專利名稱：一種含1,2,3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)方案涉及含1，2-二唑的雜環(huán)化合物，具體涉及含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼類衍生物，更具體涉及N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-特丁基N′-取代甲酰肼類化合物和N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?N-特丁基-N′-取代甲酰肼類化合物。

背景技術(shù)：
1988年美國Rohm-Hass公司首次報(bào)道了人工合成的N-特丁基雙酰肼類化合物RH-5849具有相應(yīng)的擬蛻皮激素作用(Wing.Science.1988，241467)，并成功地將其開發(fā)為商品化的農(nóng)藥品種抑食肼。隨后，該公司又以RH-5849為先導(dǎo)活性結(jié)構(gòu)，利用農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)中的等排原理和類同合成的方法對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，又成功開發(fā)了RH-5992(Heller，et al.，Europe BrightonCrop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，1992，159)、RH-2485(Le，et al.，Brighton Crop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，1996，2481)、RH-0345(Cowles，et al.，J.Econ.Entomol.，1996，891556)三種商品化品種。20世紀(jì)90年代，日本科學(xué)家陸續(xù)報(bào)道了雙酰肼類化合物的研究進(jìn)展，以N-特丁基雙酰肼或僅以雙?；聻橄葘?dǎo)結(jié)構(gòu)，變換兩端?；哂胁煌〈谋江h(huán)、雜環(huán)、稠雜環(huán)，Nippon KayakuCo.Ltd和Sankyo Co.Ltd聯(lián)合開發(fā)了含苯并雜環(huán)的二芳酰肼類化合物ANS-118(Yanagi et al.，Brighton Crop.Prot.Conf.，Pests&Dis.，2000，227)。N-特丁基雙酰肼類化合物成為繼保幼激素和幾丁質(zhì)合成抑制劑之后的又一類商品化的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，廣泛用于害蟲的防治。我國江蘇農(nóng)藥研究所將苯并呋喃引入雙酰肼的結(jié)構(gòu)中開發(fā)了呋喃蟲酰肼，該化合物已取得了我國新農(nóng)藥臨時(shí)登記。許多的文獻(xiàn)報(bào)道了這類先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和生物活性，但未見將1，2，3-噻二唑活性結(jié)構(gòu)片段引入雙酰肼分子中的結(jié)構(gòu)衍生和生物活性的報(bào)道。
由于1，2，3-噻二唑類雜環(huán)化合物有廣泛的生物活性，如消炎、驅(qū)蟲、除草、調(diào)節(jié)植物生長等(Boschelli，et al.，J.Med.Chem.1993，361802；Saad H.，Indian J.Chem，1996，35B980；Bakulev，et al.，The Chemistry of 1，2，3-thiadiazole，2004，John Wiley&Sons，Inc.)，發(fā)明人的前期研究發(fā)現(xiàn)，1，2，3-噻二唑類衍生物具有很好的誘導(dǎo)抗病活性(范志金等，CN1810808A；范志金等，CN2020667A)；苯并噻二唑(BTH)和噻酰菌胺(TDL)是商品化的植物激活劑，也是1，2，3-噻二唑的衍生物(倪長春，世界農(nóng)藥，2007，29(1)18-23)。
基于上述文獻(xiàn)分析和專利調(diào)研，本發(fā)明創(chuàng)新性的以現(xiàn)有二芳酰肼類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑為先導(dǎo)化合物，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系和生物電子等排、活性亞結(jié)構(gòu)拼接等農(nóng)藥設(shè)計(jì)的原理和手段，對(duì)現(xiàn)有二芳酰肼類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了一系列含1，2，3-噻二唑-N-特丁基雙酰肼類化合物，并對(duì)合成的新化合物進(jìn)行了系統(tǒng)的生物活性評(píng)價(jià)，這些化合物的生物活性得到了顯著的提高，本發(fā)明為高效、低毒而環(huán)境友好的新農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)合成和開發(fā)提供了侯選化合物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供新的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物的合成方法，提供了這類化合物抑制農(nóng)業(yè)、園藝和林業(yè)病原真菌、害蟲和植物病毒的生物活性以及調(diào)節(jié)昆蟲的生長、誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病活性的用途和這些藥劑的加工方法，同時(shí)提供了這些化合物與商品化農(nóng)藥品種組合使用在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域和園藝領(lǐng)域以及林業(yè)領(lǐng)域中的應(yīng)用及其與農(nóng)業(yè)上可以接受的助劑或增效劑組合制備殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及植物激活劑的工藝和方法。
本發(fā)明解決該技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是具有農(nóng)業(yè)領(lǐng)域、園藝領(lǐng)域和林業(yè)領(lǐng)域殺蟲活性、殺菌活性、抗植物病毒活性以及誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病活性或昆蟲生長調(diào)節(jié)活性的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如圖I、圖II、圖III和圖IV所示
其中，R1、R2、R3和R4為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團(tuán)。
本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物I的合成方法如下
其中R1為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團(tuán)。
本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物II的合成方法如下
其中R2為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團(tuán)。
本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物III的合成方法如下
其中R3為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團(tuán)。
本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物IV的合成方法如下
其中R4為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團(tuán)。
具體分為以下步驟 A.取代甲酰氯的制備 在50毫升圓底燒瓶中加入0.2毫摩爾的取代甲酸，再加入1.2毫摩爾的氯化亞砜，將反應(yīng)混合物用油浴加熱回流3-4小時(shí)，常壓蒸餾除去未反應(yīng)完的氯化亞砜后得取代甲酰氯，密封保存?zhèn)溆茫蝗〈柞Ｂ戎苽涞牧堪聪鄳?yīng)比例擴(kuò)大或縮小。
B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備 在100毫升圓底燒瓶中加入0.15毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.15毫摩爾取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)后反應(yīng)混合無用水洗滌，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，產(chǎn)物無需要進(jìn)一步的純化直接用于下一步的反應(yīng)；N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小。
C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制備 將9.66克(0.067摩爾)合成的或購買的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亞砜加入到100毫升三口圓底燒瓶中，80度下加熱回流6小時(shí)，減壓蒸除過量的二氯亞砜，減壓蒸餾在2000Pa下收集94-96度的餾分得淡黃色產(chǎn)物9.25克，收率85％，中間體4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中備用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小。
D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備 在1000毫升圓底燒瓶中加入0.4毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.4毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)后反應(yīng)混合無用水洗滌，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼，產(chǎn)物無需要進(jìn)一步的純化直接用于下一步的反應(yīng)；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小。
E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物I的制備 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完畢后在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用異丙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物I，進(jìn)行熔點(diǎn)和1H NMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物I制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮?。换衔颕的化學(xué)結(jié)構(gòu)見表1。
F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物II的制備 取0.1毫摩爾N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圓底燒瓶中，加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完畢后在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用異丙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物II，進(jìn)行熔點(diǎn)和1HNMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物II制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；化合物II的化學(xué)結(jié)構(gòu)見表1。
G.N-叔丁基-N-取代甲?；?N′-取代甲?；?4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制備 在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩爾的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有0.1毫摩爾取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得產(chǎn)物N-叔丁基-N-取代甲?；?N′-取代甲?；?4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，進(jìn)行熔點(diǎn)和1HNMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物III制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；化合物III的化學(xué)結(jié)構(gòu)見表1。
H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制備 在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，進(jìn)行熔點(diǎn)和1HNMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物IV制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；化合物IV的化學(xué)結(jié)構(gòu)見表1。
I.本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物殺蟲活性的測(cè)定 小菜蛾或甜菜夜蛾的測(cè)定采用葉片藥膜法，待測(cè)樣本配制成200微克/毫升的溶液進(jìn)行，取原藥樣本先用少量丙酮溶解，然后用0.5‰Triton-100水溶液稀釋，0.5‰Triton-100水溶液為對(duì)照，每個(gè)濃度3次重復(fù)，每個(gè)重復(fù)處理10頭試蟲；取新鮮無污染的甘藍(lán)葉片，在藥液中浸10秒鐘，于室內(nèi)晾干(約2小時(shí))后，放入直徑9厘米的培養(yǎng)皿中，分別接入大小基本一致的小菜蛾2齡幼蟲，用橡皮筋扎緊后置于小菜蛾恒溫養(yǎng)蟲室中，96小時(shí)或120小時(shí)后檢查結(jié)果，以小毛筆或尖銳鑷子輕觸蟲體，不能協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)作為死亡。
J.含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物對(duì)病原真菌生長活性影響的測(cè)定 本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物抑菌活性的測(cè)定方法如下 采用菌體生長率測(cè)定法，具體過程是，取5毫克樣品溶解在適量二甲基甲酰胺內(nèi)，然后用含有一定量吐溫20乳化劑水溶液稀釋至500微克/毫升的藥劑，將供試藥劑在無菌條件下各吸取1毫升注入培養(yǎng)皿內(nèi)，再分別加入9毫升培養(yǎng)基，搖勻后制成50微克/毫升含藥平板，以添加1毫升滅菌水的平板做空白對(duì)照，用直徑4毫米的打孔器沿菌絲外緣切取菌盤，移至含藥平板上，呈等邊三角形擺放，每處理重復(fù)3次，將培養(yǎng)皿放在24±1度恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，待對(duì)照菌落直徑擴(kuò)展到2-3厘米后調(diào)查各處理菌盤擴(kuò)展直徑，求平均值，與空白對(duì)照比較計(jì)算相對(duì)抑菌率，供試菌種包括多種農(nóng)業(yè)上常見植物病原菌，其名稱和代號(hào)包括AS番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC黃瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；CB甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；CL西瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)；FO黃瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；GZ小麥赤霉病菌(Gibberella zeae)；PG水稻稻瘟病菌(Phyricularia grisea(Cooke)Sacc.)；PI馬鈴薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；PP蘋果輪紋病菌(Physalosporapiricola)；PS水稻紋枯病菌(Pellicularia sasakii)；RS立枯絲核菌(Rhizoctonia solani kuhn)，這些菌種具有很好的代表性，能夠代表農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中田間發(fā)生的大部分病原菌的種屬。
K.本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物誘導(dǎo)抗病活性的測(cè)定 本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物誘導(dǎo)煙草抗煙草花葉病毒(TMV)活性的篩選方法是 (1).標(biāo)準(zhǔn)植物激活劑選擇噻酰菌胺(TDL)(純度大于99.5％)為標(biāo)準(zhǔn)的植物激活劑； (2).含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物誘導(dǎo)煙草抗TMV活性的篩選方法離體直接抗病毒活性的測(cè)定采用半葉法進(jìn)行；活體誘導(dǎo)是將苗齡一致的普通煙，3盆為一組，分別于接種前7天前處理過的煙苗，處理方式包括噴施供試化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤處理，每次10毫升，第7天于新長出的煙葉上摩擦接種TMV，將煙苗置于其生長適宜溫度及光照下培養(yǎng)3天后，檢查發(fā)病情況，綜合病斑數(shù)目按下式計(jì)算出供試化合物對(duì)TMV的誘導(dǎo)抗病毒效果，每一處理設(shè)3次重復(fù)，空白對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)藥劑對(duì)照分別選擇水和TDL 其中，R為新化合物對(duì)煙草抗TMV的誘導(dǎo)效果，單位％ CK為清水對(duì)照葉片的平均枯斑數(shù)，單位個(gè) I為經(jīng)化合物誘導(dǎo)處理后葉片的平均枯斑數(shù)，單位個(gè)。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明對(duì)含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼進(jìn)行了先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，并對(duì)合成的新化合物進(jìn)行了殺蟲活性、抑菌活性和誘導(dǎo)抗病活性及抗植物病毒活性的測(cè)定，這類化合物可用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域和林業(yè)領(lǐng)域及園藝領(lǐng)域的病害、蟲害和病毒病害防治。
本發(fā)明將通過特定制備和生物活性測(cè)定以及與商品化農(nóng)藥組合使用加工工藝和選擇的劑型為實(shí)施例更加具體地說明含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物的合成和生物活性及其應(yīng)用，但所述實(shí)施例僅用于具體的說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明，尤其是其生物活性和加工工藝僅僅是舉例說明，而非限制本專利，具體實(shí)施方式
如下 實(shí)施例14-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制備 將9.66克(0.067摩爾)合成的或購買的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亞砜加入到100毫升三口圓底燒瓶中，80度下加熱回流6小時(shí)，減壓蒸除過量的二氯亞砜，減壓蒸餾收集得2000Pa，94-96度下的餾分得淡黃色液體9.25克，收率85％，中間體4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中備用。
實(shí)施例2N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼的制備 在1000毫升圓底燒瓶中加入0.4毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.4毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)后反應(yīng)混合無用水洗滌，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼，產(chǎn)物無需純化可直接用于下一步的反應(yīng)，也可用乙醇重結(jié)晶后進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例3取代甲酰氯的制備 在50毫升圓底燒瓶中加入0.2毫摩爾的取代甲酸，再加入1.2毫摩爾的氯化亞砜，將反應(yīng)混合物用油浴加熱回流3-4小時(shí)，常壓蒸餾除去未反應(yīng)完的氯化亞砜后得取代甲酰氯，密封保存?zhèn)溆谩?br> 實(shí)施例4N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼的制備 在100毫升圓底燒瓶中加入0.15毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.15毫摩爾取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)后反應(yīng)混合無用水洗滌，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼，產(chǎn)物無需純化可直接用于下一步的反應(yīng)，也可用乙醇重結(jié)晶后進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例5目標(biāo)化合物I-1(YZK-6-32)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率2.83％，熔點(diǎn)200-202度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.15(s，1H，NH)，7.29-7.37(m，5H，ArH)，2.51(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例6目標(biāo)化合物I-2的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾2-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率32.34％，熔點(diǎn)194-196度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.94(s，1H，NH)，7.06-7.24(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.50(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例7目標(biāo)化合物I-3的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾3-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率43.32％，熔點(diǎn)195-196度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.77(s，1H，NH)，7.11-7.33(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例8目標(biāo)化合物I-4的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率43.92％，熔點(diǎn)208-210度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.77(s，1H，NH)，7.11-7.33(m，4H，ArH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例9目標(biāo)化合物I-5的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾2-甲氧基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率43.82％，熔點(diǎn)228-230度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.27(s，1H，NH)，6.86-7.40(m，4H，ArH)，3.91(s，3H，OCH3)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例10目標(biāo)化合物I-6(zqx-2-18)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在50毫升圓底燒瓶中加入1.5克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼，0.77克的三乙胺，30毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有1.21克3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液15毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)，得到白色固體0.50克，收率22.95％，熔點(diǎn)166-167度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.558(s，9H，CH3)，2.560(s，3H，CH3)，3.765(s，3H，CH3)，6.880-6.915(m，3H，Ph)，7.200(t，1H，J＝8.0Hz，Ph)，8.082(s，1H，NH)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例11目標(biāo)化合物I-7的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲氧基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率46％，熔點(diǎn)176-177度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.09(s，1H，NH)，6.78-7.37(m，4H，ArH)，3.79(s，3H，OCH3)，2.58(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.55(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例12目標(biāo)化合物I-8的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾2-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率52.95％，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.02(s，1H，NH)，7.22-7.39(m，4H，ArH)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例13目標(biāo)化合物I-9的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾3-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率45.65％，熔點(diǎn)202-204度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.95(s，1H，NH)，7.27-7.38(m，4H，ArH)，2.61(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例14目標(biāo)化合物I-10的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-氯苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率56.68％，熔點(diǎn)194-197度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.00(s，1H，NH)，7.34-7.53(m，4H，ArH)，2.59(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例15目標(biāo)化合物I-11的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾2-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率43.24％，熔點(diǎn)125-128度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.10(s，1H，NH)，6.99-7.52(m，4H，ArH)，2.58(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例16目標(biāo)化合物I-12的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾3-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率56％，熔點(diǎn)199-200度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.45(s，1H，NH)，7.06-7.29(m，4H，ArH)，2.57(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.55(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例17目標(biāo)化合物I-13的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-氟苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率1.34％，熔點(diǎn)204-207度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.64(s，1H，NH)，7.04-7.64(m，4H，ArH)，2.62(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.57(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例18目標(biāo)化合物I-14(WH-2-34)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入2.86克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，2.83克的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有2.86克2-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，異丙醇重結(jié)晶得到白色固體1.18克，收率23.49％，熔點(diǎn)173-175度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.535(s，9H，CH3)，2.525(s，3H，CH3)，7.30-7.525(m，3H，Ph)，7.605-7.850(m，2H，Ph和NH)，該化合物的1HNMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例19目標(biāo)化合物I-15(WH-2-35)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入3.47克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼，3.44克的三乙胺，30毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有3.53克3-三氟甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體0.02克，產(chǎn)率32％，熔點(diǎn)165-168度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.535(s，9H，CH3)，2.525(s，3H，CH3)，7.505-7.750(m，4H，Ph)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例20目標(biāo)化合物I-17的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾2-硝基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率19.52％，熔點(diǎn)119-123度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)3.81(s，1H，NH)，7.52-7.529(m，4H，ArH)，2.99(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.20(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例21目標(biāo)化合物I-18的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾3-硝基苯甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率44.72％，熔點(diǎn)202-205度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.04(s，1H，NH)，7.54-8.25(m，4H，ArH)，2.63(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.61(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例22目標(biāo)化合物I-19(WH-2-33)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入1.21克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼，1.14克的三乙胺，30毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有1.10克4-硝基苯甲酰氯二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體0.22克，產(chǎn)率10.73％熔點(diǎn)99-101度；用1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.405(s，9H，CH3)，1.605(s，3H，CH3)，8.020(d，2H，Ph)，8.300(d，2H，Ph)，5.300(s，1H，NH)，該化合物的1H NMR的數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致。
實(shí)施例23目標(biāo)化合物I-AN-叔丁基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(試驗(yàn)代號(hào)WH-2-32)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入2.87克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼，2.71克的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有2.96克2，6-二氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體0.38克，產(chǎn)率7.32％，熔點(diǎn)118-119度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.525(s，9H，CH3)，2.945(s，3H，CH3)，6.880-6.915(m，1H，Ph)，7.200-7.750(m，1H，Ph)，2.750(s，1H，NH)，該化合物的1HNMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例24目標(biāo)化合物II-2的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率13.03％，熔點(diǎn)145-147度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)5.74(s，1H，NH)，7.24-7.43(m，4H，ArH)，2.85(s，3H，ArCH3)，2.41(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.21(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例25目標(biāo)化合物II-4的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-甲基苯甲?；?N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率6.02％，熔點(diǎn)143-144度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.31-7.80(m，4H，ArH)，5.74(s，1H，NH)，2.92(s，3H，ArCH3)，2.46(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.18(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例26目標(biāo)化合物II-5的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(2-甲氧基苯甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率34.85％，熔點(diǎn)141-142度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)9.52(s，1H，NH)，6.70-8.02(m，4H，ArH)，4.01(s，3H，OCH3)，2.86(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例27目標(biāo)化合物II-6(zqx-2-20-b)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入2.9克叔丁基肼鹽酸鹽，1.0克NaOH，30毫升的二氯甲烷，1毫升水?dāng)嚢?。在冰浴條件下緩慢滴加15毫升含有1.98克3-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，30分鐘完畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，分出有機(jī)層，用水洗滌2遍，用無水硫酸鈉干燥12小時(shí)，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到2.2克中間體N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼。
在100毫升圓底燒瓶中加入2.2克N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼，1.07克的三乙胺，40毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有1.79克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液20毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比2∶1)，得到白色固體0.70克，收率20.29％，熔點(diǎn)151-152度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.591(s，9H，CH3)，2.809(s，3H，CH3)，3809(s，3H，CH3)，7.060-7.325(m，4H，Ph)，8.127(s，1H，NH)；該化合物的1HNMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例28目標(biāo)化合物II-8的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(2-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率20.36％，熔點(diǎn)165-169度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.15(s，1H，NH)，7.11-7.40(m，4H，ArH)，2.80(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.62(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例29目標(biāo)化合物II-9的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率40.49％，熔點(diǎn)138-142度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.33(s，1H，NH)，7.33-7.59(m，4H，ArH)，2.79(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例30目標(biāo)化合物II-10的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率54.87％，熔點(diǎn)137-139度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.50(s，1H，NH)，7.37-7.56(m，4H，ArH)，2.76(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例31目標(biāo)化合物II-11的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(2-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率7.51％，熔點(diǎn)109-109度，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.44(s，1H，NH)，7.12-7.92(m，4H，ArH)，2.84(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.60(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例32目標(biāo)化合物II-12的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(3-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率63.33％，熔點(diǎn)212-213度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.59(s，1H，NH)，7.22-7.40(m，4H，ArH)，2.76(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.58(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例33目標(biāo)化合物II-13的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-氟苯甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率6.62％，熔點(diǎn)134-136度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)7.00-7.30(m，4H，ArH)，5.55(s，1H，NH)，3.03(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.03(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例34目標(biāo)化合物II-18的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(3-硝基苯甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率53.65％，熔點(diǎn)167-176度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)9.05(s，1H，NH)，7.64-8.46(m，4H，ArH)，2.78(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.61(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例35目標(biāo)化合物II-19的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 取0.1毫摩爾N-(4-硝基苯甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下，緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾后減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率20.23％，熔點(diǎn)152-155度，1HNMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)8.78(s，1H，NH)，7.76-8.25(m，4H，ArH)，2.77(s，3H，thiadiazolyl-CH3)，1.59(s，9H，C(CH3)3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例36目標(biāo)化合物II-23(WH-2-39)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 將9.5克叔丁基肼鹽酸鹽，4.75克氫氧化鈉(96％)，30毫升二氯甲烷，20毫升水加入到100毫升圓底燒瓶中，磁子攪拌，在冰浴冷卻的條件下緩慢滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1.5小時(shí)滴加完畢，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，用水洗滌三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥過夜，次日抽慮旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得產(chǎn)品0.61克，產(chǎn)率12.32％。
在100毫升圓底燒瓶中加入0.61克N-叔丁基乙酰肼，0.95克的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有0.96克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)，得到淡黃色固體0.39克，產(chǎn)率33.81％熔點(diǎn)76-78度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.025(s，9H，CH3)，2.575(s，3H，CH3)，3.025(s，3H，CH3)，5.525(s，1H，NH)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例37目標(biāo)化合物II-24(WH-2-44)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 將6.5克叔丁基肼鹽酸鹽，3.25克氫氧化鈉(96％)，20毫升二氯甲烷，10毫升水加入到100毫升圓底燒瓶中，磁子攪拌，在冰浴冷卻的條件下緩慢滴加丁酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1.5小時(shí)滴加完畢，室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)，用水洗滌三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥過夜，次日抽慮旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得產(chǎn)品1.72克，產(chǎn)率42％。
在100毫升圓底燒瓶中加入1.72克N-叔丁基丁酰肼，2.20克的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有4.66克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)，得到淡黃色固體0.85克，產(chǎn)率27.50％熔點(diǎn)75-78度；用1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.100(s，9H，CH3)，1.025(t，3H，CH3)，1.775(m，2H，CH2)，2.875(t，2H，CH2)，5.600(s，1H，NH)；該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例38目標(biāo)化合物III-1N-叔丁基-N-乙?；?N′-乙?；?N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(試驗(yàn)代號(hào)WH-2-36)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入2.14克N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，2.02克的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有0.82克乙酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)，得到淡黃色固體1.46克，產(chǎn)率48.93％，熔點(diǎn)113-114度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.315(s，9H，CH3)，2.025(s，3H，CH3)，2.575(s，3H，CH3)，2.925(s，3H，CH3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例39目標(biāo)化合物III-2(WH-2-43)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入1.93克N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，5.46克的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有2.88克丁酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)，得到淡黃色液體，產(chǎn)率35.60％，1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)0.900(t，3H，CH3)，1.050(t，3H，CH3)，1.350(s，9H，CH3)，1.720(m，4H，CH2)，2.115(m，2H，CH2)，2.825(s，2H，CH2)，2.950(s，3H，CH3)，該化合物的1H NMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例40目標(biāo)化合物IV-1N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲?；?-N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)(試驗(yàn)代號(hào)zqx-2-20-a)的合成及結(jié)構(gòu)鑒定 在100毫升圓底燒瓶中加入2.2克N′-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰肼，1.07克的三乙胺，40毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有1.79克4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液20毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)，得到白色固體0.42克，收率12.17％，熔點(diǎn)127-128度；1H NMR(溶劑CDCl3，化學(xué)位移)1.189(s，9H，CH3)，2.910(s，3H，CH3)，3.871(s，3H，CH3)，5.702(s，1H，NH)，7.166-7.442(m，4H，Ph)，該化合物的1HNMR數(shù)據(jù)顯示與其化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例41本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物的殺蟲活性 生物測(cè)定結(jié)果見表2，表2表明，本發(fā)明合成的部分含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼類化合物在200微克/毫升時(shí)具有很好的殺蟲活性，對(duì)小菜蛾的活性而言化合物I-21和II-4及III-19的殺蟲活性與同類結(jié)構(gòu)的陽性對(duì)照藥劑蟲酰肼的活性相當(dāng)；I-8和II-12的殺蟲活性顯著優(yōu)于同類結(jié)構(gòu)的陽性對(duì)照藥劑蟲酰肼。對(duì)甜菜夜蛾而言化合物II-8的殺蟲活性顯著優(yōu)于同類結(jié)構(gòu)的陽性對(duì)照藥劑蟲酰肼。
實(shí)施例42本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物的抑菌活性 本發(fā)明測(cè)試的農(nóng)業(yè)上常見植物病原真菌的名稱和代號(hào)包括AS番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC黃瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola)；CB甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；CL西瓜炭疽病菌(Colletotrichamlagenarium)；FO黃瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；GZ小麥赤霉病菌(Gibberella zeae)；PG水稻稻瘟病菌(Phyricularia grisea(Cooke)Sacc.)；PI馬鈴薯晚疫病菌(Phytophthorainfestans(Mont.)de Bary)；PP蘋果輪紋病菌(Physalospora piricola)；PS水稻紋枯病菌(Pellicularia sasakii)；RS立枯絲核菌(Rhizoctonia solani kuhn)，這些菌種具有很好的代表性，能夠代表農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中田間發(fā)生的大部分病原菌的種屬。菌體生長率法測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明合成的大部分含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼化合物對(duì)測(cè)定的部分病原真菌的生長具有不同程度抑菌作用。
實(shí)施例43本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物誘導(dǎo)煙草抗煙草花葉病毒的效果 誘導(dǎo)活性的測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)的植物誘導(dǎo)抗病激活劑BTH和噻酰菌胺能誘導(dǎo)煙草產(chǎn)生對(duì)TMV的抗性，本發(fā)明的大部分含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物具有較好的誘導(dǎo)煙草抗TMV的活性，部分化合物在100微克/毫升灌根10毫升時(shí)的誘導(dǎo)效果達(dá)到了85％。
實(shí)施例44本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與抗病毒劑組合在防治農(nóng)業(yè)和林業(yè)以及園藝植物病毒病中的應(yīng)用 生物測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明的所有含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與現(xiàn)有的抗植物病毒藥劑BTH、TDL、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、寧南霉素、安托芬以及噻酰胺、甲噻誘胺和水楊酸、二氯異煙酸以及烯丙異噻唑中任意1個(gè)或2個(gè)化合物組合可以用于誘導(dǎo)煙草抗TMV或用于直接防治TMV，也可以用于誘導(dǎo)辣椒抗辣椒病毒病或直接防治辣椒病毒病等其他的病毒病害，還可以用于誘導(dǎo)西紅柿抗番茄病毒病或直接防治番茄病毒病，這些組合物之間均表現(xiàn)出相加作用或增效作用，其抗病毒活性的效果均大于任何一個(gè)化合物單獨(dú)使用的效果，所有測(cè)定的結(jié)果均大于80％；沒有發(fā)現(xiàn)具有頡頏作用的組合物，組合物的藥效持效期均超過了21天。
這些組合物適用的主要作物包括谷類作物(包括稻谷、小麥、大麥、燕麥、玉米、谷子、高梁等)、薯類作物(包括甘薯、馬鈴薯、木薯等)、豆類作物(包括大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆等)和纖維作物(棉花、麻類、蠶桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、飲料作物(茶葉、咖啡、可可等)、嗜好作物(煙葉等)、藥用作物(人參、貝母等)、熱帶作物(橡膠、椰子、油棕、劍麻等)等糧食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、煙草、中藥材等經(jīng)濟(jì)作物以及種植瓜、果、茶、蠶桑、蔬菜(含各種山野菜等)、竹筍、花卉及觀賞植物、啤酒花、藥材、胡椒、種苗及其他園藝作物等園藝作物如煙草(烤煙，晾煙、曬煙)、蔬菜、(番茄、辣椒、蘿卜、黃瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、蔥、蒜等)、瓜類(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆類(大豆、蠶豆、荷蘭豆等)、馬鈴薯、小麥、玉米、水稻、花生、果樹、(蘋果、香蕉、柑桔，桃樹、番木瓜)、花卉(如蘭花)、盆景等；病毒病害包括煙草花葉病毒病、各種瓜類病毒病、各種茄果類病毒病、豆類病毒病、十字花科病毒病、糧油作物病毒病、棉花病毒病及各種果樹病毒病等，其中危害嚴(yán)重的主要有煙草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮縮病、黃矮病、條紋葉枯病、番茄蕨葉病毒病、辣椒花葉病毒病和煙草脈壞死病毒病、玉米矮花葉病、花椰菜花葉病毒、柑橘病毒病、建蘭花葉病毒、建蘭環(huán)斑病毒等。
實(shí)施例45本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與殺菌劑組合防治農(nóng)業(yè)和林業(yè)以及園藝植物病害中的應(yīng)用 生物測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明的所有含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與現(xiàn)有的殺菌劑如霜脲氰、福美雙、福美鋅、代森錳鋅、乙磷鋁、甲基硫菌靈、百菌清、敵可松、多菌靈、腐霉利、異菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌靈、環(huán)唑醇、磺菌威、苯銹啶、惡酰胺、三唑酮、甲基托布津、甲霜靈、精甲霜靈、苯霜靈、土菌消、烯酰嗎啉、氟嗎啉、十三嗎啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、惡霉靈、惡醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙環(huán)唑、苯并噻二唑、水楊酸、烯丙異噻唑、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻誘胺等其它已知任何可作為殺菌劑中的任意一種或兩種組合使用可以用于農(nóng)業(yè)植物病害和園藝植物病害的防治，防治對(duì)象包括卵菌綱的綿霉屬、絲囊霉屬、腐霉屬、疫霉屬、指梗霉屬、單軸霉屬、假霜霉屬、霜霉屬等二十余個(gè)屬產(chǎn)生的病害，如稻苗綿腐病、番茄根腐病、馬鈴薯晚疫病、煙草黑脛病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、萵苣霜霉病、黃瓜霜霉病等多種糧食作物和經(jīng)濟(jì)作物的其他病害等，使用的劑型可以是可濕性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可分散濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、大粒劑、顆粒劑、微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農(nóng)藥包衣的種子、濃懸浮劑、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑等等，本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物在組合物中的質(zhì)量比例是1％-90％，藥劑的防治效果好，這些組合物具有一定的增效作用和相加作用，未發(fā)現(xiàn)具有頡頏作用的組合物。
利用類似的方法可以確定本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼化合物與上述商品化的殺菌劑之間的組合可以用于誘導(dǎo)農(nóng)業(yè)作物和林業(yè)植物以及園藝植物抗植物病原細(xì)菌和植物病原真菌引起的病害。這些作物包括谷類作物(包括稻谷、小麥、大麥、燕麥、玉米、谷子、高梁等)、薯類作物(包括甘薯、馬鈴薯、木薯等)、豆類作物(包括大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆等)纖維作物(棉花、麻類、蠶桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、飲料作物(茶葉、咖啡、可可等)、嗜好作物(煙葉等)、藥用作物(人參、貝母等)、熱帶作物(橡膠、椰子、油棕、劍麻等)等糧食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、煙草、中藥材等經(jīng)濟(jì)作物以及種植瓜、果、茶、蠶桑、蔬菜(含各種山野菜等)、竹筍、花卉及觀賞植物、啤酒花、藥材、胡椒、種苗及其他園藝作物等園藝作物。
實(shí)施例46本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與殺蟲劑組合防治農(nóng)業(yè)和林業(yè)以及園藝植物蟲害中的應(yīng)用 本發(fā)明的所有含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物和商品化的其他殺蟲劑組合物的質(zhì)量比列為1％∶99％到99％∶1％，可直接兌水后噴霧，其制劑中包含農(nóng)業(yè)上可以接受的溶劑和乳化劑以及助溶劑和增效劑等，主要的劑型包括可濕性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可分散濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、大粒劑、顆粒劑、微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農(nóng)藥包衣的種子、濃懸浮劑、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑；可以防治的蟲害主要有棉鈴蟲、紅蜘蛛、粉虱、蚜蟲、葉蟬、薊馬、線蟲、黏蟲、煙青蟲、棉鈴蟲、紅鈴蟲、食心蟲、菜青蟲、小菜蛾、螟蟲、飛虱、蝽象和飛虱以及蚊蠅等衛(wèi)生害蟲，防治方式同時(shí)也包括兼治；本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼化合物可與下組的殺蟲劑中的一種或多種混合使用毒死蜱、地亞噥、啶蟲脒、甲氨基阿維菌素、阿維菌素、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、噻蟲嗪、噻蟲啉、氰戊菊酯、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、三唑錫、噻嗪酮、醚菊酯、滅線磷、氟蟲腈、氟蟲脲、殺蟲單、殺蟲雙、吡蟲啉、氟蟲脲、啶蟲隆、多殺菌素和蟲酰肼及氯蟲苯甲酰胺和氟蟲酰胺，組合藥劑的防治效果好，且藥效發(fā)揮穩(wěn)定。
實(shí)施例47本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與商品化農(nóng)藥復(fù)配制劑的加工工藝和穩(wěn)定性 本發(fā)明的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與常見農(nóng)藥的混合制劑加工工藝見表3，表3可見，大部分藥劑均可按照表述的方法進(jìn)行加工，液體制劑主要的組分為有效成分和助溶劑以及表面活性劑以及增效劑、抗凍劑、穩(wěn)定劑、增稠劑或滲透劑等其他的組分等，固體制劑的組成主要包括有效成分、表面活性劑以及填料等其他農(nóng)業(yè)上可以接受的助劑組分，對(duì)加工的制劑進(jìn)行冷儲(chǔ)試驗(yàn)，液體制劑在0±2度放置1周無沉淀析出，固體制劑在54±2度放置2周，藥劑不出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象，所有制劑儲(chǔ)存放置前后的藥劑藥效無顯著差異，混合有效成分的分解率在5％以內(nèi)，說明藥劑穩(wěn)定性合格。
表1本發(fā)明合成的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼類衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)
表2本發(fā)明中的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼類衍生物的殺蟲活性(％)(200μg/mL) 表3含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼類衍生物與常規(guī)農(nóng)藥混合使用制劑的加工方法
權(quán)利要求
1.一種含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物，其特征在于具有圖I、圖II、圖III和圖IV的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式
其中R1、R2、R3和R4為選自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑基、2-呋喃基、4-吡啶基、三氯甲基、三氟甲基、甲基、丙基的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物的合成方法，其具體分為以下步驟
A.取代甲酰氯的制備
在50毫升圓底燒瓶中加入0.2毫摩爾的取代甲酸，再加入1.2毫摩爾的氯化亞砜，將反應(yīng)混合物用油浴加熱回流3-4小時(shí)，常壓蒸餾除去未反應(yīng)完的氯化亞砜后得取代甲酰氯，密封保存?zhèn)溆茫蝗〈柞Ｂ戎苽涞牧堪聪鄳?yīng)比例擴(kuò)大或縮??；市購的上述化合物也具有同樣的效果；
B.N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼的制備
在100毫升圓底燒瓶中加入0.15毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入20毫升二氯甲烷和5毫升水及0.3毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.15毫摩爾取代甲酰氯的10毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)后反應(yīng)混合無用水洗滌，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，產(chǎn)物無需要進(jìn)一步的純化直接用于下一步的反應(yīng)；N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；市購的上述化合物也具有同樣的效果；
C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制備
將9.66克合成的或購買的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亞砜加入到100毫升三口圓底燒瓶中，80度下加熱回流6小時(shí)，減壓蒸除過量的二氯亞砜，減壓蒸餾在2000Pa下收集94-96度的餾分得淡黃色產(chǎn)物9.25克，收率85％，中間體4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中備用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲氯制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；市購的上述化合物也具有同樣的效果；
D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼的制備
在1000毫升圓底燒瓶中加入0.4毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.4毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)后反應(yīng)混合無用水洗滌，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，產(chǎn)物無需要進(jìn)一步的純化直接用于下一步的反應(yīng)；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基肼制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮??；市購的上述化合物也具有同樣的效果；
E.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物I的制備
取0.1毫摩爾N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，加入到50毫升圓底燒瓶中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾取代甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完畢后在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用異丙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-酰基)-N′-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物I，進(jìn)行熔點(diǎn)和1H NMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物I制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮?。?br> F.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物II的制備
取0.1毫摩爾N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入到50毫升圓底燒瓶中，加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的5毫升二氯甲烷溶液；滴加完畢后在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物用水洗三次，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用異丙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲?；?-N-叔丁基-N′-取代甲酰肼類化合物II，進(jìn)行熔點(diǎn)和1H NMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物II制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮?。?br> G.N-叔丁基-N-取代甲?；?N′-取代甲?；?4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制備
在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩爾的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有0.1毫摩爾取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，飽和NaHCO3溶液萃取，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得產(chǎn)物N-叔丁基-N-取代甲?；?N′-取代甲?；?4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，進(jìn)行熔點(diǎn)和1H NMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物III制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小；
H.N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制備
在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N-(取代甲?；?-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小時(shí)滴加完畢，自然升溫，在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾后減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得N′-叔丁基-N-(3-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，進(jìn)行熔點(diǎn)和1H NMR的測(cè)定確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，化合物IV制備的量按相應(yīng)比例擴(kuò)大或縮小。
3.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑在制備殺蟲劑中的用途。
4.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑在制備抗病毒藥劑中的用途。
5.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑在制備殺菌劑中的用途。
6.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑以及與說明書中指出的抗病毒藥劑組合在制備抗植物病毒劑中的用途。
7.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑以及與說明書中指出的殺蟲劑組合在制備殺蟲劑中的用途。
8.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與農(nóng)業(yè)上可接受的助劑以及與說明書中指出的殺菌劑組合在制備殺菌劑中的用途用。
9.權(quán)利要求1所述的含1，2，3-噻二唑活性基團(tuán)的雙酰肼衍生物與說明書中指出的商品農(nóng)藥組合形成制劑的加工工藝。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類含1，2，3-噻二唑基團(tuán)的雙酰肼衍生物及其制備方法和用途，本發(fā)明涉及含1，2，3-噻二唑的雜環(huán)化合物，它們具有如圖I、II、III和IV所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式。本發(fā)明公開了上述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成方法及其用作殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及誘導(dǎo)農(nóng)業(yè)植物和經(jīng)濟(jì)植物及園藝植物和林業(yè)植物抗病原微生物和植物病毒藥劑的用途，其與農(nóng)業(yè)上可以接受的助劑或增效劑混合用于制備殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及植物激活劑的工藝。同時(shí)還公開了這些化合物與常見商品化殺蟲劑、殺菌劑和抗植物病毒藥劑及植物激活劑組合使用在防治農(nóng)業(yè)、林業(yè)和園藝病蟲及病毒病害中的用途和制備方法。
文檔編號(hào)C07D417/12GK101591308SQ200910069470
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2009年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者范志金, 喚 王, 楊知昆, 娜 米, 翔 左, 鄭琴香, 國丹丹, 暉 趙 申請(qǐng)人:南開大學(xué)