專利名稱：阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)合成方法，具體地說是涉及阿貝卡星及其中間體地 貝卡星的合成方法。
背景技術(shù)：
氨基糖苷類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，是臨床應(yīng)用較多的一類，但該 類抗生素不同程度存在耳、腎毒性，且易于為鈍化酶鈍化失活，細(xì)菌對(duì)其產(chǎn) 生耐藥性，這就限制了其應(yīng)用。
氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)羥基和氨基，它們是許多鈍化酶的 作用靶點(diǎn)。因此，刪除其中與抗菌活性無關(guān)的羥基或保護(hù)個(gè)別的氨基就可以 避免這些鈍化酶的攻擊，從而增強(qiáng)對(duì)耐藥菌的抗菌活力。據(jù)此，日本的梅澤
等人對(duì)卡那霉素B進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，刪除掉卡那霉素中3'和4'位的羥基，得 到地貝卡星(dibekacin， DKB)，其化學(xué)名稱3'， 4'-二脫氧卡那霉素B,其結(jié) 構(gòu)式如下所示。地貝卡星保持了卡那霉素B的抗菌活性，在抵制鈍化酶ApH(3') 和AAD(4')的攻擊方面明顯強(qiáng)于卡那霉素B，已在日本、韓國等國和我國的臺(tái) 灣得到廣泛應(yīng)用。梅澤等人接著在地貝卡星的C-l氨基上引入a羥基Y氨基 丁酸側(cè)鏈，得到阿貝卡星(arbekadn， ABK)，其化學(xué)名稱1-]^(1^-4-氨基-2-羥基丁酰)-3'， 4'-二脫氧卡那霉素B,其結(jié)構(gòu)式如下所示。阿貝卡星的耐酶性 更好，而且對(duì)耳、腎毒性較低，對(duì)許多耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA) 有效，于1990年在日本上市。但是，目前地貝卡星和阿貝卡星的合成方法普 遍存在步驟較繁瑣，產(chǎn)率不高的缺點(diǎn)，且合成過程中原料成本很高，限制了 阿貝卡星的廣泛應(yīng)用。<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，R代表H時(shí)，該化合物為3'， 4'-二脫氧卡那霉素B (地貝卡星)； o
<formula>formula see original document page 6</formula>
R代表 oh 時(shí)，該化合物為l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3'， 4'-
二脫氧卡那霉素B (阿貝卡星)。
英國專利GB1537905 (
公開日1979年1月10日)公開了一種阿貝卡星的 中間體地貝卡星的合成方法。 其合成路線為
<formula>formula see original document page 6</formula>反應(yīng)C
產(chǎn)物n 產(chǎn)物m
X和Y代表?；a(chǎn)物vn 產(chǎn)物vio<formula>formula see original document page 8</formula>R代表H原子、垸基或者芳香基團(tuán) Z代表亞烷基團(tuán)、芳香族的垸基基團(tuán)、環(huán)己基或者吡喃基團(tuán)
該方法存在的問題如下 l)用該方法合成地貝卡星反應(yīng)步驟太長，無論從經(jīng)濟(jì)效益方面，還是從規(guī)模 化生產(chǎn)方面都存在很大的弊端。2) 在反應(yīng)F中很容易產(chǎn)生雜質(zhì)，雖然經(jīng)過化學(xué)轉(zhuǎn)化也可以得到終產(chǎn)品，但是 又會(huì)增加許多步驟，不但會(huì)增加反應(yīng)成本，而且也會(huì)使操作更復(fù)雜。
3) 阻礙此種合成路線放大生產(chǎn)的最大的瓶頸在于最后脫除氨基和羥基保護(hù)的 步驟(見反應(yīng)H)產(chǎn)率太低，只有26%，雖然前幾步產(chǎn)率都可達(dá)到90%，但 總收率只有15%。
美國專利US4156078 (
公開日:1979年5月22日)和US4169939 (公開 日1979年10月2日)公開了地貝卡星的另外一種合成方法。 其合成路線為-
反應(yīng)A1
反應(yīng)B'
產(chǎn)物l
產(chǎn)物2
9<formula>formula see original document page 10</formula>該方法克服了英國專利GB1537905中步驟過長的缺點(diǎn)，地貝卡星的總收 率有所提高，但是仍然存在以下問題
1) 在反應(yīng)C'中碘化鈉和鋅粉的用量太大，鋅粉的加入量是產(chǎn)物2的5~10倍， 碘化鈉的加入量是產(chǎn)物2的10倍，容易造成嚴(yán)重的碘污染和鋅污染；使用三 氯甲烷萃取時(shí)，由于加入鋅粉太多，三氯甲烷很容易乳化，會(huì)使后處理變得 很困難。
2) 反應(yīng)F'中，使用水做溶劑，氫化反應(yīng)不容易進(jìn)行，需要進(jìn)行加壓，反應(yīng)才 能進(jìn)行。
美國專利US4297485 (
公開日1981年10月27日)公開了一種阿貝卡 星的合成方法。
其合成路線為-
應(yīng)a'
原料r 產(chǎn)物i'產(chǎn)物3' 產(chǎn)物4'
反應(yīng)d'
該方法存在以下幾個(gè)問題
1) 在反應(yīng)a'、 b'和c'中分別用三種不同的氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)不同的氨基，會(huì)產(chǎn)
生許多的雜質(zhì)，給反應(yīng)的分離工作帶來很多的不便，也同樣會(huì)影響到產(chǎn)率。
2) 反應(yīng)a'和b'中都用到二甲基亞砜做溶劑，后處理困難，使用乙醚也有一定 的危險(xiǎn)，而且生產(chǎn)上不宜使用。
1
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單、產(chǎn)物收率較高且生產(chǎn)成本低的阿貝 卡星及其中間體地貝卡星的合成方法。
本發(fā)明所提供的阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法，包括以下步
驟
(1) 4",6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的合成 以無水對(duì)甲苯磺酸為催化劑，加入N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、卡那霉
素B和1, 1-二甲氧基環(huán)己烷，在10 6(TC條件下反應(yīng)12 72小時(shí)，得到4", 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B;
(2) 1, 3， 2', 6', 3"-五-N-芐磺?；?3'， 4'， 2"-三-氧-芐磺酰基-4"， 6"-氧-環(huán)亞己基 卡那霉素B的合成
以4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，將芐基磺酰氯和步驟(1)所得 產(chǎn)物在-20 (TC下加入到吡啶溶劑中，反應(yīng)0.5~4.5小時(shí)，加水終止反應(yīng)，濃 縮，加入三氯甲烷萃取，得到l，3，2',6'-五-N-苯甲磺?；?3'，4',2〃-三-氧-苯甲 磺?；?4", 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B;
(3) 1, 3, 2', 6', 3"-五-N-芐磺酰基-2"-氧-節(jié)磺?；?4", 6"-氧-環(huán)亞己基-3', 4'-二 脫氧-3'，4'-二脫氫-卡那霉素B的合成
以鋅粉為催化劑，N,N-二甲基甲酰胺做溶劑，加入步驟(2)所得產(chǎn)物和 碘化鈉，90 150。C反應(yīng)0.5 3小時(shí)，加入三氯甲烷萃取，濃縮，得到1,3，2',6'， 3"-五-N-芐磺?；?2"-氧-芐磺酰基-4"， 6"-氧-環(huán)亞己基-3', 4'-二脫氧-3',4'-二脫 氫-卡那霉素B;
(4) 1, 3, 2', 6', 3"-五-N-芐磺?；?2"-氧-芐磺?；?3', 4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B的合成
將步驟(3)所得產(chǎn)物溶于乙酸水溶液，90 15(TC反應(yīng)0.5 2小時(shí)，濃縮， 加入乙酸乙酯萃取，得到1, 3, 2', 6', 3"-五-N-芐磺酰基-2〃-氧-芐磺?；?3'， 4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B;
(5) 3', 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B的合成將步驟(4)所得產(chǎn)物和金屬鈉加入到-30 6(TC液氨中，再加入乙醇，反 應(yīng)0.5 2小時(shí)，加水稀釋，酸調(diào)節(jié)pH值到中性，得到3',4'-二脫氧-3',4'-二脫 氫-卡那霉素B;
(6) 3', 4'-二脫氧-卡那霉素B的合成
以乙酸的水溶液做溶劑，氧化鉑做催化劑，氫化步驟(5)所得產(chǎn)物，氫 化反應(yīng)12 72小時(shí)，得到下述式(I)表示的R為H時(shí)的化合物3'，4'-二脫氧 -卡那霉素B，即地貝卡星；
(7) 3， 2'， 6'， 3"-四-N-叔丁氧羰基-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B的合 成
將步驟(5)得到的產(chǎn)物、二碳酸二叔丁酯和三乙胺投入到50%異丙醇溶 液中，0 6(TC反應(yīng)12~72小時(shí)，濃縮，得到3,2',6'，3"-四-N-叔丁氧羰基-3'，4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B;
(8) l-N-(L-4-鄰苯二甲酰基氨基-2-羥基丁酰)-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那 霉素B的合成
① l-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁?；?o-鄰苯二甲酰亞胺的合成
將l-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁酸、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和N, N-二環(huán) 己基碳酰亞胺用丙酮溶解，0 6(TC反應(yīng)1 10小時(shí)，過濾，濃縮，得到l-鄰苯 二甲酰亞胺基-3-羥基丁?；?o-鄰苯二甲酰亞胺；
② 將步驟(7)所得產(chǎn)物和l-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁酰基-o-鄰苯二甲酰 亞胺溶于甲醇中，0 25'C反應(yīng)過夜，濃縮，向濃縮液中加入三氟乙酸使得能 夠攪拌即可，室溫反應(yīng)0.5~3小時(shí)，將三氟乙酸旋干后，得到l-N-(L-4-鄰苯 二甲?；被?2-羥基丁酰)-3', 4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B;
(9) l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B的合成 先將步驟(8)得到的產(chǎn)物用水溶解，再用水合肼將溶有步驟(8)產(chǎn)物
的水溶液的pH值調(diào)到9 14， 50 11(TC反應(yīng)1 3小時(shí)，過濾，用酸調(diào)至中性， 濃縮，得到l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3', 4'-二脫氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素B;
(10) l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3'，4'-二脫氧卡那霉素B的合成
14將步驟(9)所得到產(chǎn)物溶于水后，用氧化鉬催化氫化，25 65i:反應(yīng)12 72
上述步驟(1)中無水對(duì)甲苯磺酸和卡那霉素B的摩爾比3 10:1，優(yōu)選 5:1，反應(yīng)溫度優(yōu)選25 6(TC，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選12 24小時(shí)。
上述步驟(2)中4〃，6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、芐基磺酰氯和4-二甲氨 基吡啶的摩爾比為1:7~15:6~17，優(yōu)選1:8:8。反應(yīng)溫度優(yōu)選-5 0'C，反應(yīng)時(shí)間 優(yōu)選1 3小時(shí)。
上述步驟(3)中1,3，2',6'-五-N-苯甲磺?；?3'，4', 2"-三-氧-苯甲磺?；?—4〃,6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、碘化鈉和鋅粉的重量比為1:1~15:0.01~5，優(yōu) 選1:4~8:0.04~0.2。反應(yīng)溫度優(yōu)選90 120°C,反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1~2小時(shí)。
上述步驟(6)中乙酸水溶液中乙酸的體積百分含量為5~95%，優(yōu)選8 0%。
上述步驟(7)中3'，4'-二脫氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素B、 二碳酸二叔丁酯 和三乙胺的摩爾比為1:1.5 4.5:1 4.5。
上述步驟(9)中水合肼的濃度為l~5mol/L，溶液pH值優(yōu)選11 14。
本發(fā)明方法的合成路線如下
小時(shí)，得到下述式(I)表示的R為 基-2-羥基丁酰)-3'， 4'-二脫氧卡那霉素B
即阿貝卡星。
時(shí)的化合物l-N-(L-4-氨
(I)<image>image see original document page 16</image><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>
反應(yīng)k
產(chǎn)物十-
本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果
a) 產(chǎn)率高。用本發(fā)明方法制備的地貝卡星粗品收率>50%,經(jīng)純化后地貝卡星 的總收率可達(dá)到25%~35%。
b) 在反應(yīng)a中，引入了負(fù)壓操作，可以去除反應(yīng)生成的甲醇，促使反應(yīng)正向 進(jìn)行，極大的提高了產(chǎn)品收率，最高可達(dá)95%。
c) 在反應(yīng)c中，碘化鈉的加入量是產(chǎn)物二的4 6倍，鋅粉的加入量是產(chǎn)物二 的0.04-0.2倍，比專利US4156078和US4169939中的加入量減小了，降低了 污染；同時(shí)由于加入鋅粉的量比較少，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，使得該步收率 可達(dá)97%左右，且不需純化即可進(jìn)行下一步。
d) 在反應(yīng)g中，引入二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)做保護(hù)基。與美國專利 US4297485相比較，鑒于Boc酸酐價(jià)格便宜、容易購買、脫除方法簡單，因 此可以簡化反應(yīng)步驟，降低反應(yīng)操作難度，使反應(yīng)成本大大降低，有利于工
業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l
(1) 稱量4.84g卡那霉素B和8.6g無水對(duì)甲苯磺酸加入到48mL DMF中，攪 拌0.5小時(shí)，再量取20.2mLl， 1-二甲氧基環(huán)己垸加入到上述反應(yīng)體系中，每 隔12小時(shí)用水泵抽1小時(shí)，25"反應(yīng)24小時(shí)，用三乙胺將反應(yīng)液調(diào)至中性， 濃縮，加水，過大孔弱酸性丙烯酸系陽離子交換樹脂(HD-2型)(上海華震科 技有限公司)，得到4",6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B5.2g，收率92%。
(2) 稱量干燥過的4", 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 2.81g，用100mL吡啶溶解， 將體系冷卻到0°C ，再稱量7.6g芐基磺酰氯和4.9g DMAP全部投入到反應(yīng)體 系中，反應(yīng)2小時(shí)，加2mL水終止反應(yīng)，濃縮，加入三氯甲烷溶解，水洗， 再濃縮，得到1， 3, 2'， 6', 3"-五-N-芐磺?；?3'， 4', 2"-三-氧-芐磺?；?4", 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 8.0g，收率89%。
(3) 將步驟(2)得到的8.0g的1, 3， 2', 6', 3"-五-N-節(jié)磺?；?3', 4'， 2〃-三-氧-節(jié)磺 ?；?4〃， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B溶于裝有100mLDMF的250mL的單口燒 瓶中，再稱量碘化鈉80g、鋅粉1.6g投入上述DMF反應(yīng)體系中，IO(TC反應(yīng) 2小時(shí)，加入三氯甲垸溶解，水洗，硫代硫酸鈉洗，濃縮，得到1,3,2', 6', 3"國 五-N-芐磺酰基-2"-氧-芐磺?；?4"， 6"-氧-環(huán)亞己基-3', 4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B6.0g,收率93.8%。
(4) 將步驟(3)得到的1, 3， 2', 6'， 3"-五-N-芐磺?；?2"-氧-節(jié)磺酰基-4", 6"-氧-環(huán) 亞己基-3', 4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B 6.0g溶于80mL 80%的乙酸中， 加熱，在9(TC反應(yīng)0.5小時(shí)，濃縮，除去乙酸，加乙酸乙酯萃取，水洗，碳 酸氫鈉洗，濃縮，得到1,3，2'，6',3"-五-N-芐磺?；?2"-氧-芐磺?；?3',4'-二脫 氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素B4.3g，收率77%。
(5) 將步驟(4)得到的1, 3， 2'， 6'， 3"-五-N-芐磺?；?2〃-氧-芐磺?；?3', 4'-二脫 氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B 2.0g和金屬鈉0.8g加入到50mL-30 6(TC液氨中， 再加入5.0mL的乙醇，反應(yīng)0.5小時(shí)，自然升溫到室溫，加水，鹽酸調(diào)節(jié)pH 到中性，過大孔弱酸性丙烯酸系陽離子交換樹脂(HD-2型)，得到3'，4'-二脫氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素8 0.68，收率92%。
(6) 將步驟(5)得到的3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B0.6g溶于20mL 80%的乙酸水溶液中，稱量40mg氧化鉑做催化劑，氫化反應(yīng)24小時(shí)，過大 孔弱酸性丙烯酸系陽離子交換樹脂(HD-2型)，得到3', 4'-二脫氧-卡那霉素B， 即阿貝卡星的中間體-地貝卡星0.58g，收率96%。
(7) 將步驟(5)得到的3', 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B 0.45g溶到22.4mL 的50%的異丙醇溶液中，攪拌，再將0.654g 二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)和 0.56mL的三乙胺溶于11.2mL異丙醇溶液中，4(TC將Boc酸酐體系緩慢滴加 到3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B的50%的異丙醇溶液中，攪拌，反應(yīng) 時(shí)間控制在72小時(shí)，而且Boc酸酐也要隨反應(yīng)逐漸加入，濃縮，得到3,2',6'， 3"-四-N-叔丁氧羰基-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B 0.7g。
(8) ①將l-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁酸1.5g、 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺 1.08g和N, N-二環(huán)己基碳酰亞胺5. Og用50mL丙酮溶解，0 30。C反應(yīng)1~5小 時(shí)，過濾，濃縮，得到l-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁?；?o-鄰苯二甲酰亞胺
0.6g;
②將步驟(7)得到的3, 2'， 6'， 3"-四-N-叔丁氧羰基-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡 那霉素B 0.7g溶于25mL甲醇中，再將合成的l-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁 酰基-o-鄰苯二甲酰亞胺0.6g溶于10mL甲醇后滴加到上述甲醇溶液中，25°C 反應(yīng)過夜，濃縮，向濃縮液中加入10mL90。/。的三氟乙酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 將三氟乙酸旋干后，得到l-N-(L-4-鄰苯二甲酰基氨基-2-羥基丁酰)-3'，4'-二脫 氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B的粘稠狀的粗品。
(9) 將步驟(8)得到的l-N-(L-4-鄰苯二甲?；被?2-羥基丁酰)-3'， 4'-二脫氧 -3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B的粘稠狀的粗品加入10mL水稀釋，用2N的水合肼 將水溶液的pH值調(diào)到14, 7(TC加熱反應(yīng)1小時(shí)，過濾，再用鹽酸調(diào)至中性， 濃縮，過大孔弱酸性丙烯酸系陽離子交換樹脂(HD-2型)，得到l-N-(L-4-氨基 -2-羥基丁酰)-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B 0.093g。
(10) 將步驟(9)得到的產(chǎn)物溶于水中后，氧化鉑催化氫化，25"C反應(yīng)12小時(shí)，
21得到l-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3',4'-二脫氧卡那霉素B，即阿貝卡星0.079g。 實(shí)施例2
步驟(l)中的反應(yīng)溫度為45°C時(shí)，得到4"， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 2.0g， 收率35%。其他步驟同實(shí)施例l。 實(shí)施例3
步驟(l)中的反應(yīng)溫度為6(TC時(shí)，得到4"， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 1.5g， 收率27% 。其他步驟同實(shí)施例l。 實(shí)施例4
步驟(l)中的無水對(duì)甲苯磺酸加入4.3g時(shí)，其他物質(zhì)加入量不變，得到4", 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B3.2g，收率56.7%。其他步驟同實(shí)施例1。 實(shí)施例5
步驟(l)中的無水對(duì)甲苯磺酸加入17.2g時(shí)，其他物質(zhì)加入量不變，得到4", 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B5.0g，收率88.6%。其他步驟同實(shí)施例l。 實(shí)施例6
步驟(2)中的4"， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、節(jié)基磺酰氯和DMAP的摩爾 比為1:8:4時(shí)，即4"， 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 2.81g、芐基磺酰氯7.6g時(shí)， DMAP的量減半為2.45g，得到1， 3， 2', 6', 3"-五-N-芐磺?；?3'， 4', 2〃-三-氧-芐磺酰基-4〃,6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的粗品5.0g，粗品收率56%。其他步 驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例7
步驟(2)中的4", 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、芐基磺酰氯和DMAP的摩爾 比為1:8:16 (即4"， 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 2.81g、芐基磺酰氯7.6g， DMAP 9.8g)時(shí)，得到1, 3, 2'， 6', 3"-五-N-芐磺?；?3', 4'， 2"-三-氧-芐磺酰基-4", 6"國 氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的粗品7.9g，粗品收率88%。其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例8
步驟(2)中的4"， 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、芐基磺酰氯和DMAP的摩爾 比為1:7:8 (即4"， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 2.81g、 DMAP4.9g、芐基磺酰氯6.65g)時(shí)，得到1， 3, 2', 6', 3"-五-N-芐磺?；?3'， 4', 2"-三-氧-芐磺酰基-4"， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的粗品7.5g,粗品收率84%。其他步驟同實(shí)施例l。 實(shí)施例9
步驟(2)中的4"， 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、節(jié)基磺酰氯和DMAP的摩爾 比為1:15:8 (即4", 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B 2.81g、 DMAP 4.9g、節(jié)基磺酰 氯14.25g)時(shí)，得到1， 3， 2'， 6', 3"-五-N-芐磺?；?3', 4', 2"-三-氧-芐磺酰基-4〃， 6〃-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的粗品7.84g，粗品收率87.6%。其他步驟同實(shí)施
實(shí)施例10
步驟(3)中碘化鈉為40g，其他條件不變，得到1, 3， 2'， 6'， 3"-五-N-芐磺酰 基-2"-氧-芐磺?；?4", 6"-氧-環(huán)亞己基-3'， 4'-二脫氧-3'，4'-二脫氫-卡那霉素B 的粗品5.94g，本步收率92%，其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例11
步驟(3)中碘化鈉為150g，其他條件不變，得到1,3，2',6'，3"-五-N-節(jié)磺酰 基-2"_氧_芐磺?；鵢4", 6"-氧-環(huán)亞己基-3'， 4'-二脫氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素B 的粗品5.75g，本步收率89%，其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例12
步驟(3)中鋅粉為0.32g，其他條件不變，得到1， 3， 2', 6'， 3"-五-N-芐磺酰 基_2〃_氧_芐磺?；鵢4〃， 6〃-氧-環(huán)亞己基-3'， 4'-二脫氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素B 的粗品6.1g，本步收率94.2%，其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例13
步驟(3)中鋅粉為40g,其他條件不變，得到1, 3， 2', 6', 3"-五-N-節(jié)磺酰基 -2"-氧-芐磺?；?4", 6"-氧-環(huán)亞己基-3', 4'-二脫氧-3',4'-二脫氫-卡那霉素B的 粗品2.56g，本步收率39.5%，其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例14
步驟(6)中乙酸的水溶液中乙酸的體積百分含量為5%，其他條件不變，得 到3'， 4'-二脫氧-卡那霉素B0.14g,本步收率23%，其他步驟同實(shí)施例1。實(shí)施例15
步驟(6)中乙酸的水溶液中乙酸的體積百分含量為50%，其他條件不變， 得到3'，4'-二脫氧-卡那霉素B0.45g，本步收率75%，其他步驟同實(shí)施例l。 實(shí)施例16
步驟(6)中乙酸的水溶液中乙酸的體積百分含量為95%，其他條件不變， 得到3',4'-二脫氧-卡那霉素B0.55g，本步收率92%,其他步驟同實(shí)施例1。 實(shí)施例17
步驟(7)中投入0.32g 二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，其他條件不變，得到 3, 2'， 6', 3"-四-N-叔丁氧羰基-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B粗品 0.25g，其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例18
步驟(7)中加入0.70g 二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，其他條件不變，得到 3, 2', 6', 3"-四-N-叔丁氧羰基-3'， 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B粗品0.4g， 其他步驟同實(shí)施例l。
實(shí)施例19
步驟(7)中加入0.70mL的三乙胺，其他條件不變，得到3, 2', 6', 3〃,-N-叔丁氧羰基-3', 4'-二脫氧-3'， 4'-二脫氫-卡那霉素B粗品0.36g，其他步驟同實(shí) 施例1 。
2權(quán)利要求
1、阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法，包括以下步驟(1)4″，6″-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的合成以無水對(duì)甲苯磺酸為催化劑，加入N，N-二甲基甲酰胺、卡那霉素B和1，1-二甲氧基環(huán)己烷，在10～60℃條件下反應(yīng)12～72小時(shí)，得到4″，6″-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B；(2)1，3，2′，6′，3″-五-N-芐磺?；?3′，4′，2″-三-氧-芐磺酰基-4″，6″-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B的合成以4-二甲氨基吡啶為催化劑，將芐基磺酰氯和步驟(1)所得產(chǎn)物在-20～0℃下加入到吡啶溶劑中，反應(yīng)0.5～4.5小時(shí)，加水終止反應(yīng)，濃縮，加入三氯甲烷萃取，得到1，3，2′，6′-五-N-苯甲磺?；?3′，4′，2″-三-氧-苯甲磺酰基-4″，6″-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B；(3)1，3，2′，6′，3″-五-N-芐磺酰基-2″-氧-芐磺?；?4″，6″-氧-環(huán)亞己基-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B的合成以鋅粉為催化劑，N，N-二甲基甲酰胺做溶劑，加入步驟(2)所得產(chǎn)物和碘化鈉，90～150℃反應(yīng)0.5～3小時(shí)，加入三氯甲烷萃取，濃縮，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-芐磺酰基-2″-氧-芐磺?；?4″，6″-氧-環(huán)亞己基-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B；(4)1，3，2′，6′，3″-五-N-芐磺?；?2″-氧-芐磺?；?3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B的合成將步驟(3)所得產(chǎn)物溶于乙酸水溶液，90～150℃反應(yīng)0.5～2小時(shí)，濃縮，加入乙酸乙酯萃取，得到1，3，2′，6′，3″-五-N-芐磺?；?2″-氧-芐磺?；?3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B；(5)3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B的合成將步驟(4)所得產(chǎn)物和金屬鈉加入到-30～60℃液氨中，再加入乙醇，反應(yīng)0.5～2小時(shí)，加水稀釋，酸調(diào)節(jié)pH值到中性，得到3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B；(6)3′，4′-二脫氧-卡那霉素B的合成以乙酸的水溶液做溶劑，氧化鉑做催化劑，氫化步驟(5)所得產(chǎn)物，氫化反應(yīng)12～72小時(shí)，得到下述式(I)表示的R為H時(shí)的化合物3′，4′-二脫氧-卡那霉素B，即地貝卡星；(7)3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B的合成將步驟(5)得到的產(chǎn)物、二碳酸二叔丁酯和三乙胺投入到50％異丙醇溶液中，0～60℃反應(yīng)12～72小時(shí)，濃縮，得到3，2′，6′，3″-四-N-叔丁氧羰基-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B；(8)1-N-(L-4-鄰苯二甲?；被?2-羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B的合成①1-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁酰基-o-鄰苯二甲酰亞胺的合成將1-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁酸、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺用丙酮溶解，0～60℃反應(yīng)1～10小時(shí)，過濾，濃縮可得到1-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁?；?o-鄰苯二甲酰亞胺；②將步驟(7)所得產(chǎn)物和1-鄰苯二甲酰亞胺基-3-羥基丁?；?o-鄰苯二甲酰亞胺溶于甲醇中，0～25℃反應(yīng)過夜，濃縮，向濃縮液中加入三氟乙酸使得能夠攪拌即可，室溫反應(yīng)0.5～3小時(shí)，將三氟乙酸旋干后，得到1-N-(L-4-鄰苯二甲?；被?2-羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B；(9)1-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B的合成先將步驟(8)得到的產(chǎn)物用水溶解，再用水合肼將溶有步驟(8)產(chǎn)物的水溶液的pH值調(diào)到9～14，50～110℃反應(yīng)1～3小時(shí)，過濾，用酸調(diào)至中性，濃縮，得到1-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B；(10)1-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧卡那霉素B的合成將步驟(9)所得到產(chǎn)物溶于水后，用氧化鉑催化氫化，25～65℃反應(yīng)12～72小時(shí)，得到下述式(I)表示的R為 id="icf0001" file="A2009100848510003C1.tif" wi="37" he="18" top= "227" left = "99" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>時(shí)的化合物1-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧卡那霉素B，即阿貝卡星。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(2)中4", 6〃-氧-環(huán)亞己基 卡那霉素B、芐基磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:7 15:6 17，反應(yīng)溫 度-5 0。C，反應(yīng)時(shí)間1 3小時(shí)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的合成方法，其特征在于步驟(2)中4", 6"-氧-環(huán)亞己基 卡那霉素B、芐基磺酰氯和4-二甲氨基的摩爾比為1:8:8。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(3)中1, 3, 2', 6'-五-N-苯 甲磺?；?3', 4'， 2〃-三-氧-苯甲磺?；?4", 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、碘化鈉 和鋅粉的重量比為1:1 15:0.01 5,反應(yīng)溫度90 120°C ，反應(yīng)時(shí)間1~2小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4的合成方法，其特征在于步驟(3)中1, 3, 2', 6'-五-N-苯 甲磺?；?3', 4'， 2"-三-氧-苯甲磺?；?4〃， 6"-氧-環(huán)亞己基卡那霉素B、碘化鈉 和鋅粉的質(zhì)量比為l:4 8:0.04 0.2。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(6)中乙酸水溶液中乙酸 的體積百分含量為5~95%。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6的合成方法，其特征在于乙酸的體積百分含量為80%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(7)中3', 4'-二脫氧-3', 4'-二脫氫-卡那霉素B、 二碳酸二叔丁酯和三乙胺的摩爾比為1:1.5~4.5:1~4.5。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(9)中水合肼的濃度為 1 5mol/L，溶液pH值為11 14。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種有機(jī)合成方法，具體地說是涉及阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法。該方法是使用卡那霉素B為初始原料，經(jīng)過羥醛縮合、磺?；⒌饣c先取代再消除成雙鍵、酸性條件脫保護(hù)、氨合電子還原、最后再氫化就可以得到地貝卡星；以3′，4′-二脫氧-3′，4′-二脫氫-卡那霉素B為原料，使用二碳酸二叔丁酯選擇性保護(hù)3，2′，6′，3″位的氨基，再使用合成的活性酯保護(hù)1位氨基，然后用三氟乙酸脫BOC，肼解，氧化鉑催化氫化即可得到阿貝卡星。該合成方法操作簡單，產(chǎn)物收率高，降低了原料成本，優(yōu)化了反應(yīng)路線，同時(shí)也降低了對(duì)反應(yīng)條件的要求，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101575354SQ20091008485
公開日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者喬仁忠, 封成軍, 金 張, 李興剛, 狄紹炎, 蔣維平, 巖 蔡, 郭亮亮 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué);常州方圓制藥有限公司