專利名稱：一種5-羥基-4-甲基-2-5[h]-呋喃酮的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5-羥基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮的分離方法。
背景技術(shù)：
5-羥基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮(式I)是制藥工業(yè)中重要的化學(xué)品?，F(xiàn)有技術(shù)用乙醛酸和正丙醛作為主要原料制備5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃 酮，反應(yīng)完成后，對反應(yīng)混合物的后處理，即實現(xiàn)產(chǎn)物的分離是一個較難解決的問題。因5-羥基-4-甲基-2-5[H]_呋喃酮時在水中的溶解度大，在后處理中無法直接 用有機溶劑從水中萃取產(chǎn)品，因此現(xiàn)有技術(shù)(如文獻J. Org. Chem.，46，and 4889(1981)和 JP10298173)均是先將反應(yīng)體系中的水蒸出，再進行高真空蒸餾而得到產(chǎn)品。本發(fā)明人經(jīng)過嘗試發(fā)現(xiàn)，蒸出水后，殘余物質(zhì)為黑色膠狀物，不能用結(jié)晶方法析出 產(chǎn)物，因此只能通過高真空蒸餾的方式把產(chǎn)品蒸出。采用高真空蒸餾產(chǎn)品時對真空度要求較高，bp :120-150°C /l-2mmHg，工業(yè)化生產(chǎn) 對設(shè)備要求較高；另外蒸餾時間一長，產(chǎn)品易聚合成二聚體，使產(chǎn)品變質(zhì)，收率變低，放大困 難。同時，高真空蒸餾后余下的殘留膠狀物難以清洗。由于產(chǎn)品5-羥基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮在水及其和水混溶溶劑中溶解度大， 上述兩篇文獻都提到后處理要蒸出溶劑水后再做處理，蒸出水后又遇到上面提到不能結(jié)晶 需高真空蒸餾的問題，因此需要一種好的后處理方法去解決這個問題。本發(fā)明的目的是，提供一種當(dāng)采用乙醛酸和正丙醛為原料制備5-羥基-4-甲 基-2-5[H]-呋喃酮時，產(chǎn)物的新分離方法，解決后處理困難的問題。通常，制備5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃酮的方法是乙醛酸水溶液和正丙醛在 脂肪胺的催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，再在鹽酸作用下水解環(huán)合。本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)實驗，找到了用乙醛酸和正丙醛為原料制備5-羥基-4-甲 基-2-5 [H]-呋喃酮時，5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃酮產(chǎn)物的分離方法，其特征在于在無 機鹽存在下，采用有機溶劑進行萃取分離。具體步驟是1)在反應(yīng)完畢的體系中加入有機溶劑和無機鹽，萃取5-羥基-4-甲
發(fā)明內(nèi)容基-2-5[H]_呋喃酮；無機鹽的用量應(yīng)使反應(yīng)體系中鹽的濃度達到10% 30% (W/W)；2)將萃取液蒸餾濃縮，蒸出部分溶劑后，得到濃縮液；3)將濃縮液進行結(jié)晶，得到產(chǎn)物5-羥基-4-甲基-2-5[H]_呋喃酮。所述無機鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、商化鹽、硝酸鹽。包括硫酸鈉、硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈣、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫 鈉、磷酸銨、磷酸氫銨、碳酸鈉、氯化銨、氯化鈉，氯化鈣、氯化鉀、溴化鈉，碘化鈉；所述有機 溶劑選自氯代烴、酯或醚。優(yōu)選的無機鹽選自氯化鈉、硫酸鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉；所述有機溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷、2-6個碳的酯、乙醚、異丙醚或甲基叔丁基 醚。萃取用有機溶劑的用量為乙醛酸用量的1 50倍(W/W)，優(yōu)選5-10倍。所述將濃縮液進行結(jié)晶，是在濃縮液中加入結(jié)晶溶劑，進行結(jié)晶。所述結(jié)晶溶劑是醚、酮以及醚或酮與烷烴的混合物。優(yōu)選的結(jié)晶溶劑選自乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚，丙酮，正戊酮；優(yōu)選的烷烴選 自正己烷，正庚烷。結(jié)晶溶劑的用量為乙醛酸用量的0. 01 10倍(W/W)，結(jié)晶溫度為-30 30°C，優(yōu) 選-10 10°C ；結(jié)晶時間為1 10小時。在反應(yīng)完畢的體系中加入有機溶劑和適量的無機鹽，這可有效提高產(chǎn)品的萃取 率，將產(chǎn)品從水相轉(zhuǎn)移到有機相中，從而達到從含有水的反應(yīng)體系中分離產(chǎn)品的目的。采用有機溶劑萃取的后處理方法，具有設(shè)備要求不高、操作方便、設(shè)備易于清洗的 優(yōu)點。以下的實施例，僅用于舉例進一步詳述本方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式實施例1 5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃酮的合成及分離稱取40%乙醛酸185g，加入500ml反應(yīng)瓶中，攪拌下加入2. 6ml嗎啉，IOmin后滴 加正丙醛104g。加熱回流反應(yīng)8小時，滴加27. 6g 23%的鹽酸到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)1.5 小時；通冷卻水使反應(yīng)罐內(nèi)溫降到50°C，加入20克的氯化鈉，攪拌20min，水層用乙酸乙 酯4X69ml提取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液3X 14ml洗滌，無水硫酸鎂32g干燥1小 時；抽濾，減壓濃縮出溶劑，加入90g異丙醚，攪拌降溫至0°C，有晶體析出后，保溫攪拌5小 時，抽濾，用7ml異丙醚淋洗，將物料放入真空干燥箱真空干燥5小時，出料得93. 2g的類白 色固體，收率為81. 7%，純度為97. 8%。實施例2 5 5-羥基-4-甲基-2-5 [H]-呋喃酮的合成及分離合成反應(yīng)條件同實施例1，后處理條件見下表
權(quán)利要求
用乙醛酸和正丙醛為原料制備5 羥基 4 甲基 2 5[H] 呋喃酮時，產(chǎn)物的分離方法，其特征在于在無機鹽存在下，采用有機溶劑進行萃取分離。
2.權(quán)利要求1所述的分離方法，其步驟為1)在反應(yīng)完畢的體系中加入有機溶劑和無機鹽，萃取5-羥基-4-甲基-2-5[H]_呋喃 酮；無機鹽的用量應(yīng)使反應(yīng)體系中鹽的濃度達到10% 30% (W/W)；2)將萃取液蒸餾濃縮，蒸出部分溶劑后，得到濃縮液；3)將濃縮液進行結(jié)晶，得到產(chǎn)物5-羥基-4-甲基-2-5[H]_呋喃酮。
3.權(quán)利要求1或2所述的分離方法，所述無機鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、鹵化鹽、 硝酸鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述的分離方法，所述無機鹽選自硫酸鈉、硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈣、 磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉、磷酸銨、磷酸氫銨、碳酸鈉、氯化銨、氯化鈉， 氯化鈣、氯化鉀、溴化鈉，碘化鈉；所述有機溶劑選自氯代烴、酯或醚。
5.權(quán)利要求1或2所述的分離方法，所述無機鹽選自氯化鈉、硫酸鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、 磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉；所述有機溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷、2-6個碳的酯、乙醚、異 丙醚或甲基叔丁基醚。
6.權(quán)利要求2所述的分離方法，所述將濃縮液進行結(jié)晶，是在濃縮液中加入結(jié)晶溶劑， 進行結(jié)晶。
7.權(quán)利要求6所述的分離方法，所述結(jié)晶溶劑是醚、酮以及醚或酮與烷烴的混合物。
8.權(quán)利要求7所述的分離方法，所述選自乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚，所述酮選自丙 酮，正戊酮；所述烷烴選自正己烷，正庚烷。
全文摘要
用乙醛酸和正丙醛為原料制備5-羥基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮時，5-羥基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮產(chǎn)物的分離方法，其特征在于在無機鹽存在下，采用有機溶劑進行萃取分離。
文檔編號C07D307/60GK101987840SQ20091008916
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者楊玉金, 鄧青均 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司