專利名稱：(e)-白藜蘆醇的清潔制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備方法，具體地說是一種(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法。

背景技術(shù)：
(E)-白藜蘆醇是存在于天然植物中的一種活性多酚類化合物，是植物在受到病原性進攻時自身所產(chǎn)生的一種抵御感染的抗毒素。經(jīng)大量研究證明，其具有抗菌性、抗腫瘤、抗氧化、降血脂等多種藥理活性，是具有藥物發(fā)展前景的化合物。(E)-白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)式如下
(E)-白藜蘆醇的化學合成目前尚未實現(xiàn)工業(yè)化，主要因為所用的試劑毒性大，對環(huán)境造成的污染嚴重。(E)-白藜蘆醇的化學合成主要采用Witting、Heck、Perkin、Knoevenagel等方法構(gòu)建二苯乙烯的母體結(jié)構(gòu)，其中Heck反應(yīng)因用的試劑毒性較大，基本不可能實現(xiàn)工業(yè)化；Perkin和Knoevenagel反應(yīng)得到的主要是(Z)式產(chǎn)物，必須要進行反式轉(zhuǎn)位，致使反應(yīng)復雜，操作繁瑣；目前認為比較成功的合成方法是利用Wittig-Horner縮合反應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯的母體結(jié)構(gòu)，如侯建、王國平、鄒強報道的合成路線即以3，5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過甲基化、還原、氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護得白藜蘆醇(侯建、王國平、鄒強.白藜蘆醇的合成。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(4)1-2)，其反應(yīng)路線如下

但在此路線中，仍然采用了多種高危高毒的試劑如BF3·Et2O、SOCl2，反應(yīng)過程中會產(chǎn)生硼烷、二氧化硫、氯化氫等有毒氣體，同時會排放大量的含氟廢水，污染環(huán)境。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，該清潔制備方法條件溫和、操作簡單，由3，5-二羥基苯甲酸通過甲基化、(水解、)非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟合成。
本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題，是通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)的 一種(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其制備工藝如下 3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基苯甲醇----→3，5-二甲氧基芐氯----→3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯----→----→(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯----→(E)-白藜蘆醇。
制備方法一包括依次進行的3，5-二羥基苯甲酸甲基化、非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟。
制備方法二包括依次進行的3，5-二羥基苯甲酸甲基化、水解、非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟。
制備方法一、二中，氫鹵酸兩相鹵代是采用鹽酸或氫溴酸，在有機溶劑存在下進行，其中所述有機溶劑為乙醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或石油醚中的一種；非含氟化合物的還原是采用硼氫化鈉或硼氫化鉀作還原劑，配以甲醇、乙醇、異丙醇或碘中的一種進行還原。
制備方法一的反應(yīng)路線如式(I)
式(I) 制備方法一按照如下步驟順序進行 a.3，5-二羥基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制備 3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h；加水，萃取，除溶劑，得產(chǎn)物A； c1.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制備 A與硼氫化鈉和四氫呋喃混合加熱，滴加乙醇，回流12～80h；加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C； d.氫鹵酸兩相鹵代3，5-二甲氧基芐氯D的制備 C與鹽酸和乙醚混合反應(yīng)；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D； e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯E的制備 D與亞磷酸三乙酯混合回流3～20h，反應(yīng)完畢后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制備 E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和對甲氧基苯甲醛，2～8h后傾入冰水中，過濾得F； g.脫保護(E)-白藜蘆醇G的制備 F與吡啶鹽酸鹽混合，回流2～20h；加水，萃取，重結(jié)晶，得(E)-白藜蘆醇。
制備方法二的反應(yīng)路線如式(II)
式(II) 制備方法二按照如下步驟順序進行 a.甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制備 3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h，萃取，除溶劑后得產(chǎn)物A； b.水解3，5-二甲氧基苯甲酸B的制備 A與氫氧化鈉溶液混合，反應(yīng)完畢后加鹽酸，過濾，得白色固體產(chǎn)物B； c2.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制備 硼氫化鈉、四氫呋喃混合后加入B和I2，12～80h后加水，萃取，脫溶劑得白色固體產(chǎn)物C； d.氫鹵酸兩相鹵代3，5-二甲氧基芐氯D的制備 C與鹽酸和苯混合反應(yīng)；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D； e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯E的制備 D、亞磷酸三乙酯混合回流3～20h，反應(yīng)完畢后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制備 E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和對甲氧基苯甲醛，回流2～8h后傾入冰水中，過濾得F； g.脫保護(E)-白藜蘆醇G的制備 F與吡啶鹽酸鹽回流2～20h后加水，萃取，脫溶劑，經(jīng)重結(jié)晶，得(E)-白藜蘆醇。
本發(fā)明所提供的上述(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，反應(yīng)條件溫和、操作簡單，所用原料價廉易得，摒棄了含氟還原劑和導致酸性含硫尾氣產(chǎn)生的氯化亞砜的使用，宜于進行工業(yè)化清潔生產(chǎn)(E)-白藜蘆醇。
本發(fā)明下面將結(jié)合具體實施例作進一步詳細說明。

具體實施例方式 以下實施例只用于說明本發(fā)明，并不是本發(fā)明的限定。
實施例1-5(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法一 實施例1-5利用方法一制備(E)-白藜蘆醇，制備過程如下 3，5-二羥基苯甲酸---→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基苯甲醇----→3，5-二甲氧基芐氯----→3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯----→----→(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯----→(E)-白藜蘆醇；包括依次進行的3，5-二羥基苯甲酸甲基化、非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟，其中氫鹵酸兩相鹵代是采用鹽酸或氫溴酸在有機溶劑乙醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或石油醚中的一種存在條件下進行；非含氟化合物的還原是指采用堿金屬硼化物作還原劑，配以有機醇類化合物甲醇、乙醇或異丙醇中的一種，也可配以碘進行還原。
制備方法一的反應(yīng)路線如式(I)

式(I) 按照如下步驟順序進行 a.3，5-二羥基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制備
3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2-18h，加水，萃取，蒸除溶劑得產(chǎn)物A；(3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯的摩爾比為1∶3～6∶10～50∶3～10) c1.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制備
A與硼氫化鈉和四氫呋喃混合加熱，滴加乙醇，回流12～80h；加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C；(A、硼氫化鈉、四氫呋喃、乙醇的摩爾比為1∶1～40∶10～100∶10～100) d.氫鹵酸兩相鹵代3，5-二甲氧基芐氯D的制備
C與鹽酸和乙醚加入到四口燒瓶中混合反應(yīng)；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；(C、鹽酸、乙醚的摩爾比為1∶1～20∶10～100) e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯E的制備
摩爾比為1∶1～6的D與亞磷酸三乙酯混合，回流3～20h，反應(yīng)完畢后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和對甲氧基苯甲醛，回流2-8h后傾入冰水中，過濾得F；(E、四氫呋喃混合、NaH、對甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶0.1-10∶0.5-10) g.脫保護(E)-白藜蘆醇G的制備
摩爾比為1∶3～60的F與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至100-250℃，回流2-20h；加水，乙酸乙酯萃取，旋蒸，重結(jié)晶，得(E)-白藜蘆醇。
上述實施例1-5涉及的具體參數(shù)見表一 表一(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法一

實施例6-10(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法二 實施例6-10利用方法二制備(E)-白藜蘆醇，過程如下 3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基苯甲醇----→3，5-二甲氧基芐氯----→3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯----→----→(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯----→(E)-白藜蘆醇；該過程包括3，5-二羥基苯甲酸甲基化、水解成酸、非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟，其中氫鹵酸兩相鹵代是采用鹽酸或氫溴酸在有機溶劑存在下進行；非含氟化合物的還原是指采用堿金屬硼化物作還原劑，配以有機醇類化合物或碘的還原方法。
制備方法二的反應(yīng)路線如式(II)
式(II) 制備方法二按照如下步驟順序進行 a.甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制備
3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮混合，室溫滴加硫酸二甲酯，回流，加水，乙酸乙酯萃取，除溶劑后得產(chǎn)物A；(3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯的摩爾比為1∶3～6∶10～50∶3～10) b.水解3，5-二甲氧基苯甲酸B的制備
A與氫氧化鈉溶液混合反應(yīng)，加鹽酸，過濾得白色固體產(chǎn)物B；(A與氫氧化鈉的摩爾比為1～9) c2.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制備
硼氫化鉀、四氫呋喃混合后加入B和I 2，加水，萃取，旋蒸后得白色固體產(chǎn)物C；(B、硼氫化鈉、四氫呋喃、I2的摩爾比為1∶0.1～10∶10～50∶0.1～10) d.氫鹵酸兩相鹵代3，5-二甲氧基芐氯D的制備
C與鹽酸和苯加入到四口燒瓶中混合反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；(C、鹽酸、苯的摩爾比為1∶1-20∶10-100) e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯E的制備
D、亞磷酸三乙酯(摩爾比為1∶1～6)混合回流，反應(yīng)完畢后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和對甲氧基苯甲醛，回流，反應(yīng)完畢后傾入冰水中，過濾得F；(E、四氫呋喃、NaH、對甲氧基苯甲醛的摩爾比為1∶20～100∶0.1～10∶0.5～10) g.脫保護(E)-白藜蘆醇G的制備
F與吡啶鹽酸鹽(摩爾比為1∶3～60)混合，加熱至100-250℃，2-20h后加水，萃取，脫溶劑，經(jīng)重結(jié)晶，得(E)-白藜蘆醇。
上述實施例6-10涉及的具體參數(shù)見表二 表二 (E)-白藜蘆醇的清潔制備方法二

本發(fā)明的具體實施方式
并不限于以上的實施例，如氫鹵酸還可選用氫溴酸，相應(yīng)地相關(guān)結(jié)構(gòu)式中的Cl以Br替代；鹵代中所涉及的有機溶劑還可選用環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或石油醚；還原還可用硼氫化鉀作還原劑，配以甲醇、乙醇或異丙醇進行；步驟b中NaOH的濃度還可以有更多選擇；步驟f可以增加回收對甲氧基苯甲醛的環(huán)節(jié)等。但凡是由本發(fā)明權(quán)利要求書所述特征所實現(xiàn)的制備(E)-白藜蘆醇的方法，都認為落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于其制備工藝如下
3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基苯甲醇----→3，5-二甲氧基芐氯----→3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯----→(E)-白藜蘆醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法為制備方法一，包括依次進行的3，5-二羥基苯甲酸甲基化、非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法為制備方法二，包括依次進行的3，5-二羥基苯甲酸甲基化、水解、非含氟化合物的還原、氫鹵酸兩相鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于
氫鹵酸兩相鹵代是采用鹽酸或氫溴酸，在有機溶劑存在下進行，其中所述有機溶劑為乙醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯或石油醚中的一種；
非含氟化合物的還原是采用硼氫化鈉或硼氫化鉀作還原劑，配以甲醇、乙醇、異丙醇或碘中的一種進行還原。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于制備方法一的反應(yīng)路線如式(I)
式(I)
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于制備方法一按照如下步驟順序進行
a.3，5-二羥基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制備
3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h；加水，萃取，除溶劑，得產(chǎn)物A；
c1.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制備
A與硼氫化鈉和四氫呋喃混合加熱，滴加乙醇，反應(yīng)12～80h；加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C；
d.氫鹵酸兩相鹵代3，5-二甲氧基芐氯D的制備
C與鹽酸和乙醚混合反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；
e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯E的制備
D與亞磷酸三乙酯回流3～20h，反應(yīng)完畢后減壓得產(chǎn)物E；
f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和對甲氧基苯甲醛，反應(yīng)2～8h后傾入冰水中，過濾得F；
g.脫保護(E)-白藜蘆醇G的制備
F與吡啶鹽酸鹽加熱回流2～20h；加水，萃取，脫溶劑，重結(jié)晶，得(E)-白藜蘆醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于其制備方法二的反應(yīng)路線如式(II)
式(II)
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法二按照如下步驟順序進行
a.甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A的制備
3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h；加水，萃取，除溶劑后得產(chǎn)物A；
b.水解3，5-二甲氧基苯甲酸B的制備
A與氫氧化鈉溶液混合，反應(yīng)完畢后加鹽酸，過濾，得白色固體產(chǎn)物B；
c2.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基苯甲醇C的制備
硼氫化鈉、四氫呋喃混合后加入B和I2，反應(yīng)12～80h；加水，萃取，脫溶劑得白色固體產(chǎn)物C；
d.氫鹵酸兩相鹵代3，5-二甲氧基芐氯D的制備
C與鹽酸和乙醚混合反應(yīng)；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；
e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基芐基膦酸二乙酯E的制備
D、亞磷酸三乙酯混合回流3～20h，反應(yīng)完畢后減壓得產(chǎn)物E；
f.(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和對甲氧基苯甲醛，2～8h后傾入冰水中，過濾得F；
g.脫保護(E)-白藜蘆醇G的制備
F與吡啶鹽酸鹽混合，回流2～20h；加水，萃取，脫溶劑，重結(jié)晶，得(E)-白藜蘆醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(E)-白藜蘆醇的清潔制備方法。該制備方法由3，5-二羥基苯甲酸通過甲基化、(水解)還原、鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟合成(E)-白藜蘆醇，所用原料價廉易得，條件溫和、操作簡單，環(huán)境污染小，摒棄了含氟還原劑和導致酸性含硫尾氣產(chǎn)生的氯化亞砜的使用，宜于進行工業(yè)化清潔生產(chǎn)具有保健功能和潛在的醫(yī)藥用途的化合物(E)-白藜蘆醇。
文檔編號C07C39/21GK101693647SQ20091007528
公開日2010年4月14日 申請日期2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月2日
發(fā)明者于春杰, 王清格, 朱英剛, 李連冬, 李會然 申請人:石藥集團維生藥業(yè)(石家莊)有限公司