專利名稱：：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶及其組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及含有2-(4-乙基-l-哌嗪基)斗(4-氟苯基)-5,6，7,8，9,10-六氫芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)新晶型的藥物組合物、新晶型的制備方法及該新晶型用于制造治療精神分裂癥的藥物中的應用。技術背景精神分裂癥是一種嚴重危害病人個人命運及其家人、社區(qū)乃至社會的治安和穩(wěn)定的精神疾病，具有極大的破壞性，已經成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前上市的非典型抗精神病藥物氯氮平、利培酮、奧氮平、哌羅匹隆等，它們共同的特征是對D2受體的適度調節(jié)作用，表現在活體上拮抗5-HT2A受體強于拮抗D2受體作用，這類藥物開發(fā)了很多，但都因其與多種受體具有親和力，在產生治療作用時會產生較多的不良皮應。布南色林是2008年日本上市的最新型非典型抗精神病藥，它屬于專一作用于5-HT2受體和D2受體的藥物，是目前非典型抗精神病藥物市場中最接近于選擇性作用的藥物，明顯改善精神分裂癥的陽性狀(如幻覺、錯覺等)和陰性癥狀(如情緒消沉、運動功能減退等)，減少錐體外系副反應發(fā)生率(帕金森綜合征、急性肌張力障礙、靜坐不能等)及其他不良反應，安全性耐受性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗精祌病藥物?？梢哉f布南色林的出現是精祌分裂癥藥物治療史上的一大進步。布南色林(Blonanserin)，化學名為2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶，化學結構式本發(fā)明人在研究布南色林的過程中，發(fā)現布南色林存在三種晶型第一種，以乙腈為溶劑得到，.該晶型X射線粉末衍射特征吸收峰(26)和D值如表一,誤差為士0.2;表一<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>第二種，以甲醇為溶劑得到，該晶型X射線粉末衍射特征吸收峰(20)和D值如表二，誤差為土0.2;表二衍射角(29)D值7.7811.354211.987.381415.665.654116.065.514217.525.057818.024.918618.504.792018.744.731219.184.623619.724.498220.104.414022.723.910624.683.604325,963.429427.263.268730.722.9080以上兩種晶型存在純度低、穩(wěn)定性較差等缺點。第三種晶型不同于其它兩種晶型，為一種不含水及其它溶劑的結晶形態(tài)，該晶型純度高，穩(wěn)定性好，在工業(yè)生產上具有優(yōu)越性，適合制劑工藝過程和長期儲存。5林的新晶型。本發(fā)明的另一個目的，公開了布南色林新晶型的制備方法。本發(fā)明的又一個目的，公開了包含布南色林新晶型的藥物組合物。本發(fā)明還公開了布南色林新晶型在制造治療精神分裂癥的藥物中的應用。現結合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內容進行具體描述。本發(fā)明提供了一種的新晶型，該晶型X射線粉末衍射特征吸收峰(20)和D值如下，誤差為±0.2，見圖1。衍射角(29)D值1/1。5.1817.0459710.208.6651515.305.7挑3515.765.618410016.325.4269517.804.9789919.144.63321020.384.3520521.104.2070623.303.8145624.283.6628626.503.3607529.643.01157本發(fā)明中2e值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。紅外光譜圖測定時儀器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中國藥典之規(guī)定。該晶型紅外光譜圖(KBr壓片法測定)在大約2920土5cm—、2824士5cnf';1586±2cm—N1507土2cm—'具有可將其與其它晶型區(qū)別開來的特征吸收峰，見圖2。誤差范圍根據中華人民共和國藥典(2005版，二部)附錄IVC-紅外分光光度法確定。該晶型熱分析結果表明室溫至約230'C均呈一直線，表明樣品不含結晶水，吸附水或吸附溶劑;同時，在127'C有一個顯著的吸熱峰,樣品的熔點約為123°C-127°C。從約240'C至340'C樣品受熱分解，至400C減重達61.7%，見圖3。本發(fā)明的另外一個目的，公開了布南色林新晶型的制備方法，其過程包括將布南色林溶于到8至10倍的l:l的乙醇/異丙醇中，加熱至回流，使樣品完全溶解，然后慢慢冷卻，用60±3分鐘降至50±2匸，保溫靜置180土5分鐘；再用120土5分鐘降至25土2'C，保溫靜置300土5分鐘。析出結晶，過濾，用樣品重量l倍(體積)的預冷至5'C—10'C的1:1的乙醇/異丙醇均分三次洗滌，室內放置120±5分鐘，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa)8小時，即得到高純度(見圖4)上述布南色林新晶型。這種分階段的降溫和保溫靜置是得到上述布南色林新晶型所必需的。溶解前的布南色林，不論為何種結晶形態(tài)、是否為溶劑合物，按上述制備過程，均得到上述布南色林新晶型。所用的布南色林，根據文獻US5021421和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2005,15，1055-1059提供的方法合成，合成的布南色林的化學結構經核磁共振氫譜('H-固R)、核磁共振f譜(13C-隨R,)、質譜(Ms)等確證，證明化學結構是正確的，見圖5、圖6和圖7。本發(fā)明的又一個目的，提供了包含布南色林新晶型的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物制備如下使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微?；蛭⑶?。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。'藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物)的量可以根據患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1%40%(重量)。本發(fā)明還提供了布南色林新晶型在制造治療精神分裂癥藥物中的應用。經動物(大鼠、兔、狗)試驗，本發(fā)明的新晶型的布南色林對多巴胺D2受體和5-羥色胺受體有較強的阻斷作用且具有較高的選擇性，可用于制造治療精神分裂癥的藥物。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果布南色林新晶型在強光、高溫、高濕條件下從0—3個月，外觀、X粉末衍射、紅外吸收光譜、熱分析圖譜均未發(fā)生變化，說明晶型穩(wěn)定，無轉晶發(fā)生，仍保持原來的晶型；另外有關物質、含量沒有改變，說明新晶型化學穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。說明書附圖圖l，布南色林新晶型的X射線衍射圖；圖2，布南色林新晶型的紅外光譜圖；圖3，布南色林新晶型的熱分析圖譜；圖4，布南色林新晶型的HPLC圖；圖5，布南色林新晶型的核磁共振氫譜('H-NMR);圖6，布南色林新晶型的核磁共振碳譜(13C-NMR);圖7，布南色林新晶型的質譜(Ms);具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，使本領域專業(yè)技術人員更好的理解本發(fā)明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中所用的布南色林(Blonanserin)，艮卩2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6,7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶，根據文獻US5021421和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2005,15，1055-1059提供的方法合成，純度95.8W(HPLC歸一化法)。它的化學結構經核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、質譜(Ms)確證，證明化學結構是正確的，其中核磁共振氫譜(W-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、質譜(Ms)見圖5、圖6和圖7。實施例1在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的1000ml反應瓶中，加入40克布南色林和320ml的乙醇/異丙醇(1:1)混合液，開動攪拌，加熱升溫至回流，待全部溶清，然后慢慢冷卻，控制好降溫速度，用59分鐘降至52°C，50土2。C保溫靜置181分鐘；再用118分鐘降至27。C，25土2'C保溫靜置300分鐘。析出結晶，過濾，用40ml預冷至5'C—1(TC的1:1的乙醇/異丙醇混合液均分三次洗滌，室內放置120分鐘，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa)8小時，得36.2克白色結晶性粉末。該結晶性粉末的X射線衍射圖見圖1。儀器型號和測定條件日本理學D/max2500型衍射儀；CuKa40Kv100mA;2e掃描范圍0—50°;該結晶性粉末的紅外光譜圖見圖2，測定時用KBr壓片。該結晶性粉末的高效液相色譜(HPLC)圖見圖4。該結晶性粉末的熱分析結果見圖3。實施例2含有布南色林新晶型的顆粒劑處方新晶型的布南色林2克，乳糖680克，交聯聚維酮78克，100克PEG-4000，羥丙基甲基纖維素140克，蒸餾水適量，制成1000袋。工藝PEG-4000與新晶型的布南色林共同粉碎，過80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材、制粒、低溫干燥后分裝為顆粒劑。實施例3含有布南色林新晶型的膠囊處方新晶型的布南色林4克，丙二醇1.5ml，淀粉150克，制成1000粒。工藝將新晶型的布南色林、淀粉，用15%丙二醇水溶液潤濕，混勻后過篩制粒，6(TC干燥，整粒，填充膠囊。實施例4含有布南色林新晶型的片劑處方新晶型的布南色林4克，乳糖180克，16克PEG-4000，硬脂酸鎂2克，25克聚維酮K30，交聯羧甲基纖維素鈉40克，蒸餾水適量，制成1000片。工藝PEG-4000與新晶型的布南色林共同粉碎，過80目篩，與其它物料混勻后用蒸餾水制軟材，16'目篩制顆粒，置干燥箱中于40-45。C干燥，16目篩整粒，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。權利要求1.一種布南色林的新晶型。其特征在于用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下列2θ衍射角和D值，2θ衍射角的誤差為0.2；<tablesid="tabl0001"num="0001"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="48%"/><colspeccolname="c002"colwidth="52%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">衍射角(2θ)</entry><entrymorerows="1">D值</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">5.18</entry><entrymorerows="1">17.0459</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">10.20</entry><entrymorerows="1">8.6651</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">15.30</entry><entrymorerows="1">5.7863</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">15.76</entry><entrymorerows="1">5.6184</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">16.32</entry><entrymorerows="1">5.4269</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">17.80</entry><entrymorerows="1">4.9789</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">19.14</entry><entrymorerows="1">4.6332</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">20.38</entry><entrymorerows="1">4.3520</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">21.10</entry><entrymorerows="1">4.2070</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">23.30</entry><entrymorerows="1">3.8145</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">24.28</entry><entrymorerows="1">3.6628</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">26.50</entry><entrymorerows="1">3.3607</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">29.64</entry><entrymorerows="1">3.0115</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>2.權利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的紅外光譜圖(KBr壓片法測定)在2920土5cnT';2824士5cnf';1586士2cnT;1507士2cm—1處有特征峰。3.—種布南色林新晶型的制備方法，通過將布南色林在異丙醇和乙醇混合溶液中加熱溶解，通過分階段降溫和保溫靜置得到具有新晶型的布南色林。4.權利要求3所述的制備方法，其特征在于包括下列步驟將布南色林溶于到8至10倍的l:l的乙醇/異丙醇中，加熱至回流，使樣品完全溶解，然后慢慢冷卻，用60士3分鐘降至50土2'C，保溫靜置180土5分鐘；再用120±5分鐘降至25土2'C，保溫靜置300土5分鐘。析出結晶，過濾，用樣品重量1倍的預冷至5'C一10。C的1:1的乙醇/異丙醇均分三次洗滌，室內放置120±5分鐘，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa)8小時，得到上述布南色林新品型。5.—種含有權利要求1所述新晶型的布南色林與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的布南色林組合物。6.權利要求5所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。7.新晶型的布南色林在制造治療精神分裂癥的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明涉及2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)的晶型及其制備方法，本發(fā)明還涉及含有上述晶型的布南色林的藥物組合物及該新晶型用于制造治療精神分裂癥藥物中的應用。文檔編號C07D221/04GK101619039SQ200910069510公開日2010年1月6日申請日期2009年6月30日優(yōu)先權日2009年6月30日發(fā)明者潔嚴,盧慶勇,欣黃申請人:潔嚴