專利名稱：飽和脂肪鏈醇rgd五肽酯化合物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酯類化合物，尤其涉及飽和脂肪鏈醇與RGD肽的羧端綴合而得到的飽 和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物，本發(fā)明還涉及該飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯作為抗血栓劑、藥 物載體或藥物靶向制劑材料中的用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域
背景技術(shù)：
在未來的5年到10年基因治療會有可把基因傳送至細胞的理想載體。從生物制 劑的立場看，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)就是藥物釋放系統(tǒng)(DDS)。有多種化學(xué)合成的小分子構(gòu)建的基因 轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受到關(guān)注，其中陽離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是關(guān)注熱點。陽離子脂質(zhì)在藥學(xué) 領(lǐng)域遍用于構(gòu)建脂質(zhì)體運載小分子(包括多肽)藥物。與在DDS中一樣，在基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 中陽離子脂質(zhì)體有明顯好處，例如可通過電荷吸附與DNA形成復(fù)合物并有效避免被細胞內(nèi) 溶酶體降解、可將DNA高效導(dǎo)入細胞、對DNA的尺寸沒有限制、操作簡便等。陽離子脂質(zhì)的 基本構(gòu)造如下，包括高級脂肪鏈構(gòu)成的疏水臂和親水的陽離子頭。
疏水臂陽離子脂質(zhì)的基本構(gòu)造細胞黏附在細胞黏附性疾病(癌轉(zhuǎn)移、血栓形成、化學(xué)致炎和骨質(zhì)疏松)的發(fā)展過 程中起關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)性糖蛋白例如RGD肽與整合素受體有很強的結(jié)合能力，可參與細胞 黏附過程。例如RGD肽與血小板、腫瘤細胞及骨基表面的GP Ilb/IIIa受體特異性結(jié)合可 干預(yù)血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的發(fā)展過程。RGD肽的這種作用賦予了含RGD序列的化合物一 種重要性質(zhì)，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。在這 樣一個前提下，把RGD肽與高級脂肪鏈綴合，便可以獲得靶向藥質(zhì)體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供一種飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物；本發(fā)明目的之二是提供一種合成上述飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物的方法；本發(fā)明目的之三是將上述飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物應(yīng)用于制備藥物或藥 物載體或藥物靶向制劑材料。本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
Arg-Gly-Asp-AA-Glu-O (CH2) nCH3 通式 I 其中，η為9、11或13 ;AA選自Phe (苯丙氨酸)、Ser絲氨酸或Val (纈氨酸)；
本發(fā)明目的之二是提供一種合成上述飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物的方法；一種合成上述飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物的方法，包括(1)分別合成用保護基保護的RGDSE、RGDVE, RGDFE ；(2)將 CH3 (CH2) 8CH20H、CH3 (CH2) 10CH2OH 或 CH3 (CH2) 12CH20H 分別與保護基保護的 RGDSE, RGDVE或RGDFE的羧端偶聯(lián)，脫去保護基，即得。本發(fā)明結(jié)合了下述認識或依據(jù)完成了上述技術(shù)方案把基因傳送至細胞的理想載 體(基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng))是基因治療的關(guān)鍵任務(wù)之一及從生物制劑的立場看基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與藥 物釋放系統(tǒng)(DDS)具有等同性、依據(jù)雖然有多種化學(xué)合成的小分子構(gòu)建的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)都 受到關(guān)注但是格外看好陽離子脂質(zhì)構(gòu)成的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、依據(jù)陽離子脂質(zhì)體可通過電荷吸 附與DNA形成復(fù)合物并有效避免被細胞內(nèi)溶酶體降解、依據(jù)陽離子脂質(zhì)體可將DNA高效導(dǎo) 入細胞、依據(jù)陽離子脂質(zhì)體對DNA的尺寸沒有限制，以及依據(jù)含R⑶序列的化合物可以向血 栓、炎癥、癌轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松的患病部位富集。本發(fā)明人基于上述認識，把飽和脂肪鏈醇CH3 (CH2) 8CH20H、CH3 (CH2) 10CH2OH或 CH3 (CH2) 12CH20H分別與RGD肽的羧端綴合，使制得的分子獲得四種性能，即依賴于飽和脂肪 鏈醇烷基鏈的疏水性、依賴于RGD肽的胍基和α -氨基質(zhì)子化形成的陽離子性質(zhì)和親水性 和依賴于RGD肽對GP Ilb/IIIa受體特異親和作用獲得的靶向性。這樣一來，把RGD肽與 飽和脂肪鏈醇CH3 (CH2) 8CH20H、CH3 (CH2) 10CH2OH或CH3 (CH2) 12CH20H綴合制得的分子便成為靶 向陽離子藥質(zhì)體。在大鼠血栓形成模型上的評價試驗結(jié)果表明，本發(fā)明飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化 合物具有優(yōu)秀的口服抗血栓活性，可作為抗血栓劑應(yīng)用；在水相檢測了本發(fā)明9種飽和脂 肪鏈醇RGD五肽酯化合物自組裝成為納米顆粒的性能，試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的飽和脂肪 鏈醇RGD五肽酯化合物具有優(yōu)秀的自組裝性能，可作為制備微乳、脂質(zhì)體等的制劑材料。因 為本發(fā)明的9種飽和脂肪鏈醇R⑶五肽酯的抗血栓活性來自R⑶肽對GP Ilb/IIIa受體特 異親和作用，所以這種抗血栓活性又表征了 9種飽和脂肪鏈醇R⑶五肽酯的靶向性，所以本 發(fā)明的飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物可作為靶向制劑材料。本發(fā)明的又一目的是提供一種含有本發(fā)明上述通式化合物的藥用組合物，該藥用 組合物由治療上有效劑量的本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑組成；即 將有效量的本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑配合后，按本領(lǐng)域常規(guī)的制劑方 法將其制備成任意一種適宜的藥物組合物。通常該組合物適合于口服給藥和注射給藥，也 適合其他的給藥方法。該組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑，或口服液等 液體制劑形式。根據(jù)不同的給藥方法，本發(fā)明藥物組合物可以含有0. 1% -99%重量，優(yōu)選 10-60%重量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明所涉及到的氨基酸的縮略術(shù)語的說明
R(Arg)精氨酸
G(Gly)甘氨酸
D(Asp)天冬氨酸
E(Glu)谷氨酸
F (Phe)苯丙氨酸；
S(Ser)絲氨酸；
V(Val)纈氨酸


圖1本發(fā)明飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯的合成路線圖；I)DCC，HOBt, NMM ； II)4NHCl-EtOAc ；III)H2, Pd/C，4N HCl/EtOAc ；IV)H2, Pd/C ；其中 AA = Phe，Val 或 Ser。圖2由透射電鏡描述的本發(fā)明代表性化合物在水相組裝的納米球。圖3由掃描電鏡描述的本發(fā)明代表性化合物組裝的納米球。
具體實施例方式為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的限制。實施例1RGDFE0 (CH2) 13CH3 的制備1) Boc-Arg (N02)-Gly-OBzl 的制備稱取0. 867g(2. 7mmol) Boc-Arg (N02)-OH 于 IOOml 茄瓶中，用 3ml 無水 DMF 溶解， 再加適量無水THF。然后，加入0. 367g(2. 7mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶 解。冰浴下加入0.615g(2. 9mmol) 二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)，攪拌10分鐘左右，得到反應(yīng)液 (I)，待用。將 0. 961g (2. 8mmol) TosOH ·H-Gly-OBzl 用 5ml 無水 DMF 溶解，然后加入 ImlN-甲 基嗎啉(NMM)JfpH 8-9，得到反應(yīng)液(II)。冰浴下把反應(yīng)液(II)加入反應(yīng)液(I)中，先 冰浴下攪拌lh，再室溫攪拌24h，TLC(氯仿甲醇=10 1)顯示Boc-Arg (NO2)-OH消失。 濾除二環(huán)己基脲(D⑶)，濾液吹去DMF。殘留物用50ml氯仿溶解。得到的溶液依次用5% NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液、5% KHSO4水溶液和飽和NaCl水溶液洗。氯仿層用無水 Na2SO4干燥。6小時后過濾，濾液減壓濃縮至干，得到1. Ig(86. 88% )標題化合物，為白色
固體。[α] =_4.31 (c=2, CH3OH); Mp 72-73 °C ； ESI-MS (m/z) 467 [M+H] +2) Boc-Arg (N02) -Gly 的制備將1. Ig(2. 3mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 溶于 IOml 甲醇。冰浴下將得 到的溶液用NaOH (2N)水溶液調(diào)pH12并攪拌2h，TLC (氯仿甲醇=5 1)顯示 Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl消失。反應(yīng)混合物用飽和KHSOjjf pH = 7，減壓濃縮除甲醇。殘留物 用飽和KHSO4調(diào)pH = 2，用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯相，用無水Na2SO4干燥。過濾，
濾液減壓濃縮至干，得0. 792g(90%)標題化合物，為白色固體。[a]^=_2.1644 (c=i CH3OH); Mp 99-100°C ；ESI-MS (m/z) 375 [Μ-ΗΓ3) Boc-Glu (OBzl) _0 (CH2) 13CH3 的制備按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法由 4. 95g(14. 2mmol)Boc-Glu(OBzl)-OH 和3g(14.6mm0l)肉豆蔻醇(十四醇)得到6. 68g(89% )標題化合物，為白色蠟狀物。 =-17.60 (c=l, CH3OH); Mp 38-39°C ；ESI-MS (m/z) 534 [M+H]+·4) HCl · Glu (OBzl) _0 (CH2) 13CH3 的制備將1. IOg (2謹ol) Boc-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 溶解在 IOml 氯化氫-乙酸乙酯(4N) 溶液中，室溫攪拌2小時，TLC (展開劑CHCl3 MeOH = 15 1)顯示原料點消失，減壓濃縮 除去乙酸乙酯，殘留物反復(fù)用少量乙醚進行減壓濃縮以除去氯化氫，最后0. 792g(82% )標題化合物，為白色蠟狀物，直接用于下一步反應(yīng)。M2D5 =-13.26 (c= I5CH3OH);Mp 48-500C ； ESI-MS (m/z)434[M+H] +5) Boc-Phe-Glu (OBzl) _0 (CH2) 13CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 0. 957g(3. 6mmol) Boc-Phe-OH 和 1. 49g(3. ImmoDHCl · H-Glu(OBzl)-0(CH2) 13CH3 得至Ij 2. 051g(95% )標題化合物，為淡黃色
蠟狀物。=-11.36 (C=I5CH3OH); MP 58-60°C ；ESI-MS (m/z) 681 [Μ+Η] +6) HCl · H-Phe-Glu (OBzl) _0 (CH2) 13CH3 的制備按HCl · H-Glu(0Bzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 05g (3. Ommol) Boc-Phe-Glu (OBzl)-O (CH2) 13013制得1.85(^ (99. 56% )標題化合物，為深黃色油狀物，直接
用于下一步反應(yīng)。[α]二 = -16.70 (c=l, CH3OH)0 ESI-MS (m/z) 581 [M+H] +7) Boc-Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 08g(3. 3mmol) Boc-Asp (OBzl)-OH 和 1. 85g(3. ImmoDHCl · H-Phe-Glu (OBzl)-0 (CH2) 13CH3 得 2. 494g(88% )標題化合物，為淡黃
色蠟狀物。[αβ =-32.03 (C=I5CH3OH);MP 89-91°C ；ESI-MS(m/z)886[M+H]+.8) HCl · Asp(OBzl)-Phe-Glu(OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備按HCl 'Glu(OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 49g(2. 8mmol) Boc-Asp (OBzl)-P he-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3制得2. 25g(97% )標題化合物，為深黃色油狀物，直接用于下一
步反應(yīng)。Μι = -1.53 (c=l, CH3OH),- ESI-MS (m/z) :786[M+H] +9) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) _0 (CH2) 13CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制備方法，由 1. 13g(3. Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-OH 和 2. 25g(2. 8mmol)HCl · Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-0 (CH2) 13CH3 得 2. 9g(92% )標題化合
物，為白色固體。=-5.63 (C=I5CH3OH); mP 128_130°C ；ESI-MS (m/z) 1143 [M+H] +10) Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2) 13CH3 [RGDFE0 (CH2) 13CH3]的制備將0. 50g(0. 4mmol) Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 置 于IOOml茄形瓶中，用甲醇溶解。加0. 10gPd/C(20% )、通Η2(0· 02Mba)，室溫攪拌至原料點 消失。濾除Pd/C、濾液減壓濃縮至干，加5ml氯化氫-乙酸乙酯(4N)溶液，室溫攪拌2小 時，TLC顯示原料點消失，減壓濃縮除去乙酸乙酯，殘留物反復(fù)用少量乙醚進行減壓濃縮以 除去氯化氫氣。最后加少量乙醚將殘留物研磨成0. 325g(91%)標題化合物，為白色固體粉
末。M二 =-34.80 (C=I5CH3OH); mP 145-1460C ；ESI-MS (m/z) :818[M+H] +實施例2RGDSE0 (CH2) 13CH3 的制備l)Boc-Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 065g(3. 6mmol) Boc-Ser (Bzl)-OH 和 1. 49g(3. ImmoDHCl · H-Glu(OBzl)-O(CH2)13CHjf 2. 241g(99% )標題化合物，為淡黃色蠟
狀物。[αβ =-21.03 (C=I5CH3OH);Mp 40-42°C ；ESI-MS(m/z) 711 [Μ+Η]+.2) HCl · Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3 的制備按HCl · Glu(OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 240g(3. lmmol)Boc-Ser (Bzl)-Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3制得2. 030g (99% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一步 反應(yīng)。[αβ = -3.66 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 611 [M+H]+.3) Boc-Asp (OBzl)-Ser (Bz 1)-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 128g(3. 4mmol) Boc-Asp (OBzl)和 2. 03g(3. 3mmol))HCl · Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-0 (CH2) 13CH3 得 2. 612g (85% )標題化合物，為
淡黃色蠟狀物。[α]二 =-31.40 (C=I5CH3OH); Mp 72-74°C ；ESI-MS (m/z) :916[M+H]+.4) HCl · Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3 的制備按HCl 'Glu(OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 6g(2. 8mmol) Boc-Asp (OBzl)-Se r (Bzl)-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3制得2. 35g(97% )標題化合物，為深黃色油狀物，直接用于
下一步反應(yīng)。Μ: = -1.36 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 816 [M+H]+.5) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) _0 (CH2) 13CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 138g(3. Ommol) Boc-Arg (N02)-Gly-OH和 2. 35g(2. 8mmol)HCl 'Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH
3得3.(^(92%)標題化合物，為淡黃色蠟狀物。[α]二 =-22.16 (c=I5CH3OH);MP 104-105°C； ESI-MS (m/z) 1174[M+H]+.6) Arg-Gly-Asp-Ser-Glu-O (CH2) 13CH3 [RGDSEO (CH2) 13CH3]的制備按照Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2) 13CH3 的制備方法，由 0. 50g Boc-Arg (NO2) -Gly -Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 制得 0. 298g(92. % )標題化合物，為白色固
體粉末。[α]二 =-13.83 (c=1,CH3OH);Mp 159_163°C ；ESI-MS(m/z) :759[M+H]+.實施例3RGDVE0 (CH2) 13CH3 的制備DBoc-Val-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 0. 378g (1. 7mmol) Boc-Val 和 0. 779g(l. 6mmol)HCl · Glu(OBzl)-0(CH2) 13CH3 得 0. 92g(88% )標題化合物，為淡黃色油狀
物。[α]二 =-31.00 (c=1,CH3OH); Mp 43-450C ；ESI-MS (m/z) 633 [Μ+Η] +2) HCl · Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3 的制備按HCl · Glu(0Bzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 0. 92g (1. 4mmol) Boc-Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3制得0. 80g (97%)標題化合物，為深黃色油狀物，直接用于
下一步反應(yīng)。=-2.86 CH3OH); ESI-MS (m/z) 533 [Μ+Η] +3) Boc-Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 0. 51g(3. Ommol)Boc-Asp (OBzl)和 0. 8g(3. OmmoDHCl .Val-Glu (OBzl)-0(CH2) 13CH3 得 1. 170g(99% )標題化合物，為淡黃色油
狀物。[αβ =.23.43 (C=I5CH3OH);mP 72-74°C ；ESI-MS(m/z)838[Μ+Η] +4) HCl · Asp (OBzl) -Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3 的制備按HCl 'Glu(OBzl)-O(CH2)13CH3 的制備方法，由 1. 17g(l. 3mmol)Boc-Asp (OBzl)-V al-Glu(OBzl)-O(CH2)13CH3制得1.07g(99% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一步反應(yīng)。M2: = -5.36 (c=l, CH3OH); ESI"MS Wz)738 Μ]+5) Boc-Arg (Ν02) -Gly-Asp (OBzl) -Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) 13CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 0. 573g(l. 5mmol)Boc-Arg(N02)-Gly 和 1. 07g(l. 4mmol)HCl · Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-0 (CH2) 13CH3 得 1. 244g(78% )標題化
合物，為淡黃色固體。=-4.16 (C=I5CH3OH); MP 119_122°C ；ESI-MS (m/z) 1096 [M+H] +6) Arg-Gly-Asp-Val-Glu-O (CH2) 13CH3 [RGDVEO (CH2) 13CH]的制備按照Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2) 13CH3 的制備方法，由 0. 40g (0. 36mmol) Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-O(CH2)13CH3 制得 0. 253g(90% )標題化合物，為白色
固體粉末。=-21.00 (C=I5CH3OH); MP 183_185°C ；ESI-MS (m/z) 771 [M+H] +實施例4RGDFE0 (CH2) UCH3 的制備l)Boc-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 7. 60g(22. 5mmol)Boc-Glu (OBzl) 和4.0g(21.5mmOl)月桂醇(十二醇)得9.517g(87%)標題化合物，為白色蠟狀物。 [a]3=-10.56(c=l，CH3OH); Mp 27-280C ；ESI-MS (m/z) 506 [M+H] +2) HCl · Glu (OBzl) _0 (CH2) nCH3 的制備按HCl · Glu(0Bzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 3g (4. 5mmol) Boc-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3制得2. 01 g (100 % )標題化合物，為淡黃色蠟狀物，直接用于下 一步反應(yīng)。M21J= -14.56 (c=l, CH3OH); Mp 39-40 0C ； ESI-MS (m/z) 406 [M+H] +3) Boc-Phe-Glu (OBzl) -O (CH2) nCH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 22g (4. 6mmol) Boc-Phe 和 2. Og(4. 5mmol)HCl · Glu(OBzl)-0(CH2) nCH3 得 2. 95g(100% )標題化合物，為淡黃色蠟狀
物。M二 =-3.90(^^1, CH3OH); Mp 59-620C ；ESI-MS (m/z) 653 [M+H] +4) HCl · Phe-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按HCl · Glu(0Bzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 95g (4. 5mmol) Boc-Phe-Glu (OBzl) -0(CH2) nCH3制得2. 66g(100% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用
于下一步反應(yīng)。[α] =-14.66 (c=1,CH30H); ESI-MS (m/z) 553 [M+H] +5) Boc-Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 34g(4. lmmol) Boc-Asp (OBzl)和 2. 39g(4. OmmoDHCl .Phe-Glu (OBzl)-0 (CH2) nCH3 得 3. 45g(99% )標題化合物，為淡黃色蠟
狀物。W2d5 =-23.06 (c=1,CH3OH); Mp 94-96°C ；ESI-MS (m/z) 858 [M+H] +6) HCl · Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按HCl · Glu(OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 3. 48g (4. Ommol) Boc-Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3制得0. 712g (95 % )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下
一步反應(yīng)。= -1.06 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 758 [M+H]+7) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 54g(4. Ommol) Boc-Arg (N02) -Gly 和· Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-0 (CH2) nCH3 得 4. 40g(97% )標題化合物， 為淡黃色蠟狀物。M二 =-9.93 (c=l, CH3OH); Mp 128_130°C ；ESI-MS (m/z) 1116 [M+H] +8) Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2) nCH3 [RGDFEO (CH2) nCH3]的制備按照Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2) 13CH3 的制備方法，由 0. 5g (0. 44mmol) Boc-Arg ( NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3 制得 0. 378g(93% )標題化合物，為白色
固體粉末。[C --15.83 (c=1,CH3OH);mP 140-142°C ；ESI-MS(m/z) 791 [M+H] +實施例5RGDSE0 (CH2) nCH3 的制備l)Boc-Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 36g(4. 6mmol)Boc-Ser (Bzl)和 2. Og (4. 5mmol)HCl · Glu (OBzl)-0 (CH2) nCH3 得 3. Og (97% )標題化合物，為淡黃色蠟狀物。
Md =-21.83 (c=l, CH3OH);mP 40-410C ；ESI-MS(m/z)683[M+H] +2) HCl · Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按HCl 'H-Glu(OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 3. Og (4. 3mmol) Boc-Ser (Bzl)-G Iu(OBZI)-O(CH2)11CH3制得2. 60g(94% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一步反
應(yīng)。M2: = .13.90 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 583 [M+H]+3) Boc-Asp (OBzl)-Ser (Bz 1)-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 34g(4. lmmol) Boc-Asp (OBzl)和 2. 51g(4. OmmoDHCl .Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-0 (CH2) nCH3 得 3. 5g(97% )標題化合物，為淡黃
色蠟狀物。[α] =-5.73 (c=1，CH3OH);mP 89-910C ；ESI-MS(m/z)888[M+H] +4) HCl · Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按HCl 'Glu(OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 3. 5g(3. 9mmol) Boc-Asp (OBzl)-Se r (Bzl)-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3制得3. 20g(96% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于
下一步反應(yīng)。M2d5 = -8.90 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 788 [M+H]+5) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) _0 (CH2) nCH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 54g(4. Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly 和 3. 30g(4. OmmoDHCl · Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-Glu(OBzl)-O(CH2)11CH3 得 4. 3g(93 % )
標題化合物，為淡黃色蠟狀物。[cC =-14.73 (C=I5CH3OH); MP 102-104°C ；ESI-MS(m/ ζ)1146[M+H]+6) Arg-Gly-Asp-Ser-Glu-O (CH2) nCH3 [RGDSEO (CH2) nCH3]的制備按照Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 0. 5g(0. 43mmol) Boc-Arg ( NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 制得 0. 291g (91 % )標題化合物，為
白色固體粉末。=-15.50 (C=I5CH3OH); MP 139-140°C ；ESI-MS (m/z) 731 [M+H]+實施例6RGDVE0 (CH2) nCH3 的制備1) Boc-Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. Og (4. 6mmol) Boc-Val 和 2. Og(4. 5mmol)HCl · Glu(OBzl)-0(CH2) nCH3 得 2. 73g(100% )標題化合物，為淡黃色蠟狀物。[αβ =-13.96(^=1, CH3OH);Mp 40-42°C ；ESI-MS(m/z) :605[M+H] +2) HCl · Val-Glu(OBzl)-O (CH2)11CH3 的制備按HCl · Glu (OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 73g (4. 5mmol) B0c-VaI-Glu(OBzl)-O(CH2)11CH3制得2. 40g(98% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于
25
下一步反應(yīng)。[a]D = -4.16 (c=l, CH3OH) ESI-MS(m7z): 505 [M+H]+3) Boc-Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 34g(4. lmmol) Boc-Asp (OBzl)和 2. 2g(4. OmmoDHCl · Val—Glu (OBzl)-0 (CH2) nCH3 得 3. IOg (94% )標題化合物，為淡黃色蠟
狀物。[αβ =-24.73 (c=1,CH3OH);mP 95-96°C ；ESI-MS(m/z)810[Μ+Η] +4) HCl · Asp (OBzl) -Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按HCl 'Glu(OBzl)-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 3. IOg (3. 8mmol) Boc-Asp (OBzl)-V al-Glu (OBzl)-O(CH2)11CH3制得2. 80g(98% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一
步反應(yīng)。[α] = -27.76 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 710 [M+H] +5) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 54g(4. Ommo 1) Boc-Arg (N02) -Gly 和 2. 80g (3. 7mmol) HCl 'Asp (OBzl) -Val-Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 得 3. 90g (97 % )標題化合物，
為淡黃色蠟狀物。=-29.06 (C=I5CH3OH); MP 121_122°C ；ESI-MS (m/z) 1068 [Μ+Η]+
6) Arg-Gly-Asp-Val-Glu-O (CH2) nCH3 [RGDVEO (CH2) nCH3]的制備按照Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-O (CH2)13CH3 的制備方法，由 0. 5g(0. 46mmol) Boc-Arg ( NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) nCH3 制得 0. 313g (90% )標題化合物，為
白色固體粉末。[α]二 =-31.23 (C=1, CH3OH); mP 180-182°C ；ESI-MS (m/z) 743 [Μ+Η] +實施例7ROFEO (CH2) 9CH3 的制備l)Boc-Glu (OBzl)-O(CH2)9CH3 的制備按Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 9. Og(26mmol)Boc-Glu (OBzl) 和4.34g(27.4mmol)月桂醇(十二醇)得9.30g(73%)標題化合物，為白色蠟狀物。 N d = -33.60(c=1, CH3OH); Mp 28-29°C ；ESI-MS (m/z) 478 [Μ+Η]+2) HCl · Glu(OBzl)-O (CH2)9CH3 的制備按HCl · Glu (OBzl) -O(CH2)13CH3 的制備方法，由 1. 6g (3. 3讓ol) Boc-Glu (OBzl)-O(CH2)9CH3制得1. 38g(99% )標題化合物，為透明油狀物，直接用于下一步 反應(yīng)。M2d5 =-5.03 (c=1,CH3OH); Mp 47-49°C ；ESI-MS (m/z) 378 [M+H]+·3) Boc-Phe-Glu (OBzl)-O(CH2)9CH3 的制備按Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 的制備方法，由 0. 902g (3. 4mmol) Boc-Phe 和 1. 38g(3. 3mmol)HCl · Glu (OBzl)-0(CH2)9CH3 # 1.872g(90% )標題化合物，為淡黃色蠟狀
物。W2d5 =_22.53(c=l, CH3OH); Mp 69-70°C ；ESI-MS (m/z) 625 [Μ+Η]+·4) HCl · Phe-Glu(OBzl)-O (CH2)9CH3 的制備按HCl · Glu (0Bzl)-0 (CH2)13CH3 的制備方法，由 1. 872g (3. Ommol)BOc-Phe-Glu(0Bzl)-0(CH2)9CH3制得1. 681g(100% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用
于下一步反應(yīng)。= -10.23 (c=l，CH3OH) ESI-MS(m/z) 525 [M+H]+.5) Boc-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) -0 (CH2) 9CH3 的制備按Boc-Arg(N02)-Gly-0Bzl 的制備方法，由 0. 988g(3. Ommol) Boc-Asp (OBzl)和 1. 681g(2. 9mmol)HCl Phe-Glu(OBzl)-0(CH2)9CH3 得 2. 23g(90% )標題化合物，為淡黃色
蠟狀物。Wd 二-26.93 (c=1,CH3OH);mP 96-97°C ；ESI-MS(m/z)830[M+H]+.6)HC1 Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按HC1 'Glu^BzD-O (CH2) 13CH3 的制備方法，由 2. 23g(2. 6mmol) Boc-Asp (OBzl)-P he-Glu(0Bzl)-0(CH2)9CH3制得2. 05g(100% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一
步反應(yīng)。[a]二 = -0.83(c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 730 [M+H] +7) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) _0 (CH2) 9CH3 的制備按Boc-Arg(N02)-Gly-0Bzl 的制備方法，由 1. 03g(2. 7mmol) Boc-Arg (N02) -Gly-0H 和 2. 05g(2. 6mmol)HCl Asp (OBzl)-Phe-Glu (OBzl)-0 (CH2) 9CH3 得 2. 75g(94% )標題化合
物，為淡黃色蠟狀物。Wd =-23.00 (c=1,CH3OH);mP 129-130°C ；ESI-MS (m/z) 1089 [M+H]+.8) Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-0 (CH2) 9CH3 [RGDFE0 (CH2) 9CH3]的制備按照Arg-Gly-Asp-Phe-Glu-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 0. 5g(0. 45匪ol)Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-Glu (OBzl) -0 (CH2) 9CH3 制得 0. 315g (89% )標題化合物，為白色
固體粉末。[ ]2d 二-26.33 (c=1,CH3OH);mP 126-128°C ；ESI-MS (m/z) 763 [M+H]+.實施例8RGDSE0 (CH2) 9CH3 的制備1)Boc-Ser (Bzl)-Glu(OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按Boc-Arg (N02)-Gly-0Bzl 的制備方法，由 1. 0g(3. 3mmol) Boc-Ser (Bzl)和 1. 38g(3. 3mmol)HCl Glu (OBzl)-0 (CH2) 9CH3 得 1. 962g(90% )標題化合物，為淡黃色油狀
物。[a]2DS = -59.60 (c=l, CH3OH); ESI"MS (m/z) 655 [M+H]2)HC1 Ser (Bzl)-Glu(OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按HC1 Glu (OBzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 1. 962g (3. Ommol) Boc-Ser (Bzl)-Glu(0Bzl)-0(CH2)9CH3制得1. 771g(100% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一步
反應(yīng)。[a]，= .2.96 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 555 [M+H]+.3) Boc-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) -0 (CH2) 9CH3 的制備按Boc-Arg (N02)-Gly-0Bzl 的制備方法，由 0. 988g(3. Ommol) Boc-Asp (OBzl)和 1. 771g(2. 9mmol)HCl Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-0(CH2)9CH3 得 2. 32g(90% )標題化合物，為淡
黃色蠟狀物。㈣二 = -24.16 (c=l, CH3OH); MP 84-85°C ；ESI-MS (m/z) 860 [M+H]+.4) HC1 Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-Glu (0Bzl)-0(CH2)9CH3 的制備按HC1 Glu (OBzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 32g(2. 7mmol) Boc-Asp (OBzl)-Ser(Bzl)-Glu(0Bzl)-0(CH2)9CH3制得2. 14g(100% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用
于下一步反應(yīng)。= -5.60 (c=l, CH3OH); ESI"MS Wz) 760 M]
5) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -Glu (OBzl) _0 (CH2) 9CH3 的制備按Boc-Arg (N02)-Gly-0Bzl 的制備方法，由 1. 03g(2. 7mmol) Boc-Arg (N02) -Gly 和 2. 14g(2. 6mmol)HCl Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-Glu (OBzl)-0 (CH2) 9CH3 得 2. 87g(95% )標題化
合物，為淡黃色蠟狀物。間二 =-4.16(c=l,CH3OH);Mp 102-103°C；ESI-MS(m/z) 1118[M+H]+6) Arg-Gly-Asp-Ser-Glu-0 (CH2) 9CH3 [RGDSE0 (CH2) 9CH3]的制備按照Arg-Gly_Asp-Phe-Glu-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 0. 5g(0. 44mmol) Boc-Arg ( N02)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-Glu (0Bzl)-0(CH2)9CH3 制得 0. 343g(91% )標題化合物，為
白色固體粉末。[ ]二 --22.13 (c=1,CH3OH);mP 144-145°C ；ESI-MS (m/z) 703 [M+H]+實施例9RGDVE0 (CH2) 9CH3 的制備1)Boc-Val-Glu(OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按Boc-Arg(N02)_Gly-0Bzl 的制備方法，由 0. 738 (3. 4mmol) Boc-Val 和 1. 38g(3. 3mmol)HCl Glu (OBzl)-0 (CH2) 9CH3 得 1. 729g(90% )標題化合物，為淡黃色蠟狀 物。M二 =-i.66(^U CH3OH);Mp 48-50°C ；ESI-MS (m/z) 555 [M+H]+.2)HC1 Val-Glu(OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按HC1 Glu(0Bzl)_0(CH2)13CH3 的制備方法，由 1. 729g(3. Ommol) Boc-Val-Glu (OBzl)-0(CH2)9CH3制得1. 538g(lD0% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用
于下一步反應(yīng)。= .4.23 (c=l3 CH3OH)； ESI-MS (m/z) 477 [M+H]+.3) Boc-Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按Boc-Arg(N02) -Gly-OBzl 的制備方法，由 0. 988g(3. Ommol)Boc-Asp (OBzl)-OH 和 1. 538g(3. Ommol) HC1 H-Val-Glu (OBzl)-0 (CH2) 9CH3 得 2. 10g(90% )標題化合物，為淡
黃色蠟狀物。=-14.80 (c=l,CH3OH);Mp 97-98°C ；ESI-MS (m/z) 782 [M+H]+4) HC1 Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-0(CH2)9CH3 的制備按HC1 .Glu(OBzl)-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 2. 10g(2. 6mmol)Boc-Asp (OBzl)-V al-Glu(0Bzl)-0(CH2)9CH3制得1. 92g(100% )標題化合物，為淡黃色油狀物，直接用于下一
步反應(yīng)。二 .28.43 (c=l, CH3OH); ESI-MS (m/z) 682 [M+H]+.5) Boc-Arg (N02) -Gly-Asp (OBzl) -Val-Glu (OBzl) _0 (CH2) 9CH3 的制備按Boc-Arg (N02)-Gly-OBzl 的制備方法，由 1. 03g(2. 7mmol) Boc-Arg (N02) -Gly 和 1. 92g(2. 6mmol)HCl Asp (OBzl)-Val-Glu (OBzl)-0 (CH2) 9CH3 得 2. 49g(89% )標題化合物，
為淡黃色蠟狀物。[a]二 =-23.36 (c=1,CH3OH);Mp 132_134°C ；ESI-MS (m/z) 1040 [M+h]+.6) Arg-Gly-Asp-Val-Glu-0 (CH2) 9CH3 [RGDVE0 (CH2) 9CH3]的制備按照Arg-Gly_Asp-Phe-Glu-0(CH2)13CH3 的制備方法，由 0. 5g(0. 48匪01)Boc-Arg (N02)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-Glu (0Bzl)-0(CH2)9CH3 制得 0. 32g(93% )標題化合物，為
25
白色固體粉末。[a]D --32.43 (c=1,CH3OH);mP 185_187°C ；ESI-MS (m/z) 715 [M+H]+.試驗例1本發(fā)明化合物靜脈給藥的抗血栓活性試驗1)給藥劑量阿斯匹林和本發(fā)明化合物在給藥前分別配制成生理鹽水溶液。分為三組，空白對照組、阿斯匹林組和試驗組，其中，空白對照組靜脈給予生理鹽水(劑量為3ml/kg)、阿斯匹 林組靜脈給予阿斯匹林的生理鹽水溶液(劑量為12mg/kg)、試驗組靜脈給予本發(fā)明化合物 (實施例1-9所制備的化合物)的生理鹽水溶液(劑量為lOnmol/kg)。2)大鼠手術(shù)與器械SD大鼠(雄性，180 210g)按1. 2g/kg劑量腹腔注射烏拉坦溶液進行麻醉。麻 醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動脈，左側(cè)靜脈端，各自于近心端夾動脈夾，近心端和遠心 端分別穿入手術(shù)線，將遠心端的手術(shù)線結(jié)扎，準備插管。3)插管插管為硅烷化過的聚乙烯膠管，分三段，中段為聚乙烯膠管，長60. 0mm,內(nèi)徑 3. 5mm ；兩端為相同的聚乙烯管，管長100. 0mm,內(nèi)徑1. 0mm，外徑2. 0mm該管的一端拉成尖管 (用于插入大鼠頸動脈或靜脈)，外徑為1.0mm。將編好號的ep管中分別裝入6cm長的黑色 手術(shù)線，稱重；然后取出絲線，按照編號放入準備好的插管的中段較粗的插管中。用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU/kg)，然后將插管的靜 脈端插入大鼠左側(cè)頸靜脈，將計算量的肝素緩緩注入大鼠體內(nèi)，然后注入計算量的本發(fā)明 藥物。夾閉右側(cè)頸動脈，動脈遠心端結(jié)扎，將插管的動脈端插入分離好的大鼠右頸動脈，打 開動脈夾，使血液開始循環(huán)。并同時開始計時。此過程中插管中央的粗管中的絲線上會因 為血液循環(huán)而產(chǎn)生血栓。4)血栓稱重計時開始15分鐘后，剪斷動靜脈插管，停止循環(huán)，用眼科鑷小心取出絲線，在濾紙 上輕輕蘸掉血滴，放入事先稱重好的ep管中，精確稱重并記錄。計算出血栓的濕重。每個
藥品重復(fù)10次給藥。統(tǒng)計各組的血栓濕重(I 士SD)，并做t檢驗。5)結(jié)果結(jié)果列入表1。結(jié)果表明，在lOnmol/kg劑量下本發(fā)明化合物有很好的抗血栓活 性?？梢姡景l(fā)明化合物都是優(yōu)秀的抗血栓劑。表1本發(fā)明化合物經(jīng)靜脈給藥的抗血栓活性 n = 10 ；NS =生理鹽水；a與生理鹽水組相比，P < 0. 001 ；試驗例2本發(fā)明化合物在水相中組裝成為納米球試驗1)本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體(實施例1-9所制備的化合物)按照10_5mOl/l的濃 度配置成為水溶液，在激光散射納米粒度儀(ZetaPlus JEM-1230)上連續(xù)測定8天，觀察粒 徑大小及其穩(wěn)定性，結(jié)果見表2和表3。得到的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體在水相 中可以自組裝成為穩(wěn)定的納米球，因而是優(yōu)秀的微乳和脂質(zhì)體藥物的制備材料。表2本發(fā)明的9種陽離子藥質(zhì)體在水中自組裝成為納米球的粒徑 表3本發(fā)明的9種陽離子藥質(zhì)體在水中自組裝成為納米球的粒徑穩(wěn)定性
2)按照透射電鏡的測定要求，配制本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體(實施例1-9所制備) 的水溶液，置于銅網(wǎng)上揮發(fā)干后測定本發(fā)明化合物在水相組裝的納米球的圖。結(jié)果表明，由 本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體組裝的納米球在透射電鏡下可以看到均勻的粒狀態(tài)。這里給出的 是代表性化合物RGDFE0(CH2)13CH3的透射電鏡圖(圖2)。3)按照掃描電鏡的測定要求，配制本發(fā)明9種陽離子藥質(zhì)體(實施例1-9所制備) 的水溶液，冷凍干燥后測定本發(fā)明的化合物的微觀結(jié)構(gòu)和粒徑。結(jié)果表明，由本發(fā)明9種陽 離子藥質(zhì)體組裝的納米球在掃描電鏡下可以看到均勻的粒狀態(tài)。這里給出的是代表性化合 物RGDFE0(CH2)13CH3的掃描電鏡圖(圖3)
權(quán)利要求
飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示Arg Gly Asp AA Glu O(CH2)nCH3通式I其中，n為9、11或13；AA選自苯丙氨酸、絲氨酸或纈氨酸。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的飽和脂肪鏈醇和RGD五肽的酯的方法，包括(1)分別合成用保護基保護的RGDSE、RGDVE,RGDFE ；(2)將CH3 (CH2) 8CH20H、CH3 (CH2) 10CH2OH 或 CH3 (CH2) 12CH20H 分別與保護基保護的 RGDSE、 RGDVE或RGDFE的羧端偶聯(lián)，脫去保護基，即得。
3.—種藥物組合物，其特征在于由治療或預(yù)防上有效量的權(quán)利要求1所述的飽和脂 肪鏈醇RGD五肽酯化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料所組成。
4.權(quán)利要求1所述的飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物在制備抗血栓藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1所述的飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物在制備微乳或脂質(zhì)體藥物載體的 制劑材料中的用途。全文摘要
本發(fā)明公開了飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物及其合成方法和用途。本發(fā)明化合物的通式為Arg-Gly-Asp-AA-Glu-O(CH2)nCH3；其中，n為9、11或13；AA選自苯丙氨酸、絲氨酸或纈氨酸。將飽和脂肪鏈醇CH3(CH2)8CH2OH、CH3(CH2)10CH2OH或CH3(CH2)12CH2OH分別與保護基保護的RGD肽的羧端綴合，脫去保護基，即得本發(fā)明化合物。本發(fā)明飽和脂肪鏈醇RGD五肽酯化合物除具有優(yōu)秀的口服抗血栓活性外，還具有優(yōu)秀的自組裝性能，可作為制備微乳、脂質(zhì)體等藥物載體的制劑材料或靶向制劑材料。
文檔編號C07K1/06GK101891800SQ200910084400
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 齊愛平 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)