專利名稱：手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種采用高速逆流色譜法從手性藥物鹽酸洛美沙星粗提物中分離出 左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美沙星的拆分方法。
背景技術(shù)：
手性(chirality)是自然界的本質(zhì)屬性之一，它形象地反映了實物與鏡像之間的關(guān) 系。手性化合物由于分子結(jié)構(gòu)中存在某些不對稱因素，而使化合物及其溶液在偏振 光中具有一定的旋光度。手性化合物在自然界中普遍存在，除了大部分天然氨基
酸、天然糖類具有旋光性外，昆蟲的信息素、香料、以及一些中西藥物的有效成分 等等，也屬于手性化合物。另外，生命體系是一個復雜的手性體系，構(gòu)成生物體的 基本物質(zhì)如氨基酸、糖、蛋白質(zhì)等都是手性化合物，而且手性化合物的轉(zhuǎn)化貫穿新 陳代謝的整個過程，因此生命現(xiàn)象離不開手性，手性代表著生命過程中最本質(zhì)的性 質(zhì)。
手性化合物尤其是手性藥物的分離(手性分離)在藥物研究和醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展方 面具有重要意義。含有手性中心的藥物，其異構(gòu)體通常具有極為相近的理化性質(zhì)， 但藥理和毒理作用卻存在著差異，往往其中一種立體異構(gòu)體具有所需要的生物活 性，而另一種則是多余的，并影響有效物質(zhì)活性的發(fā)揮，甚至起到相反的副作用。 發(fā)生在上個世紀最慘重的藥物事件——"沙利度胺(thalidomide)事件"可以清楚的說 明這一點。沙利度胺是20世紀50年代德國開發(fā)應(yīng)用的藥物，它作為鎮(zhèn)靜劑和止痛 劑，主要用于治療妊娠惡心、嘔吐，因其療效顯著，因而迅速在全球廣泛使用。但 是在短短的幾年里，全球發(fā)生了以往極其罕見的上萬例海豹肢畸形兒。為什么會這 樣呢？其實，沙利度胺本身并沒有錯，只是因為當時的科學家還不夠了解它而已。 它有兩種手性異構(gòu)體，其中一種起治療作用，而另一種卻是罪魁禍首，并且這兩種 異構(gòu)體很容易發(fā)生相互轉(zhuǎn)變。沙利度胺事件警示我們手性藥物的應(yīng)用一定要謹 慎，否則將給人類帶來慘重的代價。
據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，在合成藥物中接近40%含有手性中心，然而以外消旋形式銷售的 手性藥物卻高達80%。美國食品和藥物管理局(FDA)于1992年規(guī)定，今后凡發(fā)展具有手性中心的藥物，必須給出手性拆分的結(jié)果。因此，如何進行手性藥物的拆分并
獲得單一的手性藥物，已成為人們廣泛關(guān)注的課題。高速逆流色譜技術(shù)(high-speed
countercurrent chromatography, HSCCC)是20世紀80年代發(fā)展起來的一種連續(xù)高效
的液-液分配色譜技術(shù)。由于自身的優(yōu)勢，HSCCC在手性藥物拆分方面具有很大的
潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是以鹽酸洛美沙星粗提物為原料，用磺化-e -環(huán)糊精作為拆分試 劑，添加到流動相中，采用高速逆流色譜法得到左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美 沙星。
本發(fā)明的方案是用丙酮粗提鹽酸洛美沙星中的有效成分，其溶劑體系由三個 組分構(gòu)成由醚類、正構(gòu)垸烴或脂肪酯和乙腈、脂肪醇或脂肪酮和水構(gòu)成，按體積
比依次為5 100 : 1 : 5 100，上相作為固定相，下相作為流動相。用磺化-卩-環(huán) 糊精作為手性拆分試劑，其在下相中的含量為0.02 0.06mol/L，采用手性流動相 法，使鹽酸洛美沙星對應(yīng)體得到拆分。
正構(gòu)垸烴是正己垸、正庚垸或正戊烷。
脂肪醇或脂肪酮是甲醇、乙醇或丙酮。
脂肪酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯。 醚類是乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。
首先按體積比將上述溶劑體系配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一 段時間后，將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL 進樣閥，聚四氟乙烯柱，柱容積為148或250mL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記 錄儀。將鹽酸洛美沙星粗提物用等體積的固定相和流動相溶解待用。進樣前，先用 固定相充滿整個柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為500-1000rpm，以0. 5-3. OmL/min的流速將 流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫 外檢測譜圖，接收目標成分，得到產(chǎn)物。
用本方法拆分手性藥物鹽酸洛美沙星可以達到較高的分離度，并且該方法適用 于各種型號的制備型逆流色譜儀，可以分離得到左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美 沙星的單體。
具體實施方式
實施例l首先將乙酸乙酯甲醇水(磺化-e-環(huán)糊精在水中的含量為0.04mol/L)按
照10: 1: 10的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一段時間后，
將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL進樣閥，聚 四氟乙烯柱，柱容積為148mL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記錄儀。稱取5mg鹽 酸洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先用固定相充滿整 個柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為800rpm，以2. OmL/min的流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個 體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜圖，接收目標成 分，分離度Rs為1.33。 實施例2
首先將乙酸乙酯甲醇水(磺化-e-環(huán)糊精在水中的含量為0.04mol/L)按
照5: 1: 5的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一段時間后，將
上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL進樣閥，聚四 氟乙烯柱，柱容積為148raL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記錄儀。稱取10mg鹽酸 洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先用固定相充滿整個 柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為800rpm，以1. OmL/rain的流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體 系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜圖，接收目標成 分，分離度Rs為1.19。 實施例3
首先將乙酸乙酯乙醇水(磺化-0-環(huán)糊精在水中的含量為0.05mol/L)按
照100: 1: 100的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一段時間
后，將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL進樣 閥，聚四氟乙烯柱，柱容積為250mL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記錄儀。稱取 20mg鹽酸洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先用固定相 充滿整個柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為800rpm，以1. OmL/min的流速將流動相泵入柱內(nèi)， 待整個體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜圖，接收 目標成分，分離度Rs為1.40。 實施例4
首先將乙酸正丁酯丙酮水(磺化-e-環(huán)糊精在水中的含量為0.04mol/L) 按照30: 1: 30的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一段時間
后，將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL進樣闊，聚四氟乙烯柱，柱容積為250mL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記錄儀。稱取 20mg鹽酸洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先用固定相 充滿整個柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為800rpm，以2. OmL/min的流速將流動相泵入柱內(nèi)， 待整個體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜圖，接收 目標成分，分離度Rs為1.21。 實施例5
首先將石油醚甲醇水(磺化-e-環(huán)糊精在水中的含量為0.06mol/L)按照
10: 1: 10的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一段時間后，將
上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL進樣閥，聚四 氟乙烯柱，柱容積為148mL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記錄儀。稱取10mg鹽酸 洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先用固定相充滿整個 柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為500rpm，以0. 5mL/min的流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體 系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜圖，接收目標成 分，分離度Rs為l. 14。 實施例6
首先將正己垸甲醇水(磺化-e-環(huán)糊精在水中的含量為0.03mol/L)按照
100: 1: 100的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一段時間后， 將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL進樣閥，聚 四氟乙烯柱，柱容積為250mL， 8823A-UV紫外檢測器，便攜式記錄儀。稱取10mg鹽 酸洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先用固定相充滿整 個柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為1000rpm，以3mL/min的流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個 體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜圖，接收目標成 分，分離度Rs為1.07。 實施例7
首先將甲基叔丁基醚乙腈水(磺化-e -環(huán)糊精在水中的含量為
0.04mol/L)按照50: 1: 50的體積比配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡 一段時間后，將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵， 20mL進樣閥，聚四氟乙烯柱，柱容積為148mL， 8823AHJV紫外檢測器，便攜式記錄 儀。稱取10mg鹽酸洛美沙星粗提物用固定相和流動相各2mL溶解待用。進樣前，先 用固定相充滿整個柱子，調(diào)整主機轉(zhuǎn)速為800rpm，以1. OmL/min的流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據(jù)紫外檢測譜 圖，接收目標成分，分離度Rs為1.09。
權(quán)利要求
1.一種手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于它是采用高速逆流色譜法從鹽酸洛美沙星粗提物中分離出左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美沙星，其溶劑體系由三個組分構(gòu)成由石油醚或正構(gòu)烷烴或脂肪酯、乙腈或脂肪醇或脂肪酮和水構(gòu)成，體積比依次為5～100∶1∶5～100，上相作為固定相，下相作為流動相，用磺化-β-環(huán)糊精作為手性拆分試劑，其在下相中的含量為0.02～0.06mol/L，采用手性流動相法，使鹽酸洛美沙星對映體得到拆分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于正構(gòu)烷烴是正己垸、正庚垸或正戊垸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于脂肪醇或脂肪酮是甲醇、乙醇或丙酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于脂肪酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法，其特征在于醚類是乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法；它是采用高速逆流色譜法從鹽酸洛美沙星粗提物中分離出左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美沙星，其溶劑體系由三個組分構(gòu)成由醚類或正構(gòu)烷烴或脂肪酯、乙腈或脂肪醇或脂肪酮和水構(gòu)成，體積比依次為5～100∶1∶5～100，上相作為固定相，下相作為流動相，用磺化-β-環(huán)糊精作為手性拆分試劑，其在下相中的含量為0.02～0.06mol/L，采用手性流動相法，使鹽酸洛美沙星對映體得到拆分，用本方法拆分手性藥物鹽酸洛美沙星可以達到較高的分離度，并且該方法適用于各種型號的制備型逆流色譜儀，可以分離得到左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美沙星的單體。
文檔編號C07D401/00GK101607956SQ20091008901
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日
發(fā)明者杜世娟, 蕓 魏 申請人:北京化工大學