專利名稱：2-氟萘的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氟萘的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氟萘是一種近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的藥物中間體。將芳香環(huán)上的氫原子用氟原 子替代，研究發(fā)現(xiàn)氟原子取代的芳環(huán)化合物具有很好的生物活性，其具有活 性的化合物常常在藥物和農(nóng)業(yè)上使用。
己有技術(shù)中，氟化反應(yīng)可以通過(guò)碘原子、溴原子、氯原子和硝基與氟原 子互換實(shí)現(xiàn)，以親核取代的形式進(jìn)行。關(guān)于鈍化的芳環(huán)的氟代反應(yīng)，已知的 氟化試劑價(jià)格往往比較昂貴，技術(shù)不成熟，并且產(chǎn)率較低。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN99109523.5報(bào)道了一類萘的衍生物的合成，其特征在于 使用烷基鋰試劑，制成金屬試劑，通過(guò)氟化劑的作用實(shí)現(xiàn)氟化，反應(yīng)條件苛 亥lj，不易工業(yè)化；此外，中國(guó)專利申請(qǐng)CN200610028433.3報(bào)道了 1-氟萘的合 成，以1-萘胺為原料生成重氮鹽后熱分解得到l-氟萘，該方法生成危險(xiǎn)有毒 害的疊氮化合物，而且對(duì)設(shè)備要求較高；美國(guó)專利US20060074261報(bào)道了使 用氟化銅作為氟化試劑的鹵-氟交換法制備2-氟萘的方法，該方法催化劑價(jià)格
曰蟲 卬貝o

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2-氟萘的制備方法，該方法合成路線短，反應(yīng) 所需原料成本低廉，能夠得到較好的產(chǎn)率且質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明提供了一種制備2-氟萘的方法，采用2-萘酚為原料，與甲苯磺酰 氯反應(yīng)生成對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯，再與無(wú)機(jī)氟化物在金屬銅和叔胺雙齒配體的 作用下，在質(zhì)子惰性的高沸點(diǎn)溶劑中反應(yīng)制得目標(biāo)物2-氟萘。
本發(fā)明的方法包括下列步驟
1) 、將2-萘酚、對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬?、堿性催化劑與溶劑在10 100度反應(yīng)下反應(yīng)6 18小時(shí)，其中2-萘酚、對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷A 性催化劑的摩爾比為l: 1 3: 2 6，生成中間體對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯；
2) 、將步驟l)得到的粗品中間體中加入鹽酸洗滌，50度加熱2小時(shí)后， 加入乙酸乙酯萃取，洗至中性，干燥后濃縮除去溶劑得到純品對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯；3) 、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟2)得到的對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯與配體和銅粉以 及氟化物與質(zhì)子惰性的溶劑在100 200度反應(yīng)2 8小時(shí)得到反應(yīng)物；相對(duì) 于對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯，所述配體摩爾當(dāng)量為1 2，銅粉摩爾當(dāng)量為2 5，氟 化物摩爾當(dāng)量為3 5;配體選自N,N,N，，N，-四甲基乙二胺(TMEDA)， N，N,N，，N，-四乙基乙二胺(TEEDA) ， N,N,N，，N，-四甲基對(duì)苯二胺(TMPD) 或N，N,N，，N，-四乙基對(duì)苯二胺(TEPD)，氟化物選自氟化鉀、氟化鈉或氟化 銀，溶劑選自環(huán)丁砜、六甲基磷酰三胺、N-甲基-2-吡咯垸酮或二甘醇二甲醚；
4) 、將步驟3)的反應(yīng)物中加入水和正己烷的混合溶劑，過(guò)濾，萃取后 精制得到2-氟萘。
步驟l)中堿性催化劑為有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、二 乙胺、三正丁胺或者三丙基胺；無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、 氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；反應(yīng)溶劑 選自二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、己烷、環(huán)己垸、乙酸乙酯、石油醚或 者四氫呋喃。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
1、 制備對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯反應(yīng)條件溫和，容易純化。
2、 采用銅催化的無(wú)機(jī)氟化物為氟化劑，原料價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng) 易于控制。
3、 所得產(chǎn)品純度高，達(dá)到了藥物中間體的純度要求。
具體實(shí)施例方式
下面各實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1
將15.6g(0.11mol)2-萘酚，40g(0.19mol)對(duì)甲苯磺酰氯，20ml(0.25mol)吡
啶和50ml無(wú)水四氫呋喃加入到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)約24小時(shí)。TLC檢測(cè)物 原料后加入lN鹽酸50ml， 50度加熱2小時(shí)，冷卻后過(guò)濾除去固體不溶物， 加入40ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和碳酸鈉、食鹽水洗 至中性后，干燥脫溶得白色固體30g(0.1mo1)。
將上步得到的固體30g(0.1mo1)，加入無(wú)水六甲基磷酰三胺100ml，銅粉 15g(0.24mo1)，氟化鉀13.9g(0.24mo1), 26.2ml(0.15mol)干燥的TMEDA， 170 度反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入120ml水和40ml正己烷，過(guò)濾出去固體， 正己烷層用飽和食鹽水洗滌，再用40ml正己垸萃取水相后合并，脫溶的粗品，經(jīng)過(guò)短硅膠柱精制(石油醚乙酸乙酯=20: 1)，得到無(wú)色油狀物(產(chǎn)品純度
>99%)。
實(shí)施例2
將15.6g(0.11mol)2-萘酚，32.7g(0.19mol)對(duì)甲苯磺酸，20ml(0.25mol)卩比啶
和50ml三氯甲烷加入到反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)約24小時(shí)。TLC檢測(cè)物原料后 加入lN氫氧化鈉50ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻后過(guò)濾除去固體不溶物，加 入40ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗 至中性后，干燥脫溶得白色固體28g(0.094mo1)。
將上步得到的固體28g(0.094mo1)，加入無(wú)水六甲基磷酰三胺100ml，銅 粉15g(0.24mo1)，氟化鈉13.6g(0.24mo1)， 28.5ml(0.15mol)干燥的TEEDA， 170 度反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入120ml水和40ml正己烷，過(guò)濾出去固體， 正己烷層用飽和食鹽水洗滌，再用40ml正己烷萃取水相后合并，脫溶的粗品， 經(jīng)過(guò)短硅膠柱精制(石油醚乙酸乙酯=20: 1)，得到無(wú)色油狀物(產(chǎn)品純度 >99%)。
實(shí)施例3
將實(shí)施例2得到的白色固體19g(0.064mo1)，加入無(wú)水六甲基磷酰三胺 80ml，銅粉10g(0.16mo1)，氟化銀32.5g(0.25mo1)， 20.3ml(0.25mol)干燥的 TMPD， 170度反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入90ml水和30ml正己垸，過(guò) 濾出去固體，正己烷層用飽和食鹽水洗滌，再用30ml正己烷萃取水相后合并， 脫溶的粗品，經(jīng)過(guò)短硅膠柱精制(石油醚乙酸乙酯=20: 1)，得到無(wú)色油狀物 (產(chǎn)品純度>99%)。
實(shí)施例4
將實(shí)施例2得到的白色固體19g(0.064mo1)，加入N-甲基-2-吡咯垸酮 80ml，銅粉10g(0.16mo1)，氟化銀32.5g(0.25mo1)， 20.3ml(0.25mol)干燥的TEPD， 170度反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入100ml水和30ml正己烷，過(guò)濾出去 固體，正己烷層用飽和食鹽水洗滌，再用30ml正己垸萃取水相后合并，脫溶 的粗品，經(jīng)過(guò)短硅膠柱精制(石油醚乙酸乙酯=20: 1)，得到無(wú)色油狀物(產(chǎn) 品純度>99.5°/0)。
實(shí)施例5
將實(shí)施例2得到的白色固體19g(0.064mo1)，加入二甘醇二甲醚100ml， 銅粉10g(0.16mo1)，氟化銀32.5g(0.25mo1)， 20.3ml(0.25mol)干燥的TEEDA， 170度反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入100ml水和40ml正己烷，過(guò)濾出去固體，正己烷層用飽和食鹽水洗滌，再用30ml正己烷萃取水相后合并，脫溶 的粗品，經(jīng)過(guò)短硅膠柱精制(石油醚乙酸乙酯=20: 1)，得到無(wú)色油狀物(產(chǎn) 品純度>99.2%)。
權(quán)利要求
1、2-氟萘的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)、將2-萘酚、對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬?、堿性催化劑與溶劑在10～100度反應(yīng)下反應(yīng)6～18小時(shí)，其中2-萘酚、對(duì)甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬帷A性催化劑的摩爾比為1∶1～3∶2～6，生成中間體對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯；2)、將步驟1)得到的粗品中間體中加入鹽酸洗滌，50度加熱2小時(shí)后，加入乙酸乙酯萃取，洗至中性，干燥后濃縮除去溶劑得到純品對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯；3)、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟2)得到的對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯與配體和銅粉以及氟化物與質(zhì)子惰性的溶劑在100～200度反應(yīng)2～8小時(shí)得到反應(yīng)物；相對(duì)于對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯，所述配體摩爾當(dāng)量為1～2，銅粉摩爾當(dāng)量為2～5，氟化物摩爾當(dāng)量為3～5；配體選自N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，N，N，N’，N’-四乙基乙二胺，N，N，N’，N’-四甲基對(duì)苯二胺或N，N，N’，N’-四乙基對(duì)苯二胺，氟化物選自氟化鉀、氟化鈉或氟化銀，質(zhì)子惰性的溶劑選自環(huán)丁砜、六甲基磷酰三胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甘醇二甲醚；4)、將步驟3)的反應(yīng)物中加入水和正己烷的混合溶劑，過(guò)濾，萃取后精制得到2-氟萘。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟萘的制備方法，其特征在于將步驟1) 中堿性催化劑為有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿為醇鈉、三乙胺、二乙胺、三正 丁胺或者三丙基胺；無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、 氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；反應(yīng)溶劑選自二氯甲 烷、三氯甲烷、四氯化碳、己垸、環(huán)己烷、乙酸乙酯、石油醚或者四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-氟萘的制備方法。該方法包括了(1)將2-萘酚與對(duì)甲苯磺酰氯(或?qū)妆交撬?反應(yīng)生成對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯；(2)將(1)得到的對(duì)甲苯磺酸-2-萘酯與無(wú)機(jī)氟化物在叔胺雙齒配體與金屬銅的催化下，在質(zhì)子惰性的高沸點(diǎn)溶劑中反應(yīng)制得。本發(fā)明直接在苯環(huán)上引入氟原子，避免了使用疊氮化合物等危險(xiǎn)毒害原料，原料易得，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C17/093GK101565352SQ20091008494
公開日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者徐光輝, 惲海順, 鄭國(guó)鈞, 郭方超 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué);江蘇華達(dá)化工集團(tuán)有限公司