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致。采用類似的方法可以合成R為選自甲基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三嚷基、噻二唑基的基團(tuán)的化合物。實(shí)施例4:中間體E的制備將0.512克(2毫摩爾)中間體D溶于5毫升無(wú)水曱醇，緩慢滴加0.08克(2毫摩爾))LiOH、NaOH或KOH的曱醇溶液5毫升，10分鐘滴加完畢，室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，脫溶劑得到淺棕色固體E,產(chǎn)率為98.0%;ESI質(zhì)譜在250.34處出正離子IvT峰；&NMR(溶劑:CDCb，化學(xué)位移)2.730(s，3H,CH3);該化合物的iHNMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致。實(shí)施例5:產(chǎn)物F的制備將適當(dāng)量的中間體E溶于20毫升水，攪拌下滴加稀鹽酸酸化，靜置，抽濾，紅外燈下干燥，得到黃椋色固體F,產(chǎn)率為95.0%;ESI質(zhì)譜在227.06處出正離子M-1峰；化合物F的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。實(shí)施例6:本發(fā)明的聯(lián)l，2，3-漆二唑-5-甲酸及其前體化合物的抑菌活性本發(fā)明測(cè)試的常見(jiàn)植物病原真菌的名稱和代號(hào)包括AS:番茄早疫04/fewan'aso/aw/);BC:黃瓜灰霉病菌(5orA7泡d"ewa);RC:未谷絲核菌(及/^o"o"!V5Tcerea/的；CR:花生褐斑(Ceraw/warac/nWco/a);TC:水稻紋枯病菌(77朋a嘩/zora51cwcwwter/s(Frank)Domk);PI:馬鈴薯晚疫病菌(Pto;^/;20raz'"/estora(Mont.)deBary);PG:7jC稻稻瘟病菌(/Vy〃'CM/a〃'agn、ea);GZ:<|、麥赤霉(0/666;^//0SS:油菜菌核病菌(5t/erorim.asc/ero"orw附)；MK:蘋果輪紋(iWflCTop/Kwmfow"&Mto0，這些菌種具有很好的代表性，能夠代表農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中田間發(fā)生的大部分病原菌的種屬。菌體生長(zhǎng)率法測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2，表2表明，本發(fā)明合成的聯(lián)1，2,3-遙二唑-5-甲酸及其前體化合物對(duì)測(cè)定的部分病原真菌的生長(zhǎng)具有不同程度抑菌作用在50微克/毫升時(shí)，化合物B、C、D、F對(duì)BC的活性大于50%;B、C、D對(duì)GZ的活性大于50%;化合物B對(duì)PG的活性和F對(duì)RC的活性也大于50%;化合物B、D、E對(duì)SS的活性大于50。/。；化合物B、D、F對(duì)TC的活性大于50%;這些聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前體化合物的活性幾乎均高于陽(yáng)性對(duì)照藥劑TDL的抑制作用。實(shí)施例7:本發(fā)明的聯(lián)1，2，3-^哇-5-甲酸及其前體化合物誘導(dǎo)煙草抗煙草花葉病毒的效果誘導(dǎo)活性的測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)的植物誘導(dǎo)抗病激活劑BTH和噻酰菌胺能誘導(dǎo)煙草產(chǎn)生對(duì)TMV的抗性，本發(fā)明的聯(lián)1，2，3-噻二唑-5-曱酸及其前體化合物具有較好的誘導(dǎo)煙草抗TMV的活性，其在100微克/毫升灌根10毫升時(shí)的誘導(dǎo)效果達(dá)到了85%,均高于相同濃度下的陽(yáng)性對(duì)照藥劑TDL的誘導(dǎo)活性50%。實(shí)施例8:本發(fā)明的聯(lián)1，2，3-漆二唑-5-曱酸及其前體化合物與抗病毒劑組合在防治農(nóng)業(yè)和林業(yè)以及園藝植物病毒病中的應(yīng)用生物測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前體化合物與現(xiàn)有的抗植物病毒藥劑BTH、TDL、4-甲基-l,2,3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-卩-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、寧南霉素、安托芬和噻酰胺、曱噻誘胺和水楊酸、二氯異煙酸以及烯丙異噱唑中任意1個(gè)或2個(gè)化合物組合可以用于誘導(dǎo)煙草抗TMV或用于直接防治TMV，也可以用于誘導(dǎo)辣椒抗辣椒病毒病或直接防治辣椒病毒病等其他的病毒病害，還可以用于誘導(dǎo)西紅柿抗番茄病毒病或直接防治番茄病毒病，這些組合物之間均表現(xiàn)出相加作用或增效作用，其抗病毒活性的效果均大于任何一個(gè)化合物單獨(dú)使用的效果，所有測(cè)定的結(jié)果均大于80%;沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有頡頏作用的組合物，而且組合物的藥效持效期均超過(guò)了21天。這些組合物適用的主要作物包括谷類作物(包括稻谷、小麥、大麥、燕麥、玉米、谷子、高粱等)、薯類作物(包括甘薯、馬鈴薯、木薯等)、豆類作物(包括大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆等)和纖維作物(棉花、麻類、蠶桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、々大料作物(茶葉、咖啡、可可等)、嗜好作物(煙葉等)、藥用作物(人參、貝母等)、熱帶作物(橡膠、椰子、油棕、劍麻等)等糧食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、煙草、中藥材等經(jīng)濟(jì)作物以及種植瓜、果、茶、蠶桑、蔬菜(含各種山野菜等)、竹斧、花卉及觀賞植物、啤酒花、藥材、胡椒、種苗及其他園藝作物等園藝作物如煙草(烤煙，晾煙、曬煙)、蔬菜、(番茄、辣椒、蘿卜、黃瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、蔥、蒜等)、瓜類(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆類(大豆、蠶豆、荷蘭豆等)、馬鈴薯、小麥、玉米、？K稻、花生、果樹、(蘋果、香蕉、柑桔，桃樹、番木瓜)、花卉(如蘭花)、盆景等；病毒病害包括煙草花葉病毒病、各種瓜類病毒病、各種茄果類病毒病、豆類病毒病、十字花科病毒病、糧油作物病毒病、棉花病毒病及各種果樹病毒病等，其中危害嚴(yán)重的主要有煙草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮縮病、黃矮病、條紋葉枯病、番茄蕨葉病毒病、辣椒花葉病毒病和煙草脈壞死病毒病、玉米矮花葉病、花椰菜花葉病毒、柑橘病毒病、建蘭花葉病毒、建蘭環(huán)斑病毒等。實(shí)施例9:本發(fā)明的聯(lián)1，2,3-^峻-5-曱酸及其前體化合物與殺菌劑組合防治農(nóng)業(yè)和林業(yè)以及園藝植物病害中的應(yīng)用初步的生物測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明的所有聯(lián)1,2，3-噻二唑-5-曱酸及其前體化合物與現(xiàn)有的殺菌劑如霜脲氰、福美雙、福美鋅、代森錳鋅、乙磷鋁、曱基硫菌靈、百菌清、敵可松、多菌靈、腐霉利、異菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌靈、環(huán)唑醇、磺菌威、苯銹啶、惡酰胺、三唑酮、曱基托布津、曱霜靈、精曱霜靈、苯霜靈、土菌消、烯酰嗎淋、氟嗎啉、十三嗎啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、惡霉靈、惡醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙環(huán)唑、苯并逸二唑、水楊酸、噻酰菌胺、噻酰胺、曱噻誘胺等其它已知任何可作為殺菌劑中的任意一種或兩種組合使用可以用于農(nóng)業(yè)植物病害和園藝植物病害的防治，防治對(duì)象包括卵菌綱的綿霉屬、絲嚢霉屬、腐霉屬、疫霉屬、指梗霉屬、單軸霉屬、假霜霉屬、霜霉屬等二十余個(gè)屬產(chǎn)生的病害，如稻苗綿腐病、番茄根腐病、馬鈴薯晚疫病、煙草黑脛病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、萵苣霜霉病、黃瓜霜霉病等多種糧食作物和經(jīng)濟(jì)作物的其他病害等，使用的劑型可以是可濕性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可*濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、大粒劑、顆粒劑、」微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農(nóng)藥包衣的種子、濃懸浮劑、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑等等，本發(fā)明的聯(lián)1,2,3-漆二唑-5-曱酸及其前體化合物在組合物中的比例可以是1%-90%,藥劑的防治效果好，這些組合物具有一定的增效作用和相加作用，未發(fā)現(xiàn)具有頡頏作用的組合物。11利用類似的方法可以確定本發(fā)明的聯(lián)1,2,3-遂二唑-5-甲酸及其前體化合物與上述商品化的殺菌劑之間的組合可以用于誘導(dǎo)農(nóng)業(yè)作物和林業(yè)植物以及園藝植物抗植物病原細(xì)菌和植物病原真菌引起的病害。這些作物包括谷類作物(包括稻谷、小麥、大麥、燕麥、玉米、谷子、高粱等)、薯類作物(包括甘薯、馬鈴薯、木薯等)、豆類作物(包括大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆等)纖維作物(棉花、麻類、蠶桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向曰葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、飲料作物(茶葉、咖啡、可可等)、嗜好作物(煙葉等)、藥用作物(人參、貝母等)、熱帶作物(橡膠、椰子、油棕、劍麻等)等糧食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、煙草、中藥材等經(jīng)濟(jì)作物以及種植瓜、果、茶、蠶桑、蔬菜(含各種山野菜等)、竹筍、花卉及觀賞植物、啤酒花、藥材、胡椒、種苗及其他園藝作物等園藝作物。實(shí)施例10:本發(fā)明的聯(lián)1，2，3-漆二唑-5-甲酸及其前體化合物與殺蟲劑組合防治農(nóng)業(yè)和林業(yè)以及園藝植物蟲害中的應(yīng)用本發(fā)明的所有聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前體化合物和商品化的其他殺蟲劑的組合物在兩者相對(duì)比列在1%:99%到99%:1%的范圍內(nèi)可以是直接兌水后噴霧，其制劑中包含農(nóng)業(yè)上可以接受的溶劑和乳化劑以及助溶劑，主要的劑型包括可濕性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可分散濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、大粒劑、顆粒劑、微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農(nóng)藥包衣的種子、濃懸浮劑、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑；可以防治的蟲害有棉鈴蟲、紅蜘蛛、粉虱、蚜蟲、葉蟬、薊馬、線蟲、黏蟲、煙青蟲、棉鈴蟲、紅鈴蟲、食心蟲、菜青蟲、小菜蛾、螟蟲、飛虱、蝽象和飛虱以及蚊蝸等衛(wèi)生害蟲，防治方式同時(shí)也包括兼治；本發(fā)明的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前體化合物可與下組的殺蟲劑中的一種或多種混合使用毒死蜱、地亞噥、啶蟲脒、曱氨基阿維菌素、阿維菌素、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、噻蟲嗪、氰戊菊酯、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、三唑錫、逸喚酮、醚菊酯、滅線磷、氟蟲腈、氟蟲脲、殺蟲單、殺蟲雙、吡蟲啉、氟蟲脲、定蟲隆、阿維菌素、多殺菌素和蟲酰肼以及氯蟲苯甲酰胺和氟蟲酰胺，，組合藥劑的防治效果好，且藥效發(fā)揮穩(wěn)定。實(shí)施例98:本發(fā)明的聯(lián)1，2，3-虔二唑-5-甲酸及其前體化合物與商品化農(nóng)藥復(fù)配制劑的加工工藝和穩(wěn)定性本發(fā)明的聯(lián)1，2,3-噻二唑-5-甲酸及其前體化合物與常見(jiàn)農(nóng)藥的混合制劑加工工藝見(jiàn)表3，表3可見(jiàn)，大部分藥劑均可按照表述的方法進(jìn)行加工，液體制劑主要的組分為有效成分和助溶劑以及表面活性劑以及增效劑和抗凍劑等其他的組分，固體制劑的組成主要包括有效成分、表面活性劑以及填料等其他農(nóng)業(yè)上可以接受的助劑組分，對(duì)加工的制劑進(jìn)行冷儲(chǔ)試驗(yàn)，液體制劑在0±2度放置1周無(wú)沉淀析出，固體制劑在54±2度放置2周，藥劑不出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象，所有制劑儲(chǔ)存放置前后的藥劑藥效無(wú)顯著差異，混合有效成分的分解率在5%以內(nèi)，說(shuō)明藥劑穩(wěn)定性合格。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1.聯(lián)1，2，3-噻二唑-5-甲酸，其特征在于具有I式的化學(xué)結(jié)構(gòu)其中，R為選自甲基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1，3，5-三嗪基、噻二唑基、氫、Na、K、Li的基團(tuán)或原子或元素。2.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸的合成方法，其具體的合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R為選自曱基、乙基、丙基、丁基等直鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等C1-C8的環(huán)烷基、苯基、取代苯基、吡咬基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三溱基、漆二喳基的基團(tuán)；M為選自Li、Na、K的原子；具體分為以下步驟(1).中間體B的制備將3.44克(20毫摩爾)4-曱基-l,2,3-噻二唑-5-曱酸乙酯和2.64克(30毫摩爾)乙酸乙酯加入到50毫升單口燒瓶中，水浴冷卻下，分批加入0.96克(20毫摩爾，50%)NaH,室溫?cái)嚢?5分鐘后，反應(yīng)溶液變?yōu)楹诤稚?，加熱回?小時(shí)，冷卻至室溫，冰乙酸中和，無(wú)水乙醚萃取，脫溶劑得到黑褐色油狀物，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為3:1)得到棕色油狀物B，干燥得到粗產(chǎn)物，才艮據(jù)所得純品計(jì)算收率、測(cè)定熔點(diǎn)、MS和&NMR;將乙酸乙酯更換為相應(yīng)的其他乙酸酯類化合物可以制備其他的中間體B;化合物B制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；(2).中間體C的制備將2.14克(10毫摩爾)中間體B溶于IO毫升無(wú)水乙醇中，分批加入1.14克(ll毫摩爾)肼基甲酸乙酯的無(wú)水乙醇溶液5毫升，室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫溶劑得棕褐色粘稠液體，靜置3天得到棕褐色固體，水洗，紅外燈下干燥，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為3:1)得到淺棕色固體C，干燥得到粗產(chǎn)物，根據(jù)所得純品計(jì)算收率、測(cè)定熔點(diǎn)、MS和&NMR;化合物C制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；(3).中間體D的制備將1.67克(14毫摩爾)SOCl2加入到50毫升三口燒瓶中，水浴冷卻下緩慢滴加2.10克(7毫摩爾)中間體C的CH2Cl2溶液10毫升，20分鐘滴加完畢，室溫繼續(xù)攪拌17小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CH2Cl2和S0C12,加入NaHC03飽和溶液中和，用CH2C12萃取，收集有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，脫溶，最后用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(體積比為5:1)得到黃棕色晶體D，干燥得到粗產(chǎn)物，根據(jù)所得純品計(jì)算收率、測(cè)定熔點(diǎn)、MS和iHNMR;化合物D制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；(4).中間體E的制備將0.512克(2毫摩爾)中間體D溶于5毫升無(wú)水曱醇，緩慢滴加0.08克(2毫摩爾))NaOH的曱醇溶液5毫升，IO分鐘滴加完畢，室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，脫溶劑得到淺棕色固體E,干燥得到粗產(chǎn)物，才艮據(jù)所得純品計(jì)算收率、測(cè)定熔點(diǎn)、MS和^NMR;用LiOH或KOH代替NaOH可以制備相應(yīng)的Li鹽和K鹽，化合物E制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮?。?5).產(chǎn)物F的制備將適當(dāng)量的中間體E溶于20毫升水，攪拌下滴加稀鹽酸酸化，靜置，抽濾，紅外燈下干燥，得到黃棕色固體F，干燥得到粗產(chǎn)物，根據(jù)所得純品計(jì)算收率、測(cè)定熔點(diǎn)、MS和&NMR;化合物F制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小。3.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-甲酸與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑在制備抗植物病毒劑和誘導(dǎo)植物抗植物病毒藥劑中的用途。4.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2，3-噻二唑-5-曱酸與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑在制備殺菌劑中的用途。5.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑以及與說(shuō)明書中指出的抗病毒藥劑組合在制備抗植物病毒劑中的用途。6.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑以及與說(shuō)明書中指出的殺蟲劑組合在制備殺蟲劑中的用途。7.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑以及與說(shuō)明書中指出的殺菌劑組合在制備殺菌劑中的用途用。8.權(quán)利要求1所述的聯(lián)1,2,3-噻二唑-5-曱酸與說(shuō)明書中指出的商品農(nóng)藥組合形成制劑的加工工藝。全文摘要本發(fā)明提供了聯(lián)1，2，3-噻二唑-5-甲酸及其制備方法和用途，本發(fā)明涉及含1，2-二唑的雜環(huán)化合物，具體為1，2，3-噻二唑的衍生物，它們具有如圖I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式。本發(fā)明公開(kāi)了聯(lián)1，2，3-噻二唑-5-甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成方法及這些衍生物在用作殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及誘導(dǎo)農(nóng)業(yè)植物和經(jīng)濟(jì)植物及園藝植物和林業(yè)植物抗病原微生物和植物病毒中的用途，它們與農(nóng)業(yè)上可以接受的助劑或增效劑混合在制備殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及植物激活劑的工藝。同時(shí)還公開(kāi)了這些化合物與現(xiàn)有常見(jiàn)商品化殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及植物激活劑組合使用在防治農(nóng)業(yè)、林業(yè)和園藝病蟲及病毒病害中的用途和制備方法。文檔編號(hào)C07D417/14GK101591307SQ200910069469公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2009年6月26日優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日發(fā)明者國(guó)丹丹,翔左,楊知昆,喚王,娜米,范志金,暉趙申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)