專利名稱：一種制備乳酸依沙吖啶中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于不飽和的含氮雜環(huán)化合物的發(fā)明領(lǐng)域，具體是制備乳酸依沙 吖啶中間體的一種新的綠色化學(xué)的合成方法。
背景技術(shù)：
乳酸依沙吖啶，又名為利凡諾，雷佛奴爾，是一種消毒防腐藥，化學(xué)名 稱為a—乙氧基-6,9-二氨基吖啶的乳酸，外文名Ethacridine Lactate 。本品
為外用殺菌防腐劑，對革蘭陽性細(xì)菌及少數(shù)革蘭陰性細(xì)菌有較強的殺滅作用， 對球菌尤其是鏈球菌的抗菌作用較強。用于各種創(chuàng)傷，滲出、糜爛的感染性 皮膚病及傷口沖洗。本品剌激性小， 一般治療濃度對組織無損害。其結(jié)構(gòu)式 如下-
制備乳酸依沙吖啶的關(guān)鍵中間體是2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽， 其結(jié)構(gòu)式如下-
如何合成得到更多具有良好藥理活性的吖啶類化合物，這一課題一直是 人們研究的重點，人們尋求采用各種化學(xué)藥品來進行吖啶類化合物的合成。 目前在主要的合成工作中，Bemthse的方法最為普遍[Frank D.P. Polyphosphoric Acid in the Bemthsen Reaction [J]. J.Org.Chem" 1962，27:2658-2659.]，采用二苯 胺與羧酸類化合物在ZnCl2的催化作用下進行縮合，合成路線如下+ RCOOH
ZnC12
在眾多的合成工作中，利用取代的鄰氨基苯甲酸與溴苯[周運友，嚴(yán)正權(quán)， 胡蕾,等.新型熒光試劑N-9-吖啶基氨基乙酸及其甲酯的合成[J].合成化 學(xué),2004，12(6):583-586.]進行縮合，也是此類化合物合成中經(jīng)常采用的方法，得 到的目標(biāo)化合物主要是9-取代的吖啶，合成路線如下圖
Cl
,COOH
Cu, K2C03
.COOH
+
PhN02
Br
同時人們選擇適當(dāng)?shù)脑希煤铣舌姆椒ㄒ策M行了許多y吖啶類化 合物的合成，其中9-氨基吖啶主要是利用鄰氨基苯甲酸與環(huán)酮[周金培,張惠斌. 四氫吖啶類化合物的合成及其生物活性[J].中國藥物化學(xué)雜 志,2000,10(3):172-175.]反應(yīng)來合成，合成路線如下圖
近年來，如何實現(xiàn)對環(huán)境友好的綠色有機合成成為化學(xué)家們比較迫切的 課題，人們面臨著日益短缺的資源和能源和越來越嚴(yán)重的環(huán)境污染問題，要 求化學(xué)合成研究能夠在盡可能少污染或無污染的情況下進行，也就是實現(xiàn)綠 色化學(xué)合成。而綠色化學(xué)合成是指化學(xué)反應(yīng)過程以"原子經(jīng)濟性"為基本原理， 要求在獲取新物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)中充分利用參與反應(yīng)的每個原料原子，實現(xiàn)"零" 排放，不產(chǎn)生污染。這個研究主要是圍繞化學(xué)反應(yīng)、原料、催化劑、溶劑和
5產(chǎn)品的綠色化開展的。所以本發(fā)明旨在探索吖啶類化合物合成中采用新合成 方法，期望能實現(xiàn)有關(guān)吖啶類衍生物的綠色合成。
在制備2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽中間體的過程中，現(xiàn)有的合成 路線中對2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶9位氯進行胺化時需用大量的苯酚和氨 水，而反應(yīng)后廢液直接排入大自然，這嚴(yán)重污染了環(huán)境，不符合當(dāng)前的綠色 化學(xué)要求。
本發(fā)明更換了傳統(tǒng)的合成方法中的原料，使用新的銨化劑來制備乳酸依 沙吖啶中間體，不僅避免了污染環(huán)境，并且提高了收率，取得了令人滿意的 效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單、產(chǎn)物收率高且生產(chǎn)成本低的乳酸 依沙吖啶的關(guān)鍵中間體的合成方法。
本發(fā)明的目的還在于提供一種一鍋反應(yīng)法生產(chǎn)乳酸依沙吖啶的關(guān)鍵中間 體的合成方法。
本發(fā)明所提供的一種制備乳酸依沙吖啶中間體的方法，其特征在于采 用以下兩種方案之一
方案一
(1) 2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的制備 將原料2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸和三氯氧磷以摩爾比1: 2混
合升溫到80'C ll(TC反應(yīng)0.5 2h，倒入碎冰水中，攪拌，用氨水調(diào)pH-7 9， 攪拌、抽濾，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶；
(2) 2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的制備
將步驟(1)中所得到的產(chǎn)品2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶用醇類有機溶 劑溶解，然后加入銨化劑和一種活化劑鉀鹽，70'C 20(TC反應(yīng)2 5h，除去溶 劑，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶；其中銨化劑和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖
啶的摩爾比為l:3;鉀鹽和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩爾比為1: 3;
(3) 2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽的制備 將步驟(2)中所得到的產(chǎn)品2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶在水中IO(TC
回流反應(yīng)2 4h，然后以l-3ml/min速度滴加鹽酸15 30min，繼續(xù)反應(yīng)1 3h,冷卻到室溫，除水得到乳酸依沙吖啶的中間體2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽
方案二
一鍋反應(yīng)法制備乳酸依沙吖啶的中間體2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸
鹽將三氯氧磷和原料2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩爾比2: 1混
合在8(TC ll(TC反應(yīng)0.5 2h，冷卻到室溫，然用堿調(diào)pH-7 9，然后加入有 機醇溶劑，再加入銨化劑和一種活化劑鉀鹽，100。C 20(TC反應(yīng)2 5h，降溫到 90。C 100。C，然后以1 3ml/min速度滴加鹽酸15 30min，反應(yīng)l~3h，得到 2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽，其中銨化劑和2-對乙氧基苯氨基-4-硝基 苯甲酸的摩爾比為h 3;鉀鹽和2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩爾比
為1: 3。
銨化劑為硫酸銨、氯化銨、溴化銨、碳酸銨、尿素或醋酸銨，優(yōu)選為 硫酸銨。
活化劑鉀鹽氯化鉀、溴化鉀、硫酸鉀或碳酸鉀，優(yōu)選為硫酸鉀。 有機醇溶劑乙醇、異丙醇、甘油、乙二醇或甲醇，優(yōu)選為乙醇。 上述方案二中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水，優(yōu)選為氨水。 本發(fā)明的合成路線如下<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果
(1) 在制備2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的過程中(反應(yīng)a)，避免使用劇毒 的有機溶劑，用反應(yīng)原料兼做溶劑，這樣不僅降低了原料成本的投入，而且 避免了污染環(huán)境，保護了大自然，同時還簡化了生產(chǎn)工藝，提高了反應(yīng)收率。
(2) 制備2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的過程中(反應(yīng)b)，沒有選擇常用 的苯酚做反應(yīng)原料，也沒有選擇用氨水做氨化劑；而是用銨鹽和活化劑鉀鹽 代替，不僅降低了原料成本的投入，而且避免了污染環(huán)境，保護了大自然， 同時還簡化了生產(chǎn)工藝，提高了反應(yīng)收率。
(3) 制備2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽的過程中(反應(yīng)c)，本發(fā)明 選擇了一種更簡單更易操作的方法。
(4) 一鍋反應(yīng)法制備2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽過程中(反應(yīng)d)， 該方法的建立為工業(yè)化生產(chǎn)乳酸依沙吖啶提供了一個很好的思路，避免了污 染環(huán)境，簡化了工藝，降低了生產(chǎn)成本，提高了反應(yīng)收率。
具體實施方式
實施例l(1) 向100ml的圓底燒瓶中加入2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸5g， 然后加入5ml三氯氧磷，升溫到回流100。C，保溫反應(yīng)0.5h，把反應(yīng)混合物倒 入大量的碎冰水中，攪拌至粘稠物完全分散，然后用氨水調(diào)pH值到8，抽濾， 用大量水洗，得到墨綠色固體5g，收率為100%。
(2) 向100ml的圓底燒瓶中加入5g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，乙醇 100ml，硫酸銨4.3(2當(dāng)量)g，硫酸鉀5.76(2當(dāng)量)g， 80'C回流反應(yīng)3小時，冷 卻到室溫，除去溶劑得2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶3.75g，收率為80.2%。
(3) 取3.75g2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶加入到100ml圓底燒瓶中，在 水中10(TC回流反應(yīng)2h，然后以lml/min速度滴加鹽酸30min，繼續(xù)反應(yīng)2h， 冷卻到室溫，除水得2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽4.22g，收率100%。
實施例2
向100ml的圓底燒瓶中加入2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸lg和lml 三氯氧磷，升溫到回流10(TC，保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到室溫，用氨水調(diào)pH值 到7，然后加入乙醇40ml，再加入硫酸銨0.87g (2當(dāng)量)，硫酸鉀1.15g (2 當(dāng)量)，升溫到100。C，保溫反應(yīng)3h，降溫到9(TC，然后以2ml/min速度滴 加鹽酸30min，反應(yīng)2h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽，冷卻到室 溫，抽濾，得產(chǎn)品O. 87g，收率為83.8%。 實施例3
在方案一的步驟(2)中，0.1g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，異丙醇20ml， 硫酸銨0.4g，碳酸鉀0.4g， 9(TC回流反應(yīng)4小時，干燥得產(chǎn)品0.06g，收率為 66.7%。其他步驟同實施例l。
實施例4
在方案一的步驟(2)中，0.1g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，甘油20ml，碳 酸銨O.lg， 190'C反應(yīng)1.5h，得產(chǎn)品0.05 g收率為55.5%。其他步驟同實施例
實施例5
在方案一的步驟(2)中，加入0.1g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，乙醇20ml， 醋酸胺O.lg，氯化鉀0.05g， 8(TC回流反應(yīng)2h，干燥得產(chǎn)品0.02g，收率為 22.7%。其他步驟同實施例1。
實施例6
9在方案一的步驟(2)中，加入0.5g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，異丙醇50ml, 尿素lg，硫酸銨lg， 90。C回流反應(yīng)1.5h，得產(chǎn)品0.35，收率為76.1%。其他 步驟同實施例1。
實施例7
在方案一的步驟(2)中，向100ml的圓底燒瓶中加入0.5g2-乙氧基-6-硝 基-9-氯吖啶，乙醇50ml，尿素0.2g，硫酸銨0.43g，硫酸鉀0.57g，回流反應(yīng) 1.5h，得產(chǎn)品0.40g，收率為79.5%。其他步驟同實施例l。
實施例8
向100ml的圓底燒瓶中加入2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸lg，加入lml 三氯氧磷，10(TC回流反應(yīng)lh，用氨水調(diào)pH值到8，加入異丙醇40ml，加 入硫酸銨lg，硫酸鉀lg, 10(TC回流反應(yīng)3h，降溫到90。C，然后以3ml/min 速度滴加鹽酸10min，反應(yīng)3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽，冷 卻到室溫，抽濾，得0.9g產(chǎn)品，收率為85.7%。其他步驟同實施例2。
實施例9
向100ml的圓底燒瓶中加入2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸lg，加入lml 三氯氧磷，IO(TC回流反應(yīng)lh，用2N氫氧化鉀調(diào)pH值到8，加入異丙醇40ml， 加入硫酸銨lg，硫酸鉀lg，10(TC回流反應(yīng)2.5h，降溫到9(TC，然后以1.5ml/min 速度滴加鹽酸20min，反應(yīng)3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽，冷 卻到室溫，抽濾，得0.76g產(chǎn)品，收率為72.3%。
權(quán)利要求
1、一種制備乳酸依沙吖啶中間體的方法，其特征在于采用以下兩種方案之一方案一(1)2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的制備將原料2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸和三氯氧磷以摩爾比1∶2混合升溫到80℃～110℃反應(yīng)0.5～2h，倒入碎冰水中，攪拌，用氨水調(diào)pH＝7～9，攪拌、抽濾，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶；(2)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的制備將步驟(1)中所得到的產(chǎn)品2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶用醇類有機溶劑溶解，然后加入銨化劑和一種活化劑鉀鹽，70℃～200℃反應(yīng)2～5h，除去溶劑，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶；其中銨化劑和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩爾比為1∶3；鉀鹽和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩爾比為1∶3；(3)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽的制備將步驟(2)中所得到的產(chǎn)品2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶在水中100℃回流反應(yīng)2～4h，然后以1～3ml/min速度滴加鹽酸15～30min，繼續(xù)反應(yīng)1～3h，冷卻到室溫，除水得到乳酸依沙吖啶的中間體2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽；方案二一鍋反應(yīng)法制備乳酸依沙吖啶的中間體2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽將三氯氧磷和原料2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩爾比2∶1混合在80℃～110℃反應(yīng)0.5～2h，冷卻到室溫，然用堿調(diào)pH＝7～9，然后加入有機醇溶劑，再加入銨化劑和一種活化劑鉀鹽，70℃～200℃反應(yīng)2～5h，降溫到90℃～100℃，然后以1～3ml/min速度滴加鹽酸15～30min，反應(yīng)1～3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶鹽酸鹽；其中銨化劑和2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩爾比為1∶3；鉀鹽和2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩爾比為1∶3。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于銨化劑為硫酸銨、氯化銨、溴化銨、碳酸銨、尿素或醋酸銨。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于活化劑鉀鹽為氯化鉀、溴 化鉀、硫酸鉀或碳酸鉀。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于醇類有機溶劑為乙醇、異 丙醇、甘油、乙二醇或甲醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于方案二中的的堿為氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氨水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備乳酸依沙吖啶中間體的方法，屬于不飽和的含氮雜環(huán)化合物的發(fā)明領(lǐng)域。本發(fā)明將三氯氧磷和原料2-對乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩爾比2∶1混合在80℃～110℃反應(yīng)0.5～2h，冷卻到室溫，然用堿調(diào)pH＝7～9，然后加入有機醇溶劑，再加入銨化劑和一種活化劑鉀鹽，100℃～200℃反應(yīng)2～5h，降溫到90℃～100℃，然后以1～3ml/min速度滴加鹽酸15～30min，反應(yīng)1～3h，得到乳酸依沙吖啶中間體。本發(fā)明還提供了另外類似的一種方案。本發(fā)明更換了傳統(tǒng)的合成方法中的原料，使用新的銨化劑，不僅避免了污染環(huán)境，并且提高了收率。
文檔編號C07D219/10GK101560185SQ20091008501
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者喬仁忠, 波 張, 朵慶春, 韌 王 申請人:北京化工大學(xué)